FRUZAQLA 1MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR), kód ATC: L01EK04 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Fruchintinib je selektivní inhibitor tyrosinové kinázy VEGFR -1, -2 a -3 s protinádorovými účinky vyplývajícími ze suprese nádorové angiogeneze. Elektrofyziologie srdce Při doporučené dávce fruchintinibu nebylo pozorováno žádné prodloužení korigovaného intervalu QT (QTc) na srdeční frekvenci (> 10 milisekund). Analýza koncentrace-QT (n = 205) neprokázala souvislost mezi koncentracemi fruchintinibu v plazmě a změnami intervalu QTc oproti výchozí hodnotě. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost fruchintinibu a nejlepší podpůrné péče (best supportive care, BSC) byly hodnoceny v randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii fáze III (FRESCO-2) u pacientů s mCRC dříve léčených například chemoterapií na bázi oxaliplatiny či irinotekanu. Klinická účinnost fruchintinibu ve studii FRESCO-2 je popsána níže. Studie FRESCO-2 Klinická účinnost a bezpečnost fruchintinibu byly hodnoceny v globální, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze III (FRESCO-2) u 691 pacientů s mCRC, kteří byli dříve léčeni standardními schválenými léčebnými postupy, včetně chemoterapie na bázi fluorpyrimidinu, oxaliplatiny a irinotekanu, anti-VEGF biologické léčby, anti-EGFR léčby, pokud se jednalo onemocnění s RAS genem divokého typu, a došlo u nich k progresi onemocnění nebo měli intoleranci k trifluridinu/tipiracilu a/nebo regorafenibu. Pacienti byli považováni za netolerantní k trifluridinu/tipiracilu nebo regorafenibu, pokud dostali alespoň 1 dávku jedné z uvedených látek a léčbu ukončili z jiného důvodu než kvůli progresi onemocnění. Pacienti s nádory MSI-H či dMMR byli dříve léčeni inhibitory imunitních kontrolních bodů a pacienti s nádory s mutacemi BRAF V600E byli dříve léčeni inhibitorem BRAF, pokud tyto inhibitory byly schváleny a byly dostupné v příslušné zemi nebo regionu, kde se pacient nacházel. Randomizace byla stratifikována podle předchozí léčby (trifluridin/tipiracil vs. regorafenib vs. trifluridin/tipiracil a regorafenib), stavu RAS (divoký typ vs. mutovaný) a délky trvání metastazujícího onemocnění (≤ 18 měsíců vs. > 18 měsíců). Vyloučeni byli pacienti se skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, ejekční frakcí levé komory ≤ 50 %, systolickým krevním tlakem > 140 mm Hg nebo diastolickým krevním tlakem > 90 mm Hg, proteinem v moči ≥ 1 g/24 h nebo tělesnou hmotností < 40 kg. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS). Klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS, podle posouzení zkoušejícího s použitím kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST, verze 1.1)) a další podpůrné sekundární cílové parametry zahrnovaly míru kontroly onemocnění. Celkem 691 pacientů bylo randomizováno (2:1) k léčbě dávkou 5 mg fruchintinibu podávaného perorálně jednou denně (n = 461) plus BSC nebo k podávání placeba perorálně jednou denně (n = 230) plus BSC (dále jen fruchintinib, resp. placebo) po dobu 21 dní a následně 7 dnů bez léčby, což představuje 28denní léčebný cyklus. Medián věku 691 randomizovaných pacientů byl 64 let (rozmezí: 25 až 86), přičemž 47 % bylo ve věku ≥ 65 let. Pacientů (mužů) bylo 55,7 %, 80,9 % bylo bělochů, a skóre ECOG PS = 0 (43,1 %) nebo 1 (56,9 %). U 36,9 % pacientů byl při vstupu do studie hlášen nádor s RAS divokého typu. Medián trvání metastazujícího onemocnění byl 39 měsíců (rozmezí: 6 měsíců až 16,1 let). Medián předchozích linií léčby metastazujícího onemocnění byl 4 (rozmezí: 2 až 16). Vedle předchozí chemoterapeutické léčby na bázi fluorpyrimidinu, oxaliplatiny a irinotekanu dostávalo 96,4 % pacientů anti-VEGF léčbu, 38,8 % dostávalo anti-EGFR léčbu, 52,2 % dostávalo trifluridin/tipiracil, 8,4 % dostávalo regorafenib, 39,4 % dostávalo trifluridin/tipiracil i regorafenib, 4,6 % podstupovalo léčbu imunoterapií a 2,3 % dostávalo inhibitor BRAF. Ve studii FRESCO-2 vedlo přidání fruchintinibu k BSC ve srovnání s placebem a BSC ke statisticky významnému zlepšení OS a PFS (viz tabulka 4 a obrázek 1). Tabulka 4: Výsledky účinnosti podle studie FRESCO-2 Cílový parametr Fruchintinib (n = 461) Placebo (n = 230) OS Medián v měsících (95% IS) 7,4 (6,7; 8,2) 4,8 (4,0; 5,8) Poměr rizik 1 (95% IS) 0,66 (0,55; 0,80) p-hodnota 2 < 0,001 PFS 3 Medián v měsících (95% IS) 3,7 (3,5; 3,8) 1,8 (1,8; 1,9) Poměr rizik 1 (95% IS) 0,32 (0,27 až 0,39) p-hodnota 2 < 0,001 Zkratky: IS = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik, n = počet pacientů, OS = celkové přežití, PFS = přežití bez progrese Medián OS a PFS se vypočítal metodou podle Kaplana a Meiera. 1HR a jeho 95% IS byl odhadnut pomocí stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik (beroucí v úvahu stratifikační faktory), ve kterém je léčebné rameno jedinou proměnnou v modelu. 2p-hodnota (2stranná) se vypočítala pomocí stratifikovaného log-rank testu, aby se zohlednily stratifikační faktory. 3Posouzeno zkoušejícím s použitím RECIST, verze 1.1 1,0 FRUZAQLA + BSC Placebo + BSC 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Pravděpodobnost celkového přežití Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití ve studii FRESCO-2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Počet pacientů v riziku Čas (měsíce) Placebo 230 216 184 153 125 105 89 73 63 45 37 31 20 15 10 6 3 2 1 0 FRUZAQLA 461 449 429 395 349 297 266 224 184 143 113 79 58 41 23 14 7 4 4 0 Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem FRUZAQLA u všech podskupin pediatrické populace u metastazujícího kolorektálního karcinomu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).