EKTERLY 300MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému, ATC kód: B06AC08. Mechanismus účinku Sebetralstat je kompetitivní reverzibilní inhibitor plazmatického kalikreinu (PKa).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Inhibicí PKa sebetralstat blokuje štěpení vysokomolekulárního kininogenu (high molecular weight kininogen, HK) a následnou tvorbu bradykininu (BK), čímž zastavuje progresi ataky HAE, která je spojena se zvýšenou cévní permeabilitou a tvorbou edému. Sebetralstat také potlačuje aktivaci mechanismu pozitivní zpětné vazby kalikrein-kininového systému (KKS), čímž snižuje tvorbu faktoru XIIa (FXIIa) a další produkci PKa. Klinická účinnost a bezpečnost Klinické hodnocení KONFIDENT Účinnost přípravku Ekterly v léčbě atak HAE u dospělých a dospívajících pacientů ve věku 12 let a starších byla zkoumána v klinickém hodnocení KONFIDENT, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s třícestným křížovým designem. Celkem bylo léčeno 264 atak u 110 pacientů. Medián věku pacientů byl 39,5 let a pohyboval se v rozmezí od 13 do 74 let. Konkrétně se jednalo o 13 [11,8 %] dospívajících a pouze 4 [3,6 %] starší pacienty. Ve studii byli zastoupeni pacienti s HAE typu 1 (101 pacientů [91,8 %]) a typu 2 (9 pacientů [8,2 %]). Pacienti byli do studie zařazeni buď v průběhu konvenční léčby podle potřeby (86 [78,2 %]), nebo v rámci dlouhodobé profylaktické léčby (24 [21,8 %]). Výchozí charakteristiky léčených atak zahrnovaly všechny stupně závažnosti atak (113 [42,8 %] mírné, 102 [38,6 %] středně těžké, 38 [14,4 %] těžké a 7 [2,7 %] velmi těžké) a všechny anatomické lokalizace (142 [53,8 %] subkutánní, 120 [45,5 %] slizniční (z toho 8 [3 %] laryngeální)). Medián doby do zahájení léčby (interkvartilní rozmezí, interquartile range, IQR) byl 41 (6 až 140) minut. Z 264 léčených atak bylo 87 léčeno 300 mg sebetralstatu, 93 bylo léčeno 600 mg sebetralstatu a 84 bylo léčeno placebem. Po léčbě každé ataky bylo po uplynutí alespoň 3 hodin možno podat další dávku, pokud pacient na základě příznaků uvedl, že ji potřebuje. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do nástupu úlevy od příznaků, definovaná jako alespoň „o trochu lepší“ (dva časové body v řadě) během 12 hodin po prvním podání sebetralstatu hodnocená v dotazníku celkového vnímání změny pacientem (Patient Reported Global Impression of Change, PGI-C). V rámci PGI-C bylo od pacientů vyžadováno, aby hodnotili své příznaky za pomoci sedmistupňové škály („mnohem horší“ až „mnohem lepší“). Pro dosažení primárního cílového parametru musel pacient v rámci PGI-C zaznamenat pozitivní a trvalou odpověď alespoň „o trochu lepší“ ve dvou časových bodech za sebou v průběhu 12 hodin. Statisticky významně kratší doba do nástupu úlevy od příznaků byla zjištěna při podání 300 mg sebetralstatu (p < 0,0001 po Bonferroniho korekci) a 600 mg sebetralstatu (p < 0,0013 po Bonferroniho korekci) v porovnání s placebem (obrázek 1). Doba od prvního podání (hodiny) Obrázek 1. Klinické hodnocení KONFIDENT - Kaplanův-Meierův graf zobrazující dobu do nástupu úlevy od příznaků v průběhu 12 hodin od podání dávky Podíly pacientů, kteří do 12 hodin užili druhou dávku, byly 29,9 %, resp. 37,6 % pro 300 mg sebetralstatu, resp. 600 mg sebetralstatu, což bylo méně než v případě placeba (48,8 %). Podíl pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru bez podání druhé dávky nebo před podáním druhé dávky 300 mg sebetralstatu nebo 600 mg sebetralstatu, byl 93,9 %, 95,8 %. Prvním klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla doba do první incidence poklesu závažnosti od výchozího stavu (dva časové body v řadě) během 12 hodin po prvním podání sebetralstatu na základě celkového vnímání závažnosti pacientem (Patient Global Impression of Severity, PGI-S). V rámci PGI-S bylo od pacientů vyžadováno, aby hodnotili své příznaky ataky za pomoci pětistupňové škály (“žádné“ až „velmi těžké“). K dosažení prvního klíčového sekundárního cílového parametru musel pacient v rámci PGI-S zaznamenat pozitivní a setrvalé snížení alespoň o jeden stupeň v průběhu 12 hodin. Při podání 300 mg sebetralstatu (p < 0,0036 po Bonferroniho korekci) a 600 mg sebetralstatu (p < 0,0032 po Bonferroniho korekci) byla v porovnání s placebem (obrázek 2) zjištěna statisticky významně kratší doba do poklesu závažnosti. Doba od prvního podání (hodiny) Obrázek 2. Klinické hodnocení KONFIDENT - Kaplanův-Meierův graf zobrazující dobu do poklesu závažnosti v průběhu 12 hodin od podání dávky Druhým klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla doba do úplného odeznění ataky definovaného pomocí PGI-S během 24 hodin od podání dávky. Pro dosažení druhého klíčového sekundárního cílového parametru musel pacient v rámci PGI-S zaznamenat „žádný“ v průběhu 24 hodin. Statisticky významně kratší doba do úplného odeznění ataky byla v porovnání s placebem zjištěna při podání 300 mg sebetralstatu (p < 0,0022 po Bonferroniho korekci) a 600 mg sebetralstatu (p < 0,0001 po Bonferroniho korekci) (obrázek 3). Doba od prvního podání (hodiny) Obrázek 3. Klinické hodnocení KONFIDENT - Kaplanův-Meierův graf zobrazující dobu do úplného odeznění ataky v průběhu 24 hodin od podání dávky Hodnocení výsledků primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti v klinickém hodnocení KONFIDENT ve všech předem definovaných podskupinách, včetně použití léčby pouze dle potřeby nebo dlouhodobé profylaktické léčby, bylo konzistentní s výsledky celkové populace. Klinické hodnocení KONFIDENT-S V otevřeném klinickém hodnocení KONFIDENT-S byly u pacientů vícenásobné ataky léčeny 600 mg sebetralstatu (dvě 300mg tablety) po dobu až 2 let. Celkem bylo léčeno 1 706 atak u 134 pacientů (včetně 23 dospívajících). Medián počtu atak léčených pacienty byl 8 a pohyboval se v rozmezí 1 až 61 atak. Medián počtu léčených atak se pohyboval od 0 do 2 atak měsíčně. Medián doby od nástupu ataky do zahájení léčby byl 10 minut. Medián doby od nástupu ataky do zahájení léčby u dospívajících pacientů byl 4 minuty. Výsledky účinnosti byly konzistentní s výsledky klinického hodnocení KONFIDENT. Účinnost byla při opakované léčbě zachována. Ataky HAE s edémem laryngu V klinických hodnoceních bylo léčeno celkem 36 atak s edémem laryngu. V rámci klinického hodnocení KONFIDENT byly léčeny 4 ataky HAE s edémem laryngu (2 sebetralstatem v dávce 300 mg, 2 sebetralstatem v dávce 600 mg). V otevřeném klinickém hodnocení KONFIDENT-S bylo léčeno 32 atak s edémem laryngu sebetralstatem v dávce 600 mg. Výsledky týkající se doby nástupu úlevy od příznaků byly podobné jako u pacientů s atakami s extralaryngeálním výskytem. Nebyly hlášeny žádné případy potíží s polykáním tablet přípravku Ekterly. Populace s HAE s normálním C1-INH O použití přípravku Ekterly u pacientů s HAE s nC1-INH nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.4 ). Elektrofyziologie srdce V klinickém hodnocení zaměřeném na hodnocení elektrofyziologie srdce byl zjištěn potenciál sebetralstatu prodlužovat QT interval, ale pouze při vysokých koncentracích, u kterých se nepředpokládá, že by byly dosaženy při doporučeném dávkování. Největší průměrné prodloužení QTc intervalu po podání přípravku Ekterly (5násobku maximální doporučené dávky) zdravým subjektům bylo 10,4 ms (horní hranice intervalu spolehlivosti = 15,3 ms). Prodloužení QTc intervalu bylo závislé na koncentraci (viz bod 4.4 ). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ekterly u jedné nebo více podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci hereditární angioedém (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).