AKEEGA 100MG/500MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XK52 Mechanismus účinku Přípravek Akeega je kombinací niraparibu, což je inhibitor poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP), a abirateron-acetátu (což je proléčivo abirateronu), což je inhibitor CYP17 cílící na dvě onkogenní místa u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty a mutacemi HRR genu. Niraparib Niraparib je inhibitorem enzymů poly(ADP-ribóza)polymeráza (PARP), PARP-1 a PARP-2, které hrají roli v opravě DNA.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Studie in vitro prokázaly, že niraparibem indukovaná cytotoxicita může zahrnovat inhibici enzymatické aktivity PARP a zvýšenou tvorbu komplexů PARP-DNA, což vede k poškození DNA, apoptóze a buněčné smrti. Abirateron-acetát Abirateron-acetát se in vivo přeměňuje na abirateron, což je inhibitor syntézy androgenů. Konkrétně, abirateron selektivně inhibuje enzym 17α-hydroxylázu/C17,20-lyázu (CYP17). Tento enzym je exprimován v nádorových tkáních varlat, nadledvin a prostaty a je potřebný k biosyntéze androgenů v těchto nádorových tkáních. CYP17 katalyzuje konverzi pregnenolonu a progesteronu na prekurzory testosteronu, DHEA, respektive androstendionu, a to 17α-hydroxylací a štěpením vazby C17,20. Inhibice CYP17 také vede ke zvýšené tvorbě mineralokortikoidů nadledvinami (viz bod 4.4 ). Androgen senzitivní karcinom prostaty odpovídá na léčbu, která snižuje hladiny androgenů. Androgen deprivační terapie, jako je léčba analogy hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) nebo orchiektomie, snižuje tvorbu androgenů ve varlatech, ale nemá vliv na tvorbu androgenu nadledvinami nebo v nádoru. Léčba abirateron-acetátem snižuje sérový testosteron na nedetekovatelné úrovně (za pomoci komerčních metod stanovení), pokud se podává s analogy LHRH (nebo s orchiektomií). Farmakodynamické účinky Abirateron-acetát Abirateron snižuje sérový testosteron a další androgeny na hladiny, které jsou nižší než hladiny dosahované použitím analogů LHRH samotných nebo orchiektomií. To plyne ze selektivní inhibice enzymu CYP17, který je potřebný k biosyntéze androgenů. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku Akeega byla stanovena ve dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných multicentrických klinických studiích fáze 3: u pacientů s mHSPC, AMPLITUDE (studie 67652000PCR3002), a u pacientů s mCRPC, MAGNITUDE (studie 64091742PCR3001). Léčba pacientů s mHSPC s mutacemi genu BRCA 1/2 Studie AMPLITUDE je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multinárodní studie fáze 3 hodnotící léčbu kombinací niraparib (200 mg) a abirateron-acetát (1 000 mg) plus prednison (5 mg) denně versus standardní léčba abirateron-acetátem plus prednison u 696 pacientů s mHSPC a vybranými alteracemi genu HRR. Pacienti byli randomizováni (1:1) buď do skupiny, které se denně perorálně podával niraparib plus AAP (n=348), nebo do skupiny, které se denně perorálně podávalo placebo plus AAP (n=348). Randomizace byla stratifikována podle alterací genu HRR (BRCA2 versus CDK12 versus všechny jiné patogenní alterace), předchozího podávání docetaxelu na mHSPC (ano nebo ne) a objem nemoci při screeningu (vysoký versus nízký). V léčbě se pokračovalo do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo úmrtí. Pacienti s mHSPC a vybranými alteracemi genu HRR mohli předtím dostat ≤ 6 cyklů docetaxelu, ≤ 45 dní předchozí léčby abirateron-acetátem plus prednisonem, ≤ 6 měsíců ADT a až 2 týdny léčby ketokonazolem. Pacienti mohli také dostat 1 kúru ozařování a podstoupit 1 chirurgickou intervenci k symptomatické kontrole karcinomu prostaty. Pacienti s malobuněčným nebo neuroendokrinním karcinomem prostaty byli ze studie vyloučeni. U všech pacientů byly validovanými testy sekvenování nové generace testovány vzorky plazmy, krve a/nebo nádorové tkáně s cílem stanovit mutační stav genu HRR v zárodečné linii a/nebo v somatických buňkách. Zahrnuto bylo 696 pacientů s nejméně jednou z následujících mutací (348 dostávalo přípravek Akeega): BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L. Do studie bylo zařazeno 387 subjektů s mutací BRCA1/2 (191 dostávalo přípravek Akeega). Do studie bylo zařazeno dalších 309 pacientů bez mutace BRCA1/2 (BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L) (157 dostávalo přípravek Akeega). Skóre výkonnostního stavu dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) při vstupu do studie bylo 0 u 68,0 % pacientů, 1 u 31,0 % pacientů a 2 u 1,0 % pacientů. Většina pacientů podstupovala androgenní deprivaci pomocí analoga GnRH (95,3 %) a chirurgická kastrace bilaterální orchiektomií byla hlášena u 6,5 % pacientů. Pacienti, kteří předtím nepodstoupili orchiektomii, nadále podstupovali základní ADT pomocí analoga GnRH. Primární cílový parametr, přežití bez radiografické progrese (rPFS), byl definován jako časový interval od data randomizace do data první zkoušejícím vyhodnocené radiografické progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve. Radiografická progrese byla stanovena jako první výskyt progrese podle scintigrafického vyšetření kostí (podle kritérií Prostate Cancer Working Group 3) nebo lézí měkké tkáně zjištěných pomocí CT nebo MRI (podle kritérií RECIST 1.1). Doba do symptomatické progrese (time to symptomatic progression - TSP) byla definována jako doba od randomizace do doby symptomatické progrese, jež zahrnovala použití ozáření externím paprskem kvůli kosterním nebo pánevním příznakům, chorobné příhody související s karcinomem, zahájení nové systémové protinádorové terapie a další procedury související s karcinomem. Cílové parametry byly formálně testovány v pořadí rPFS, TSP a celkového přežití (OS), přičemž byly kontrolovány na multiplicitu. Demografické a výchozí charakteristiky pacientů byly ve studii AMPLITUDE u obou léčebných skupin srovnatelné. Celkově byl medián věku při vstupu do studie 67 let (rozmezí 41 až 92), přičemž 20,9 % pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. V hodnocené populaci bylo 69,5 % bělochů, 23,8 % byli Asijci a 3,6 % byli černoši nebo Afroameričané. Hispánský etnický původ nebo latinskoamerický etnický původ byly hlášeny u 12 % pacientů. V době diagnózy byl medián PSA 107,00 µg/l (rozmezí 0,1 až 15 900,0) a většina (82,2 %) pacientů měla Gleasonovo skóre ≥ 8. Při vstupu do studie mělo 98,2 % pacientů kostní metastázy, 40,8 % mělo pouze kostní metastázy (bez jiného místa výskytu metastázy nemoci), 16,5 % mělo viscerální metastázy (metastázy do orgánů jako jsou játra, plíce nebo nadledviny) a 49,6 % mělo metastázy v mízních uzlinách. Většina pacientů měla onemocnění velkého objemu (79,1 %) a 20,9 % mělo onemocnění malého objemu. Předchozí léčba docetaxelem byla hlášena u 16,0 % pacientů. Léky na ochranu kostí (bisfosfonáty nebo denosumab) byly použity k léčbě 24,1 % pacientů v rameni léčeném niraparibem plus AAP a 23,0 % pacientů v rameni léčeném placebem plus AAP. V populaci BRCA bylo v porovnání se subjekty léčenými placebem plus AAP u subjektů léčených niraparibem plus AAP pozorováno statisticky významné zlepšení ve zkoušejícím hodnoceném rPFS. Klíčové výsledky účinnosti v populaci BRCA jsou uvedeny v tabulce 4. Kaplanovy-Meierovy křivky zkoušejícím hodnoceného rPFS a OS v populaci BRCA jsou zobrazeny na obrázku 1, respektive na obrázku 2. Tabulka 4: Výsledky účinnosti u populace BRCA ve studii AMPLITUDE Cílové parametry Akeega+P 1 (n=191) Placebo+AAP 1 (n=196) Přežití bez radiografické progrese 2 Příhody 57 (29,8 %) 93 (47,4 %) Medián (95% CI) doby do příhody (měsíce) NE (41,20; NE) 25,99 (22,11; 41,17) Poměr rizik (95% CI) 0,515 (0,370; 0,717) p-hodnota < 0,0001 Doba do symptomatické progrese 3 Příhody 31 (16,2 %) 66 (33,7 %) Medián (95% CI) doby do příhody (měsíce) NE (NE, NE) NE (39,72; NE) Poměr rizik (95% CI) 0,444 (0,290; 0,681) p-hodnota 0,0001 Celkové přežití 4 Příhody 65 (34,0 %) 80 (40,8 %) Medián (95% CI) doby do příhody (měsíce) 52,01 (44,98; NE) 47,61 (39,36; NE) Poměr rizik (95% CI) 0,799 (0,576; 1,109) 1 P=prednison nebo prednisolon 2 Primární analýza s datem ukončení sběru klinických údajů 7. ledna 2025 s mediánem sledování 30,7 měsíce 3 První průběžná analýza s datem ukončení sběru klinických údajů 7. ledna 2025 s mediánem sledování 30,7 měsíce 4 Druhá průběžná analýza s datem ukončení sběru klinických údajů 3. října 2025 s mediánem sledování 40,4 měsíce NE = nelze odhadnout Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka zkoušejícím stanoveného přežití bez radiografické progrese u populace BRCA (AMPLITUDE, primární analýza) Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u populace BRCA (AMPLITUDE, druhá průběžná analýza) Prvoliniová léčba pacientů s mCRPC s mutacemi genu BRCA 1/2 MAGNITUDE byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická studie fáze 3, která hodnotila léčbu kombinací niraparibu (200 mg) a abirateron-acetátu (1 000 mg) spolu s prednisonem (10 mg) denně versus standardní léčba abirateron-acetátem spolu s prednisonem (AAP), Údaje o účinnosti jsou založeny na kohortě 1, která sestávala ze 423 pacientů s mCRPC a vybranými mutacemi genu HRR, kteří byli randomizováni (1:1) do skupiny, která denně perorálně dostávala buď niraparib plus AAP (n=212) nebo placebo plus AAP (n=211), Léčba pokračovala až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo úmrtí. Zařazováni byli pacienti s mCRPC, kteří dosud nedostávali systémovou terapii mCRPC, kromě krátkodobé AAP (do 4 měsíců) a probíhající ADT. Vzorky plazmy, krve a/nebo nádorové tkáně byly u všech pacientů testovány validovanými sekvenčními testy nové generace (NGS) s cílem stanovit mutace genu HRR v zárodečných a/nebo somatických buňkách. Do studie bylo zařazeno 225 subjektů s mutací BRCA1/2 (113 dostávalo přípravek Akeega). Do studie bylo zařazeno dalších 198 pacientů s jinými mutacemi než BRCA1/2 (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (99 dostávalo přípravek Akeega). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez radiografické progrese (rPFS), které stanovovala zaslepená, nezávislá centrální radiologická (BICR) komise na základě kritérií Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) 1.1 (léze v měkkých tkáních) a Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (kostní léze). Doba do symptomatické progrese (TSP), doba do cytotoxické chemoterapie (TCC) a celkové přežití (OS) byly zahrnuty jako sekundární cílový parametr. V populaci All HRR prokázaly výsledky primární účinnosti s mediánem sledování 18,6 měsíce statisticky významné zlepšení rPFS hodnoceného BICR s poměrem rizik 0,729 (95% interval spolehlivosti: 0,556; 0,956; p=0,0217). Tabulka 5 shrnuje demografické a výchozí charakteristiky pacientů s BRCA ve studii MAGNITUDE zařazených do kohorty 1. Medián PSA v době diagnózy byl 41,07 ug/l (rozmezí 01-12080). Všichni pacienti měli při vstupu do studie skóre Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0 nebo 1. Všichni pacienti, kteří předtím nepodstoupili orchiektomii, pokračovali v základní androgen deprivační terapii analogem GnRH. Tabulka 5: Souhrn demografických a výchozích charakteristik (BRCA) kohorty 1 ve studii MAGNITUDE Akeega+P 1 n=113n (%) Placebo+AAP 1 n=112n (%) Celkem n=225n (%) Věk (roky) < 65 39 (34,5) 37 (33,0) 76 (33,8) ≥ 65-74 44 (38,9) 52 (46,4) 96 (42,7) ≥ 75 30 (26,5) 23 (20,5) 53 (23,6) Medián 67,0 68,0 68,0 Rozmezí 45-100 43-88 43-100 Rasa Běloch 78 (69,0) 84 (75,0) 162 (72,0) Asijec 18 (15,9) 20 (17,9) 38 (16,9) Černoch 3 (2,7) 0 3 (1,3) Není známo 14 (12,4) 8 (7,1) 22 (9,8) Stratifikační faktory Předchozí expozice chemoterapii založené na taxanech 26 (23,0) 29 (25,9) 55 (24,4) Předchozí expozice terapii zaměřené na AR 6 (5,3) 5 (4,5) 11 (4,9) Předchozí užívání AAP 30 (26,5) 29 (25,9) 59 (26,2) Výchozí charakteristiky onemocnění Gleasonovo skóre ≥ 8 83 (74,1) 72 (64,3) 155 (69,2) Postižení kostí 99 (87,6) 93 (83,0) 192 (85,3) Viscerální nemoc (játra, plíce, nadledviny, jiné) 26 (23,0) 22 (19,6) 48 (21,3) Stadium metastáz při prvotní diagnóze (M1) 70 (61,9) 50 (44,6) 120 (53,3) Medián doby od prvotní diagnózy do randomizace (roky) 2,00 2,31 2,26 Medián doby od mCRPC do první dávky (roky) 0,27 0,28 0,27 Skóre bolesti BPI-SF (poslední skóre před první dávkou)01 až 3> 3 57 (50,4)51 (45,1)5 (4,4) 57 (50,9)40 (35,7)15 (13,4) 114 (50,7)91 (40,4)20 (8,9) Skóre výkonnostního stavu dle ECOG 01 69 (61,1)44 (38,9) 80 (71,4)32 (28,6) 149 (66,2)76 (33,8) 1 P=prednison nebo prednisolon V primární analýze subjektů s BRCA léčených niraparibem plus AAP bylo v porovnání se subjekty s BRCA léčenými placebem plus AAP samotným pozorováno statisticky významné zlepšení rPFS hodnocené BICR. Klíčové výsledky účinnosti u populace BRCA jsou uvedeny v tabulce 6. Obrázek 3 znázorňuje Kaplan-Meierovy křivky rPFS hodnocené BICR u populace BRCA. Tabulka 6: Výsledky účinnosti u populace BRCA ve studii MAGNITUDE Cílové parametry Akeega+P 1 (n=113) Placebo+AAP 1 (n=112) Přežití bez radiografické progrese 1 Příhoda spočívající v progresi onemocnění nebo úmrtí (%) 45 (39,8 %) 64 (57,1 %) Medián, měsíce (95% interval spolehlivosti) 16,6 (13,9; NE) 10,9 (8,3; 13,8) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,533 (0,361; 0,789) Hodnota p 0,0014 Celkové přežití 3 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,788 (0,554; 1,120) 1 P = prednison nebo prednisolon 2 Primární analýza/Průběžná analýza (datum ukončení sběru údajů: 8. říjen 2021) s mediánem sledování 18,6 měsíce. 3 Konečná analýza (datum ukončení sběru údajů: 15. květen 2023), s mediánem sledování 35,9 měsíce. NE = nelze odhadnout Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez radiografické progrese hodnoceného BICR v populaci BRCA (MAGNITUDE, primární analýza) Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití (kohorta 1 studie MAGNITUDE, BRCA, konečná analýza) Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Akeega u všech podskupin pediatrické populace u maligních novotvarů prostaty. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 .