RAXONE 150MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná psychostimulancia a nootropika; ATC kód: N06BX13 Mechanismus účinku Idebenon, benzochinon s krátkým řetězcem, je antioxidant, který v experimentálních podmínkách deficience komplexu I umožňuje přenos elektronů přímo do komplexu III mitochondriálního elektronového transportního řetězce, a tím obchází komplex I a obnovuje tvorbu buněčné energie (ATP). Podobně u LHON idebenon přenáší elektrony přímo do komplexu III mitochondriálního elektronového transportního řetězce, a tím obchází komplex I, který je postižen všemi třemi primárními mutacemi mitochondriální DNA zodpovědnými za LHON, a obnovuje tvorbu ATP v buňce. Na základě tohoto biochemického působení může u pacientů s LHON idebenon reaktivovat živé, avšak neaktivní retinální gangliové buňky (RGC). V závislosti na době, která uplynula od výskytu příznaků, a na podílu poškozených retinálních gangliových buněk může idebenon vést k obnovení zraku u pacientů se ztrátou zraku. Klinická účinnost a bezpečnost Klinická bezpečnost a účinnost idebenonu u pacientů s LHON byly zkoumány v jedné dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (RHODOS). Dlouhodobá účinnost a bezpečnost byly hodnoceny v otevřené studii po schválení přípravku (LEROS). Dlouhodobá bezpečnost byla hodnocena v neintervenční poregistrační studii bezpečnosti (PAROS). Do studie RHODOS bylo zařazeno celkem 85 pacientů s LHON ve věku od 14 do 66 let s kteroukoli ze 3 primárních mutací mtDNA (G11778A, G3460A nebo T14484C) a dobou trvání onemocnění nejvýše 5 let. Pacienti užívali buď přípravek Raxone 900 mg/den nebo placebo po dobu 24 týdnů (6 měsíců). Přípravek Raxone byl podáván s jídlem ve třech dávkách po 300 mg denně. Primární cílový ukazatel „nejlepší obnova zrakové ostrosti“ byl definován jako výsledek u jednoho oka s nejlepším zlepšením zrakové ostrosti podle tabulek ETDRS od zahájení studie do 24. týdne. Hlavní sekundární cílový ukazatel „změna nejlepší zrakové ostrosti“ byl měřen jako rozdíl mezi nejlepší zrakovou ostrostí buď na pravé, nebo na levé oko ve 24. týdnu studie ve srovnání s hodnotami na počátku studie (tabulka 1). Tabulka 1: RHODOS: Nejlepší zlepšení zrakové ostrosti a změna hodnoty nejlepší zrakové ostrosti od zahájení studie do 24. týdne Cílový ukazatel (ITT) Raxone (n=53) Placebo (n=29) Primární cílový ukazatel:Nejlepší zlepšení zrakové ostrosti (průměrná hodnota ± SE; 95 % CI) logMAR* –0,135 ± 0,041 logMAR -0,071 ± 0,053 logMAR –0,064; 3 písmena (–0,184; 0,055) p=0,291 Hlavní sekundární cílový ukazatel: Změna nejlepší zrakové ostrosti (průměrná hodnota ± SE; 95 % CI) logMAR -0,035 ± 0,046 logMAR 0,085 ± 0,060 logMAR -0,120; 6 písmen (-0,255; 0,014) p=0,078 Analýzy na základě smíšeného modelu opakovaných měření U jednoho pacienta v placebo skupině byla na počátku studie zaznamenána trvalá spontánní obnova zraku. Po vyřazení tohoto pacienta bylo dosaženo podobných výsledků jako v ITT populaci. Podle očekávání byl rozdíl ve skupině léčené idebenonem oproti skupině léčené placebem výraznější. * logMAR – logaritmus minimálního úhlu rozlišení Předběžná analýza v rámci studie RHODOS stanovila podíl pacientů s počáteční zrakovou ostrostí ≤0,5 logMAR na jednom oku, u kterých došlo ke zhoršení zrakové ostrosti, na ≥ 1,0 logMAR. V této malé podskupině pacientů (n=8) došlo u 0 ze 6 pacientů ve skupině léčené idebenonem ke zhoršení na ≥ 1,0 logMAR, zatímco v placebo skupině došlo k tomuto zhoršení u 2 ze 2 pacientů. V observační navazující studii při jedné návštěvě v rámci studie RHODOS bylo hodnocení zrakové ostrosti u 58 pacientů provedeno v průměru za 131 týdnů od ukončení léčby, z čehož vyplývá, že účinek přípravku Raxone může přetrvávat. Post-hoc analýza reakce na léčbu byla provedena v rámci studie RHODOS hodnotící podíly pacientů s klinicky relevantní obnovou zrakové ostrosti na alespoň jednom oku od počátku studie, která je definována jako i) zlepšení zrakové ostrosti z neschopnosti přečíst jediné písmeno z tabulky ETDRS na schopnost přečíst alespoň pět písmen na schématu z tabulky ETDRS, nebo ii) zlepšení zrakové ostrosti o alespoň 10 písmen podle tabulky ETDRS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 včetně podpůrných údajů získaných od 62 pacientů s LHON, kteří přípravek Raxone užívali v rámci programu rozšířené dostupnosti, a od 94 neléčených pacientů v rámci průzkumu zaznamenaných případů. Tabulka 2: Podíl pacientů s klinicky relevantním zlepšením zrakové ostrosti po 6 měsících od počátku studie RHODOS (ITT) RHODOS Raxone (n=53) RHODOS placebo (n=29) Pacienti, kteří reagovalina léčbu (n, %) 16 (30,2 %) 3 (10,3 %) Program rozšířenédostupnosti a průzkum zaznamenaných případů Program rozšířenédostupnosti – Raxone (n=62) Průzkum zaznamenaných případů – neléčení (n=94) Pacienti, kteří reagovali na léčbu (n, %) 19 (30,6 %) 18 (19,1 %) Ve skupině EAP v rámci programu rozšířené dostupnosti se podíl pacientů, kteří reagovali na léčbu, zvyšoval s délkou trvání léčby, a to z 19 ze 62 pacientů (30,6 %) 6 měsíců od zahájení léčby na 17 z 47 pacientů (36,2 %) 12 měsíců od zahájení léčby. Ve studii LEROS; do této otevřené studie bylo zařazeno 199 pacientů s LHON. Více než polovina z nich (112 [56,6 %]) měla mutaci G11778A, 34 pacientů (17,2 %) mělo mutaci T14484C a 35 pacientů (17,7 %) mělo mutaci G3460A. Průměrný věk ve výchozím stavu byl 34,2 roku. Pacienti dostávali přípravek Raxone v dávce 900 mg/den po dobu 24 měsíců. Přípravek Raxone byl podáván ve 3 dávkách po 300 mg denně, vždy s jídlem. Primární cílový parametr ve studii LEROS byl podíl očí, u kterých bylo ve 12. měsíci dosaženo klinicky relevantního přínosu (Clinically Relevant Benefit [CRB]) (tj. u kterých došlo buď ke klinicky relevantnímu obnovení (Clinically Relevant Recovery [CRR]) zrakové ostrosti (VA) od počátku studie nebo klinicky relevantní stabilizaci (Clinically Relevant Stabilization [CRS]) u takových pacientů, u kterých byla zahájena léčba přípravkem Raxone ≤ 1 rok po nástupu příznaků v porovnání s očima u pacientů z externí kontrolní skupiny ve studii Natural History (NH). CRB byl zjištěn u 42,3 % očí u pacientů ve studii LEROS oproti 20,7 % očí u pacientů ve studii NH. Klinicky to představuje relevantní 104% relativní zlepšení v porovnání se spontánním CRB, ke kterému může dojít u očí v kontrolní skupině NH. Odhadovaný rozdíl mezi léčenými a kontrolními skupinami byl statisticky významný (p-hodnota 0,0020) ve prospěch přípravku Raxone představující poměr šancí (OR) 2,286 (limity 95% intervalu spolehlivosti 1,352, 3,884). Jeden ze sekundárních cílových parametrů ve studii LEROS byl podíl očí s CRB u pacientů léčených přípravkem Raxone > 1 rok po nástupu příznaků, s CRR VA od počátku studie nebo s CRS, u kterých VA lepší než 1,0 logMAR na počátku studie byla zachována ve 12. měsíci v porovnání s externí kontrolní skupinou NH. CRB byl zjištěn u 50,3 % očí u pacientů ve studii LEROS a u 38,6 % očí u pacientů ve studii NH. Rozdíl mezi těmito dvěma skupinami byl statisticky významný ve prospěch přípravku Raxone; představoval p-hodnotu 0,0087 a OR [95% CI] 1,925 [1,179, 3,173]. Celkem 198 pacientů bylo léčeno přípravkem Raxone a bylo zahrnuto do bezpečnostní populace. Průměrné trvání léčby u bezpečnostní populace bylo 589,17 dne (rozsah: 1–806 dnů), což byl ekvivalent celkové expozice 319,39 pacientoroků. Celkem 154 (77,8 %) pacientů bylo léčeno po > 12 měsíců. Celkem 149 (75,3 %) pacientů bylo léčeno po dobu > 18 měsíců; po dobu > 24 měsíců to bylo 106 (53,5 %). Celkem 154 (77,8 %) pacientů hlásilo nežádoucí účinky vzniklé při léčbě. Hlášené nežádoucí účinky (AE) byly převážně lehké nebo středně závažné; 13 (6,6 %) pacientů léčených přípravkem Raxone hlásilo závažné AE. Čtyřicet devět (24,7 %) pacientů hlásilo AE považované zkoušejícím za související s léčbou. U dvaceti sedmi (13,6 %) pacientů došlo k závažným nežádoucím příhodám a deset (5,1 %) mělo AE, které vedly k trvalému ukončení léčby hodnoceným přípravkem. U pacientů s LHON zařazených do studie LEROS nevznikly žádné bezpečnostní obavy. PAROS byla poregistrační neintervenční studie bezpečnosti, jejímž cílem bylo shromáždit dlouhodobé údaje o bezpečnosti a účinnosti v běžných klinických podmínkách u pacientů, kterým byl přípravek Raxone předepsán k léčbě LHON. Studie probíhala ve 26 centrech v 6 evropských zemích (Francie, Itálie, Německo, Nizozemsko, Rakousko a Řecko). V dlouhodobé studii bezpečnosti PAROS bylo přípravkem Raxone léčeno celkem 224 pacientů s LHON s mediánem věku 32,2 let na počátku studie. Všichni byli zařazeni do souboru pro analýzu bezpečnosti. Více než polovina pacientů (52,2 %) měla mutaci G11778A, 17,9 % jich mělo mutaci T14484C, 14,3 % mutaci G3460A a 12,1 % jiné mutace. Doba léčby těchto pacientů je uvedena v tabulce 3 níže. Tabulka 3: Doba léčby (soubor pro analýzu bezpečnosti) Doba léčby Pacienti bez předchozí léčby idebenonem Pacienti, kteří již v minulosti podstoupili léčbu idebenonem Všichni pacienti n 39 185 224 1. den 39 (100,0 %) 185 (100,0 %) 224 (100,0 %) ≥ 6 měsíců 35 (89,7 %) 173 (93,5 %) 208 (92,9 %) ≥ 12 měsíců 30 (76,9 %) 156 (84,3 %) 186 (83,0 %) ≥ 18 měsíců 20 (51,3 %) 118 (63,8 %) 138 (61,6 %) ≥ 24 měsíců 14 (35,9 %) 93 (50,3 %) 107 (47,8 %) ≥ 30 měsíců 8 (20,5 %) 68 (36,8 %) 76 (33,9 %) ≥ 36 měsíců 8 (20,5 %) 54 (29,2 %) 62 (27,7 %) Průměrná doba expozice je 765,4 dne (směrodatná odchylka 432,6 dne). Dlouhodobý bezpečnostní profil přípravku Raxone při léčbě pacientů s LHON byl hodnocen při užívání přípravku v podmínkách běžné klinické péče. Celkem 130 pacientů (58,0 % souboru pro analýzu bezpečnosti) nahlásilo 382 nežádoucích příhod během léčby (TEAE). Jedenáct pacientů (4,9 %) nahlásilo nějakou závažnou nežádoucí příhodu. Padesát pacientů (22,3 %) nahlásilo celkem 82 nežádoucích příhod během léčby, které byly zkoušejícím považovány za související s léčivem. U třiceti čtyř pacientů (15,2 %) bylo zaznamenáno celkem 39 nežádoucích příhod, které vedly k přerušení léčby přípravkem Raxone. U dvaceti pěti pacientů (11,2 %) se vyskytlo celkem 31 závažných nežádoucích příhod během léčby. Ve studii došlo k jednomu úmrtí, a to u 81letého pacienta, který zemřel na karcinom prostaty v terminálním stádiu, což zkoušející vyhodnotil jako nesouvisející s přípravkem Raxone. Při dlouhodobé léčbě přípravkem Raxone ve studii PAROS za podmínek běžné klinické péče nebyly u pacientů s LHON zjištěny žádné nové skutečnosti, které by vyvolávaly obavy ohledně bezpečnosti pacientů. Bezpečnostní profil přípravku Raxone pozorovaný ve studii PAROS byl podobný profilu z předchozí otevřené studie (studie LEROS). Pediatrická populace V klinických studiích Friedreichovy ataxie užívalo idebenon v dávce ≥ 900 mg/den po dobu až 42 měsíců 32 pacientů ve věku 8 až 11 let a 91 pacientů ve věku 12 až 17 let. Ve studii RHODOS a v rámci programu rozšířené dostupnosti u pacientů s LHON užívali idebenon v dávce 900 mg/den po dobu až 33 měsíců celkem 3 pacienti ve věku 9 až 11 let a 27 pacientů ve věku 12 až 17 let. Do studie PAROS bylo zařazeno pouze devět pacientů mladších 14 let a ti dostávali přípravek Raxone v dávce 900 mg/den. Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.