CLEXANE 10000IU(100MG)/1ML Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotikum, heparinová skupina, ATC kód: B01A B05. Farmakodynamické účinky Sodná sůl enoxaparinu je nízkomolekulární heparin, který má střední molekulární hmotnost přibližně 4500 daltonů, ve kterém jsou odděleny antitrombotické a antikoagulační aktivity standardního heparinu. Léčivo je sodná sůl. Je charakterizován vysokou anti-Xa aktivitou (přibližně 100 IU/mg) a nízkou anti-IIa nebo antitrombinovou aktivitou (přibližně 28 IU/mg) s poměrem 3,6. Tyto antikoagulační aktivity jsou zprostředkovány antitrombinem III (ATIII), což u lidí vede k antitrombotickým účinkům. Kromě anti-Xa/IIa aktivity byly u zdravých subjektů, pacientů i neklinických modelů zjištěny další antikoagulační a antiflogistické vlastnosti sodné soli enoxaparinu. Tyto vlastnosti zahrnují ATIII – dependentní inhibici jiných koagulačních faktorů jako je faktor VIIa, indukci uvolňování endogenního inhibitoru cesty tkáňového faktoru (TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibitor) a snížené uvolňování von Willebrandova faktoru (vWF) z vaskulárního endotelu do krevního oběhu. Je známo, že tyto faktory přispívají k celkovému antitrombotickému účinku sodné soli enoxaparinu. V profylaktických dávkách neovlivňuje signifikantně aPTT. Když se používá s kurativním záměrem, aPTT se může prodloužit o 1,5-2,2násobek konkrétního času při maximu účinku. Klinická účinnost a bezpečnost Prevence venózní tromboembolické choroby spojená s operací Prodloužená profylaxe VTE po ortopedické operaci Ve dvojitě zaslepené studii prodloužené profylaxe u pacientů podrobujících se operaci s náhradou kyčelního kloubu, 179 pacientů, kteří nebyli léčení na venózní tromboembolickou chorobu, dostávalo během hospitalizace na začátku subkutánně 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu, byli po propuštění randomizováni do dvou režimů, buď 4 000 IU (40 mg) (n=90) jednou denně subkutánně, anebo placebo (n=89) na 3 týdny. Výskyt DVT během prodloužené profylaxe byl statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu ve srovnání se skupinou s placebem. Nebyla hlášena žádná PE. Nevyskytlo se žádné krvácení. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu4 000 IU (40 mg)jednou denně s.c. n (%) placebojednou denně s.c.n (%) Všichni pacienti léčeni prodlouženou profylaxí 90 (100) 89 (100) celkové VTE 6 (6,6) 18 (20,2) celkové DVT (%) 6 (6,6)* 18 (20,2) proximální DVT (%) 5 (5,6) # 7 (8,8) *p hodnota oproti placebu =0,008 #p hodnota oproti placebu =0,537 V druhé dvojitě zaslepené studii bylo 262 pacientů bez VTE onemocnění, kteří se podrobili operaci s náhradou kyčelního kloubu, léčeni během hospitalizace na začátku sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) s.c., po propuštění byli léčeni sodnou solí 4 000 IU (40 mg) (n=131) jednou denně s.c. nebo placebem (n=131) po dobu tří týdnů. Podobně jako v první studii byl výskyt VTE během prodloužené profylaxe statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s placebem, a to i pro VTE celkové (sodná sůl enoxaparinu 21 [16%] oproti placebu 45 [34,4%]; p=0,001) i pro DVT (sodná sůl enoxaparinu 8 [6,1%] oproti placebu 28 [21,4%]; p=<0,001). Pokud jde o velké krvácení, nezjistil se žádný rozdíl mezi skupinami se sodnou solí enoxaparinu a placebem. Prodloužená profylaxe DVT po onkologické operaci Dvojitě zaslepená, multicentrická klinická studie porovnávala bezpečnost a účinnost čtyřtýdenního a jednotýdenního režimu profylaktického podávání sodné soli enoxaparinu u 332 pacientů, kteří se podrobili elektivní operaci z důvodu nádoru v břišní nebo pánevní oblasti. Pacienti dostávali sodnou sůl enoxaparinu (4 000 IU (40 mg) s.c.) denně po dobu 6 až 10 dní a byli náhodně zařazeni k léčbě sodnou solí enoxaparinu nebo placebem pro dalších 21 dní. Bilaterální venografie se provedla mezi 25. a 31. dnem nebo i dříve, pokud se vyskytly příznaky venózního tromboembolismu. Pacienti byli poté 3 měsíce sledováni. Profylaxe sodnou solí enoxaparinu během 4 týdnů po operaci z důvodu rakoviny v břišní nebo pánevní oblasti statisticky výrazně snížila výskyt venograficky prokázané trombózy v porovnání s profylaxí sodnou solí enoxaparinu během jednoho týdne. Poměr venózního tromboembolismu na konci zaslepené fázi studie byl 12,0 % (n=20) ve skupině placeba a 4,8 % (n=8) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu; p=0,02. Tento rozdíl přetrvával tři měsíce [13,8 % vs. 5,5 % (n=23 vs 9), p=0,01]. Pokud jde o poměr krvácení nebo jiných komplikací během zaslepené nebo sledovací fáze, nebyly žádné rozdíly. Profylaxe venózní tromboembolické choroby u interních pacientů s akutním onemocněním, kde se očekává omezení mobility Ve dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami se porovnávala sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) nebo 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. s placebem v profylaxi DVT u interních pacientů s těžkým omezením mobility během akutního onemocnění (definovaného jako vzdálenost chůze <10 metrů za ≤3 dny). Tato studie zahrnovala pacienty se srdečním selháním (NYHA třída III nebo IV); akutním respiračním selháním nebo komplikovanou chronickou respirační insuficiencí a akutní infekcí nebo akutním revmatem; pokud je to spojeno alespoň s jedním VTE rizikovým faktorem (věk ≥75 let, rakovina, předcházející VTE, obezita, cévní varixy, hormonální léčba a chronické srdeční nebo respirační selhání). Celkově bylo ve studii zařazeno 1102 pacientů a 1073 pacientů bylo léčených. Léčba pokračovala po dobu 6 až 14 dní (průměrné trvání léčby 7 dní). Při podávání dávky 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. sodná sůl enoxaparinu statisticky významně snížila výskyt VTE v porovnání s placebem. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůlenoxaparinu2 000 IU (20 mg)jednou denně s.c.n (%) sodná sůlenoxaparinu4 000 IU (40 mg)jednou denně s.c. n (%) placebo n (%) všichni léčení interní pacienti během akutníhoonemocnění 287 (100) 291(100) 288 (100) celkové VTE (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9) celkové DVT (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9) proximální DVT (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9) VTE = venózní tromboembolické události, které zahrnovaly DVT, PE a smrt z důvodu tromboembolie* p hodnota oproti placebu = 0,0002 Přibližně 3 měsíce po zařazení zůstával výskyt VTE statisticky významně nižší ve skupině léčené sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) v porovnání se skupinou léčených placebem. Výskyt krvácení celkově byl 8,6 % a výskyt velkého krvácení 1,1 % ve skupině placeba, 11,7 % a 0,3 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) a 12,6 % a 1,7 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg). Léčba hluboké žilní trombózy s plicní embolií nebo bez ní V multicentrické studii s paralelními skupinami bylo 900 pacientů s akutní DVT dolní končetiny a s plicní embolií nebo bez ní randomizováno na hospitalizovanou léčbu buď (i) sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c., (ii) sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin s.c. nebo (iii) i.v. bolusem heparinu (5 000 IU), po kterém následovala kontinuální infuze (podávaná s cílem dosáhnout aPTT 55 až 85 sekund). Celkově bylo ve studii randomizováno 900 pacientů a všichni byli léčeni. Všichni pacienti dostávali i léčbu warfarinem sodným (dávka byla upravena podle protrombinového času s cílem dosáhnout INR 2,0 až 3,0) se začátkem v průběhu 72 hodin od začátku léčby sodnou solí enoxaparinu nebo standardní léčby heparinem a pokračování během 90 dní. Sodná sůl enoxaparinu nebo standardní léčba heparinem se podávala minimálně 5 dní, do dosažení cílové hodnoty INR warfarinu sodného. Oba režimy se sodnou solí enoxaparinu byly rovnocenné jako standardní heparinová léčba, pokud jde o snížení rizika rekurence venózního tromboembolismu (DVT a/nebo PE). Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 150 IU/kg(1,5 mg/kg) jednoudenně s.c.n (%) sodná sůlenoxaparinu100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně s.c. n (%) heparinaPTT upravovanýi.v. léčbou n (%) všichni léčení pacienti s DVT s PE nebo bez něj 298 (100) 312 (100) 290 (100) celkové VTE (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8) (%) 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4) jen DVT (%) proximální DVT PE (%) VTE = venózní tromboembolická událost (DVT a/nebo PE) *interval spolehlivosti 95 % pro rozdíly v léčbě celkové VTE byly: sodná sůl enoxaparinu jednou denně oproti heparinu (-3,0 až 3,5) sodná sůl enoxaparinu každých 12 hodin oproti heparinu (-4,2 až 1,7). Velké krvácení bylo 1,7 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c., 1,3 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1mg/kg) dvakrát denně a 2,1 % ve skupině s heparinem. Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním V klinických studiích s omezeným počtem pacientů byl výskyt rekurentní VTE srovnatelný u pacientů léčených enoxaparinem podávaným jednou nebo dvakrát denně po dobu 3 až 6 měsíců s pacienty, kteří dostávali warfarin. Účinnost v reálné klinické praxi byla hodnocena u kohorty 4451 pacientů se symptomatickou VTE a aktivním nádorovým onemocněním v mezinárodním registru RIETE pacientů s VTE a jinými trombotickými stavy. 3526 pacientů dostávalo s.c. enoxaparin po dobu až 6 měsíců a 925 pacientů dostávalo tinzaparin nebo dalteparin s.c. Z 3526 pacientů léčených enoxaparinem bylo 891 pacientů léčeno dávkou 1,5 mg/kg jednou denně při úvodní léčbě a dále při prodloužené léčbě po dobu až 6 měsíců (pouze jednou denně), 1854 pacientů dostávalo úvodní dávkovací režim 1,0 mg/kg dvakrát denně a prodlouženou léčbou po dobu až 6 měsíců (pouze dvakrát denně) a 687 pacientů dostávalo při úvodní léčbě dávku 1,0 mg/kg dvakrát denně a následně 1,5 mg/kg jednou denně (dvakrát denně- jednou denně) jako prodlouženou léčbu po dobu až 6 měsíců. Průměrná a střední doba léčby do změny dávkovacího režimu byla 17 dní, resp. 8 dní. Nebyl zjištěn významný rozdíl ve výskytu rekurence VTE mezi oběma léčebnými skupinami (viz tabulka) a enoxaparin splňoval předem stanovené kritérium non-inferiority 1,5 (HR upravená příslušnými proměnnými 0,817, 95 % CI: 0,499-1,336). Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl statisticky významný rozdíl, pokud jde o relativní rizika velkého (fatálního nebo nefatálního) krvácení nebo úmrtnost z jakékoli příčiny (viz tabulka). Tabulka. Výsledky účinnosti a bezpečnosti ve studii RIETECAT Výsledek Enoxaparin n=3526 Ostatní LMWH n=925 Upravené poměry rizik enoxaparin/ostatní LMWH [95% interval spolehlivosti] Rekurence VTE 70 (2,0 %) 23 (2,5 %) 0,817 [0,499-1,336] Velké krvácení 111 (3,1 %) 18 (1,9 %) 1,522 [0,899-2,577] Nevelké krvácení 87 (2,5 %) 24 (2,6 %) 0,881 [0,550-1,410] Celková úmrtnost 666 (18,9 %) 157 (17,0 %) 0,974 [0,813-1,165] Přehled výsledků podle léčebných režimů použitých ve studii RIETECAT u pacientů, kteří dokončili 6-měsíční léčbu, je uveden níže: Tabulka. 6-měsíční výsledky u pacientů, kteří dokončili 6-měsíční léčbu, podle různých režimů Výsledky n (%) Enoxaparinvšechny Enoxaparin všechny režimy V EU-schválené nízkomolekulární (95% CI) režimy Enoxaparin jednou denně Enoxaparin dvakrát denně Enoxaparin dvakrát denně až jednou denně Enoxaparin jednou denně až dvakrát denně Enoxaparin více než jedna změna léčby hepariny n=1432 n=444 n=529 n=406 n=14 n=39 n=428 Rekurence VTE 70 (4,9 %)(3,8 %-6,0%) 33 (7,4 %)(5,0 %-9,9%) 22 (4,2 %)(2,5 %-5,9%) 10 (2,5 %)(0,9 %-4,0%) 1 (7,1 %)(0 %-22,6%) 4 (10,3 %)(0,3 %-20,2%) 23 (5,4 %) (3,2 %-7,5 %) Velké krvácení(fatální anefatální) 111 (7,8 %)(6,4 %-9,1%) 31 (7,0 %)(4,6 %-9,4%) 52 (9,8 %)(7,3 %-12,4%) 21 (5,2 %)(3,0 %-7,3%) 1 (7,1 %)(0 %-22,6%) 6 (15,4 %)(3,5 %-27,2%) 18 (4,2 %) (2,3 %-6,1 %) Nevelké krvácenípodle klinického 87 (6,1 %)(4,8 %-7,3%) 26 (5,9 %)(3,7 %-8,0%) 33 (6,2 %)(4,2 %-8,3%) 23 (5,7 %)(3,4 %-7,9%) 1 (7,1 %)(0 %-22,6%) 4 (10,3 %)(0,3 %-20,2%) 24 (5,6 %) (3,4 %-7,8 %) významu Všechny příčiny úmrtí 666 (46,5%) (43,9 %-49,1 %) 175 (39,4%) (34,9 %-44,0 %) 323 (61,1%) (56,9 %-65,2 %) 146 (36,0%) (31,3 %-40,6 %) 6 (42,9 %)(13,2 %-72,5 %) 16 (41,0 %)(24,9 %-57,2 %) 157 (36,7 %) (32,1%-41,3 %) Fatální PE nebo fatální krváceníspojené s 48 (3,4 %)(2,4 %-4,3%) 7 (1,6 %)(0,4 %-2,7%) 35 (6,6 %)(4,5 %-8,7%) 5 (1,2 %)(0,2 %-2,3%) 0 (0 %)- 1 (2,6 %)(0 %-7,8 %) 11 (2,6 %) (1,1%-4,1 %) úmrtím *Všechna data s 95% CI Léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST V rozsáhlé multicentrické studii bylo zařazeno 3 171 pacientů v akutní fázi nestabilní anginy pectoris nebo non-Q infarktu myokardu, byli randomizováni do dvou skupin tak, že pacienti v jedné skupině dostávali spolu s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg jednou denně) buď s.c. injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin nebo i.v. nefrakcionovaný heparin upravený podle aPTT. Pacienti museli být hospitalizování minimálně 2 dny a maximálně 8 dní, až do klinické stabilizace, revaskularizační procedury nebo propuštění z nemocnice. Pacienti museli být sledování po dobu 30 dní. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s heparinem statisticky významně snížila kombinovaný výskyt anginy pectoris, infarktu myokardu a smrti s poklesem 19,8 až 16,6 % (redukce relativního rizika 16,2 %) v den 14. Tato redukce v kombinovaném výskytu přetrvávala po 30 dnech (od 23,3 do 19,8 %; redukce relativního rizika 15 %). Pokud jde o velké krvácení, nebyly zjištěny žádné rozdíly, i přes to, že krvácení v místě vpichu subkutánní injekce bylo častější. Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST-segmentu V rozsáhlé multicentrické studii bylo 20 479 pacientů se STEMI vhodných na fibrinolytickou léčbu randomizovaných do dvou skupin; v jedné skupině dostali sodnou sůl enoxaparinu jako jednu bolusovou i.v. dávku 3000 IU (30 mg) plus subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) a následně každých 12 hodin subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) a ve druhé skupině dostávali intravenózně nefrakcionovaný heparin upravený podle apTT po dobu 48 hodin. Všichni pacienti byli také léčeni kyselinou acetylsalicylovou po dobu minimálně 30 dní. Strategie dávkování sodné soli enoxaparinu byla přizpůsobena pro pacienty se závažně zhoršenou funkcí ledvin a u starších pacientů ve věku nad 75 let. Subkutánní injekce sodné soli enoxaparinu se podávaly do té doby, než byl pacient propuštěn z nemocnice nebo po dobu maximálně 8 dní (podle toho, k čemu došlo dříve). 4716 pacientů se podrobilo perkutánní koronární intervenci, přičemž dostávali antitrombotickou podpůrnou léčbu zaslepenými léky studie. Proto pro pacienty léčené sodnou solí enoxaparinu musela být vykonána PCI se sodnou solí enoxaparinu (žádná změna), přičemž byl použit režim stanovený v předcházejících studiích, tj. žádné další dávkování, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo méně než 8 hodin; i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo více než 8 hodin. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s nefrakcionovaným heparinem statisticky významně snížil výskyt primárního endpointu – smrti z jakékoliv příčiny nebo opakovaný infarkt myokardu v prvních 30 dnech po randomizaci [9,9 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s 12,0 % ve skupině s nefrakcionovaným heparinem] při redukci relativního rizika 17 % (p<0,001). Benefity léčby sodnou solí enoxaparinu (zjevné ve více ukazatelích účinnosti) se objevily už za 48 hodin, kdy redukce relativního rizika re-infarktu myokardu byla 35 % v porovnání s léčbou nefrakcionovaným heparinem (p<0,001). Benefit sodné soli enoxaparinu v primárním ukazateli byl konzistentní v rámci klíčových podskupin i v rámci věku, pohlaví, lokalizace infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy předcházejícího infarktu myokardu, typu použitého fibrinolytika a času do léčby studijním lékem. Zjistil se statisticky významný benefit léčby sodnou solí enoxaparinu v porovnání s nefrakcionovaným heparinem u pacientů, kteří se podrobili perkutánní koronární intervenci v průběhu 30 dní po randomizaci (23% redukce relativního rizika) nebo kteří byli léčeni konzervativně (farmakologicky) (15% redukce relativního rizika, p = 0,27 pro interakci). Výskyt sdruženého ukazatele, kterým bylo úmrtí, re-infarkt nebo intrakraniální hemoragie na 30. den (měřeno jako čistý klinický benefit) byl statisticky významně nižší (p <0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (10,1 %) v porovnání s heparinem (12,2 %), to představuje 17 % redukci relativního rizika v přínos léčby sodnou solí enoxaparinu. Výskyt velkého krvácení po 30 dnech byl statisticky významně vyšší (p <0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (2,1 %) oproti skupině s heparinem (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointestinálního krvácení byl podobný v obou skupinách (0,8 % se sodnou solí enoxaparinu oproti 0,7 % s heparinem). Prospěšný účinek sodné soli enoxaparinu na primární cíl pozorovaný během prvních 30 dní se zachoval po dobu 12 měsíců. Porucha funkce jater Podle literárních údajů se používání sodné soli enoxaparinu v dávce 4 000 IU (40 mg) u pacientů s cirhózou (Child-Pugh třída B-C) zdá být v prevenci trombózy portální žíly bezpečné a účinné. Je třeba podotknout, že literární studie mohou mít určitá omezení. U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost, protože tito pacienti mají vyšší potenciál krvácení (viz bod 4.4 ) a u pacientů s cirhózou (Child-Pugh třída A, B, C) se žádné studie týkající se formálního stanovení dávky neuskutečnily.