KIMMTRAK 100MCG/0,5ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX75 Mechanismus účinku Tebentafusp je fúzní protein s dvojí specifičností, složený z receptoru pro T-buňky (TCR; targeting domain – cílová doména) fúzovaného na fragment protilátky zacílený na CD3 (cluster of differentiation 3; effector domain – efektorová doména). TCR-konec se s vysokou afinitou váže na peptid gp100, který je prezentován lidským leukocytárním antigenem – A*02:01 (HLA-A*02:01) na buněčném povrchu nádorových buněk uveálního melanomu, přičemž efektorová doména se váže na CD3 receptor polyklonálních T-buněk. Imunitní synapse se vytváří, když se TCR cílová doména tebentafuspu naváže na buňky uveálního melanomu a CD3 efektorová doména se naváže na polyklonální T-buňky. Tato imunitní synapse vede k přesměrování a aktivaci polyklonálních T-buněk bez ohledu na nativní specificitu jejich TCR. Polyklonální T-buňky aktivované tebentafuspem uvolňují zánětlivé cytokiny a cytolytické proteiny, což vede k přímé lýze nádorových buněk uveálního melanomu. Farmakodynamické účinky Po léčbě tebentafuspem bylo pozorováno přechodné a klinicky nevýznamné snížení počtu lymfocytů v krvi. Počet lymfocytů poklesl v den po prvních třech dávkách a vrátil se na výchozí hodnotu před následujícími dávkami. Po léčbě tebentafuspem bylo pozorováno přechodné zvýšení hladin prozánětlivých cytokinů a chemokinů v séru ve vzorcích odebraných po prvních třech dávkách. Maximální hladiny byly pozorovány mezi 8 až 24 hodinami po léčbě tebentafuspem; hladiny se vrátily na výchozí hodnoty před následujícími dávkami. Klinická účinnost a bezpečnost Studie IMCgp100-202: Dříve neléčený metastazující uveální melanom Studie IMCgp100-202 byla randomizovaná, nezaslepená, multicentrická studie, do které byli zařazeni pacienti s metastazujícím uveálním melanomem pozitivním na HLA-A*02:01 dosud neléčení systémovou terapií. Pacienti nesměli být léčeni předchozí systémovou léčbou ani lokalizovanou terapií (cílenou na játra) zaměřenou na metastazující uveální melanom, s výjimkou předchozí chirurgické resekce při oligometastazujícím onemocnění. Pacienti byli vyloučeni z důvodu přítomnosti symptomatických nebo neléčených metastáz v mozku, symptomatického městnavého srdečního selhání, QT intervalu korigovaného podle vzorce podle Fridericii (QTcF) > 470 ms nebo syndromu kongenitálního dlouhého QT, akutního infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris méně než 6 měsíců před zahájením léčby. Pacienti byli randomizováni (2:1) pro podávání tebentafuspu jednou týdně v intravenózní infuzi v souladu s dávkovacím režimem doporučeným u daného pacienta podle popisu v bodě 4.2 nebo s léčbou zvolenou zkoušejícím lékařem (pembrolizumab, ipilimumab nebo dakarbazin) při schválených dávkách těchto látek až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti mohli dostávat v rámci léčby tebentafusp, pembrolizumab nebo ipilimumab i po progresi onemocnění, pokud byli klinicky stabilní, léčba pro ně byla klinicky přínosná a neměli žádné známky nepřijatelné toxicity podle stanovení zkoušejícího lékaře. Přerušit léčbu bylo možné až na dva po sobě následující týdny. Randomizace byla stratifikována podle stavu laktátdehydrogenázy (LDH), což je známý prognostický faktor pro neresekovatelný nebo metastazující uveální melanom (UM). Primárním kritériem účinnosti u všech pacientů randomizovaných do studie bylo celkové přežití (OS). Posouzení nádoru bylo provedeno každých 12 týdnů. Dalšími kritérii účinnosti bylo zkoušejícím lékařem posuzované přežití bez progrese (PFS). Bylo randomizováno celkem 378 pacientů; 252 do skupiny léčené tebentafuspem a 126 do skupiny léčené podle volby zkoušejícího lékaře (pembrolizumab: 82 %; ipilimumab: 12 %; dakarbazin: 6 %). Medián věku byl 64 let (rozmezí 23 až 92 let); 49,5 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let, 87 % byli běloši, 50 % byly ženy. Výchozí stav výkonnosti podle ECOG byl 0 (72 %) nebo 1 (20,4 %) nebo 2 (0,3 %), 36 % mělo zvýšenou hladinu LDH a 95 % mělo metastázy v játrech. V této studii IMCgp100-202 dostávalo 43 % pacientů léčbu tebentafuspem po progresi, přičemž nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Medián trvání léčby tebentafuspem po progresi byl 8 týdnů. Z celkového počtu infuzí tebentafuspu podaných během studie bylo 21,5 % podáno po progresi. Po dokončení primární analýzy účinnosti bylo pacientům z ramene zvoleného zkoušejícím umožněno přejít na léčbu tebentafuspem. Při mediánu délky následného sledování po dobu 22,4 měsíce svědčila aktualizovaná hodnota OS nadále ve prospěch ramene s tebentafuspem (HR = 0,58; 95% CI: 0,44; 0,77). V době analýzy přešlo na léčbu tebentafuspem 16 pacientů. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 4 a na obrázku 1. Na obrázku 1 je znázorněna analýza s obdobím 3letého následného sledování. V době této analýzy bylo 16 pacientů převedeno z kontrolní skupiny na léčbu tebentafuspem. Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii IMCgp100-202 Primární a sekundární cílové parametry KIMMTRAK(n = 252) Léčba podle volby zkoušejícího lékaře(n = 126) Celkové přežití (OS) 1 Počet úmrtí 87 (34,5 %) 63 (50 %) Medián počtu měsíců (95% CI) 21,7 (18,6; 28,6) 16,0 (9,7; 18,4) HR (95% CI) 2, 4 0,51 (0,37, 0,71) Stratifikovaná log-rank p-hodnota 2 p = < 0,0001 Přežití bez progrese (PFS) 3, 4 Počet (%) pacientů s příhodou 198 (78,6 %) 97 (77 %) Medián v počtu měsíců (95% CI) 3,3 (3,0; 5,0) 2,9 (2,8; 3,0) HR (95% CI) 4 0,73 (0,58; 0,94) Stratifikovaná log-rank p-hodnota 2 p = 0,0139 Míra objektivní odpovědi (ORR) 6 n (%) 26 (10,3) 6 (4,8) 95% CI 6,9; 14,8 1,8; 10,1 Kompletní odpověď (CR) 1 (0,4) 0 Částečná odpověď (PR) 25 (9,9) 6 (4,8) Stabilní onemocnění (SD)5 52 (20,6) 16 (12,7) Medián trvání odpovědi Měsíce (95% CI) 9,9 (5,6; 22,1) 9,7 (2,7; --) CI = Interval spolehlivosti (Confidence Interval), HR = Poměr rizik (Hazard Ratio) 1 Při předem specifikované průběžné analýze bylo pozorováno 150 událostí OS a hranice p-hodnoty pro deklaraci účinnosti (0,006) byla stanovena pomocí „funkce spotřebování hodnoty alfa“ (α-spending function) podle Lana-DeMetse s typem hranice podle O’Brien-Fleminga. 2 Dvoustranná p-hodnota založená na log rank testu stratifikovaném podle LDH. 3 Podle hodnocení zkoušejícího založeného na kritériích RECIST v1.1. 4 Poměr rizik je založen na modelu proporcionálních rizik stratifikovaném podle stavu LDH. 5Na základě ≥ 24 týdnů. 6 Aktualizováno na základě možnosti alespoň 3 radiologických vyšetření pro všechny pacienty. Počet pacientů v riziku 2) Volba zkoušejícího lékaře 1) IMCgp100 Doba (měsíce) + CENZOROVÁNO Mediány (95% CI) 1) 21,6 (19,0; 24,3) 2) 16,9 (12,9; 19,5) HR (95% CI): 0,68 (0,54; 0,87) Medián následného sledování (95% CI): 43,3 (40,6; 46,5) Pravděpodobnost přežití Obrázek 1: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití ve studii IMCgp100-202 (analýza 3letého následného sledování) – populace podle původního léčebného záměru (ITT) CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik, IMCgp100 = tebentafusp, ITT = původní léčebný záměr (intent-to-treat) Po 3 letech následného sledování přináší tebentafusp v porovnání s volbou zkoušejícího lékaře i nadále významný prospěch v aspektu doby přežití. Studie IMCgp100-102: Dříve léčený metastazující uveální melanom Studie IMCgp100-102 byla nezaslepená multicentrická studie fáze 2, prováděná u 127 pacientů, kteří byli léčeni podle dávkovacího schématu doporučeného v bodě 4.2. Bylo požadováno, aby pacienti byli pozitivní na HLA-A*02:01. Pacienti byli způsobilí, jestliže měli progresi onemocnění nejméně po jedné nebo více předchozích liniích terapie cílené na játra nebo systémové terapie, včetně inhibitorů kontrolních bodů imunitní odpovědi při onemocnění s metastázami. Pacienti byli vyloučeni při přítomnosti klinicky významného srdečního onemocnění a symptomatických nebo neléčených metastáz v mozku. Hlavní kritéria účinnosti zahrnovala potvrzenou ORR podle posouzení nezávislého centrálního posuzovatele (Independent Central Review, ICR) za použití kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1. Sekundární kritéria účinnosti zahrnovala PFS, DCR, DOR a OS. Medián věku byl 61 let, 50 % byly ženy, 99 % byli běloši, skóre výkonnosti podle ECOG bylo 0 (70 %) nebo 1 (30 %) a 96 % pacientů mělo metastázy v játrech. Předchozí léčba zahrnovala imunoterapii (73 % pacientů), včetně inhibitorů kontrolních bodů imunitní odpovědi (PD-1/PD-L1; 65 %; CTLA-4; 31 %) a terapie cílené na játra (45 %). Výsledky účinnosti ze studie IMCgp100-102 jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve studii IMCgp100-102 Primární a sekundární cílové parametry KIMMTRAK(n = 127) Potvrzená míra objektivní odpovědi 1 6 (4,7 %) (95% CI) (1,8 %; 10 %) Kompletní odpověď (CR) 0 Částečná odpověď (PR) 6 (4,7 %) Stabilní onemocnění (SD) 2 23 (18,1 %) Medián trvání odpovědi Měsíce (95% CI) 8,7 (5,6; 24,5) 1 Podle hodnocení nezávislého centrálního posuzovatele založeného na kritériích RECIST v1.1. 2 Na základě ≥ 24 týdnů Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem KIMMTRAK u všech podskupin pediatrické populace v léčbě očního melanomu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).