ROCLANDA 50MCG/ML+200MCG/ML Oční kapky, roztok

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika, antiglaukomatika a miotika, ATC kód: S01EE51 Mechanismus účinku Přípravek Roclanda obsahuje dvě léčivé látky: latanoprost a netarsudil. Obě tyto složky snižují nitrooční tlak zvyšováním odtoku komorové vody z oka. I když obě látky latanoprost a netarsudil snižují nitrooční tlak zvyšováním odtoku komorové vody z oka, jejich mechanismus účinku se liší. Studie provedené na zvířatech i u člověka naznačují, že hlavním mechanismem účinku netarsudilu, inhibitoru Rho-kinázy, je zvýšený trabekulární odtok. Tyto studie také naznačují, že netarsudil snižuje nitrooční tlak snižováním episklerálního venózního tlaku. Studie provedené na zvířatech i u člověka svědčí o tom, že hlavním mechanismem účinku latanoprostu, analogu prostaglandinu F2α, je uveosklerální odtok, ačkoliv u člověka bylo zjištěno i určité zvýšení snadnosti odtoku (snížení odtokové rezistence). Klinická účinnost a bezpečnost Přípravek Roclanda byl hodnocen ve 3 randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických klinických studiích fáze III u 1 686 pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem a oční hypertenzí. Do studií 301 a 302 byly zařazeny subjekty s hodnotou IOP < 36 mmHg a byl porovnáván účinek podávání latanoprostu + netarsudilu jednou denně a účinek individuálního podávání 0,02% roztoku netarsudilu jednou denně a 0,005% roztoku latanoprostu jednou denně na snížení nitroočního tlaku. Doba trvání léčby činila 12 měsíců ve studii 301 a 3 měsíce ve studii 302. Medián věku účastníků studie byl 66 let (rozmezí 18 až 99 let). Studie 303 hodnotila oční hypotenzní účinnost latanoprostu + netarsudilu ve srovnání s bimatoprostem 0,03 % / timololem 0,5 %. Doba trvání léčby byla 6 měsíců. Studie 301 a 302 byly navrženy tak, aby ukázaly superioritu latanoprostu + netarsudilu podávaných jednou denně večer nad individuálně podávanými složkami 0,02% roztokem netarsudilu jednou denně a 0,005% roztokem latanoprostu jednou denně. Primárním měřítkem účinnosti byla průměrná hodnota IOP podle metody nejmenších čtverců (LS) v každém z 9 časových bodů měřených v 8:00, 10:00 a 16:00 15. den, 43. den a 90. den. Průměrný účinek latanoprostu + netarsudilu na snížení hodnoty IOP byl o 1 až 3 mmHg větší než v případě 3měsíční monoterapie 0,02% roztokem netarsudilu nebo 0,005% roztokem latanoprostu (obrázky 1 a2). Ve studii 301 bylo zachováno snížení hodnoty IOP, což ukazuje na statistickou superioritu latanoprostu + netarsudilu během 12měsíčního období léčby. Ve všech případech byly rozdíly v průměrné hodnotě IOP podle metody nejmenších čtverců (LS) klinicky relevantní a statisticky významné (p < 0,0001) do 3. měsíce. Přibližně 30 % subjektů zahrnutých do studií fáze III mělo výchozí hodnotu IOP ≥ 27 mmHg (132, 136 a 143 ve skupinách s latanoprostem + netarsudilem, latanoprostem, resp. netarsudilem). V těchto skupinách byl latanoprost + netarsudil ve všech časových bodech z hlediska účinnosti snižování IOP statisticky významně superiorní každé z jednotlivých složek. V rámci obou studií kombinovaný přípravek ve srovnání se samotným latanoprostem snížil IOP o dalších 1,7 mmHg až 3,7 mmHg a ve srovnání se samotným netarsudilem o dalších 3,4 mmHg až 5,9 mmHg. Obrázek 1: Studie 301 - průměrná hodnota IOP (mmHg) podle léčené skupiny a léčebný rozdíl v průměrné hodnotě IOP Roclanda Netarsudilu Latanoprostu23Při vstupu do studie Při vstupu do studie Při vstupu do studie22 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:0024,8 23,7 22,6 24,8 23,5 22,6 24,6 23,4 22,4212019 19,1 19,318,6 18,4 18 17,8 17,9 17,7 18,117,6 17,617 17,4 17,2 17,1 17,0 16,9 17,4 17,2 16,716 16,0 16,1 15,6 15,2 15,3 15,415 14,9 14,8 15,2 1415. den 15. den 15. den 43. den 43. den 43. den 90. den 90. den 90. den(8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) latanoprost + netarsudil vs. netarsudil95% CI 3,0(2,5; 3,6) 3,0(2,4; 3,6) 2,4(1,9; 3,0) 3,2(2,6; 3,8) 2,9(2,3; 3,5) 2,3(1,7; 2,8) 3,1(2,5; 3,8) 3,2(2,5; 3,8) 2,0(1,4; 2,6) latanoprost + netarsudil vs. latanoprost95% CI 2,3(1,7; 2,8) 2,6(2,0; 3,2) 2,3(1,8; 2,9) 1,7(1,1; 2,4) 1,9(1,3; 2,5) 1,7(1,1; 2,2) 1,5(0,9; 2,1) 1,7(1,1; 2,3) 1,3(0,7; 1,9) Průměrná hodnota IOP na základě metody LS v každém jednotlivém časovém bodě po výchozím měření byla odvozena pomocí analýzy kovariance upravené pro výchozí hodnotu IOP a na základě pozorovaných údajů pro všechny randomizované subjekty (238 ve skupině léčené latanoprostem + netarsudilem, 244 ve skupině léčené netarsudilem, 236 ve skupině léčené latanoprostem). Obrázek 2: Studie 302 - průměrná hodnota IOP (mmHg) podle léčené skupiny a léčebný rozdíl v průměrné hodnotě IOP 23 Roclanda Netarsudilu Latanoprostu22 Při vstupu do studie Při vstupu do studie Při vstupu do studie 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:0021 24,7 23,3 22,4 24,7 23,4 22,8 24,8 23,2 22,620 20,019,4 19,61918,4 18,418,118 18,0 17,9 17,9 17,9 18,0 17,5 17,4 17,517 17,7 17,1 17,1 17,116,4 16,416 16,115,5 15,6 15 15,3 15,2 15,5 15,61415. den 15. den 15. den 43. den 43. den 43. den 90. den 90. den 90. den(8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) latanoprost + netarsudil vs. netarsudil95% CI 3,4(2,8; 3,9) 2,7(2,2; 3,2) 2,2(1,7; 2,8) 3,2(2,6; 3,8) 2,9(2,3; 3,4) 2,3(1,8; 2,9) 3,6(3,0; 4,2) 2,8(2,3; 3,4) 2,4(1,9; 2,9) latanoprost + netarsudil vs. latanoprost95% CI 2,0(1,5; 2,6) 2,4(1,9; 2,9) 1,9(1,3; 2,4) 1,5(0,9; 2,1) 1,9(1,3; 2,4) 1,6(1,0; 2,1) 1,5(0,9; 2,2) 2,0(1,4; 2,5) 1,5(1,0; 2,1) Průměrná hodnota IOP na základě metody LS v každém jednotlivém časovém bodě po výchozím měření byla odvozena pomocí analýzy kovariance upravené pro výchozí hodnotu IOP a na základě pozorovaných údajů pro všechny randomizované subjekty (245 ve skupině léčené latanoprostem + netarsudilem, 255 ve skupině léčené netarsudilem, 250 ve skupině léčené latanoprostem) Přibližně 67 % subjektů zařazených do skupin léčených latanoprostem + netarsudilem ve studiích fáze III bylo bílé rasy a 30 % bylo černé rasy nebo afroamerického původu. Více než polovina subjektů byla ve věku ≥ 65 let. S výjimkou incidence cornea verticillata (viz bod 4.8 ) nebyl mezi rasami nebo věkovými skupinami pozorován žádný jiný rozdíl v bezpečnostním profilu. Míra dokončení studií 301 a 302 byla ve skupině léčené latanoprostem + netarsudilem nižší než ve skupině léčené latanoprostem. Míra ukončení podávání z důvodu nežádoucích účinků ve 3. měsíci byla v souhrnné skupině léčené latanoprostem + netarsudilem 8,7 % vs. 7,6 % v souhrnné skupině léčené netarsudilem a 1,0 % v souhrnné skupině léčené latanoprostem. Míra ukončení podávání z důvodu nežádoucích účinků ve 12. měsíci ve studii 301 byla 19,7 % ve skupině léčené latanoprostem + netarsudilem oproti 21,7 % ve skupině s netarsudilem a 1,7 % ve skupině s latanoprostem. Většina ukončení léčby byla spojena s očními nežádoucími účinky. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v souvislosti s ukončením léčby ve skupině léčené latanoprostem + netarsudilem byla konjunktivální hyperemie (7,6 % ve 12. měsíci). Většina očních nežádoucích účinků hlášených při léčbě latanoprostem + netarsudilem měla mírný charakter. Studie 303 byla prospektivní, dvojitě maskovaná, randomizovaná, multicentrická, aktivně kontrolovaná 6měsíční studie s paralelními skupinami hodnotící bezpečnost a oční hypotenzní účinnost latanoprostu + netarsudilu ve srovnání s bimatoprostem + timololem u 430 subjektů se zvýšeným nitroočním tlakem. Subjekty byly náhodně přiřazeny k léčebnému režimu s plánovanou fixní dávkou jedné kapky latanoprostu + netarsudilu (218 subjektů) jednou denně (QD) každý večer do obou očí (OU) nebo jedné kapky srovnávacího přípravku, bimatoprostu + timololu (211 subjektů) QD každý večer OU po dobu přibližně 180 dnů po „vymývacím“ období („wash out“ periodě). Primárním výsledkem účinnosti bylo srovnání latanoprostu + netarsudilu s bimatoprostem + timololem pro průměrný IOP ve stanovených časových bodech ve 2. týdnu, 6. týdnu a 3. měsíci. Primární analýza byla provedena u populace ITT s imputací metodou Monte Carlo pomocí Markovova řetězce (Markov Chain Monte Carlo, MCMC). Tato analýza prokázala klinickou noninferioritu očního roztoku latanoprostu + netardusilu oproti bimatoprostu + timololu dávkovanému QD u populace ITT s horním limitem 95% IS okolo rozdílu (latanoprost + netarsudil - bimatoprost + timolol) ≤ 1,5 mmHg ve všech 9 časových bodech a ≤ 1,0 mmHg ve většině (6 z 9) časových bodů od 2. týdne do 3. měsíce, čímž jsou splněna kritéria úspěšnosti. Mezní hodnota klinické noninferiority latanoprostu + netarsudilu QD oproti bimatoprostu + timololu QD (meziskupinový rozdíl ≤ 1,5 mmHg) byla prokázána u populace PP v 8 z 9 časových bodů (08:00, 10:00 a 16:00) ve 2. týdnu až do 3. měsíce pomocí metody MCMC. Nicméně klinická noninferiorita nebyla celkově splněna, protože v časovém bodu 08:00 v 6. týdnů byla horní hranice 95% CI rovna 1,55. Celkově došlo k podobnému průměrnému poklesu IOP v průběhu dne přibližně 9,5 mmHg mezi oběma léčebnými skupinami s latanoprostem + netarsudilem a bimatoprostem + timololem. Celková míra ukončení podávání hodnocené léčby z důvodu léčbou vyvolaná nežádoucí příhoda (treatment emergent adverse event, TEAE) byla 11,2 %. Podávání hodnocené léčby bylo ukončeno z důvodu TEAE u více subjektů z léčebné skupiny dostávající latanoprost + netarsudil QD (20,2 %) ve srovnání se skupinou dostávající bimatoprost + timolol QD (1,9 %) a většina TEAE, které způsobily ukončení podávání, byly oční TEAE. V žádné z léčebných skupin nebyly hlášeny jakékoli závažné nežádoucí příhody související s léčbou a bezpečnostní profil zůstává konzistentní se známým profilem latanoprostu + netarsudilu a/nebo latanoprostu či netarsudilu samostatně. Účinnost a bezpečnost latanoprostu + netarsudilu u subjektů s poškozeným epitelem rohovky nebo koexistujícími patologiemi oka, např. pseudoexfoliací a syndromem dispergovaného pigmentu, nebyly stanoveny. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Roclanda u všech podskupin pediatrické populace při snižování zvýšeného nitroočního tlaku u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem či oční hypertenzí. (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).