FESOTERODINE ACCORD 4MG Tableta s prodlouženým uvolňováním

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, močová spazmolytika, ATC kód: G04BD11 Mechanismus účinku Fesoterodin je kompetitivní, specifický antagonista muskarinových receptorů. Je rychle a intenzivně hydrolyzován nespecifickými plazmatickými esterázami na 5-hydroxymethyl derivát, což je primární aktivní metabolit, který je hlavním účinným farmakologickým základem fesoterodinu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost fixních dávek fesoterodinu 4 mg a 8 mg byla hodnocena ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze 3, trvajících 12 týdnů. Studií se účastnili ženy (79 %) a muži (21 %) v průměrném věku 58 let (rozsah 19-91 let). Celkem 33 % pacientům bylo ≥ 65 let a 11 % bylo ≥ 75 let. Fesoterodinem léčení pacienti dosáhli oproti placebové skupině na konci léčby statisticky významného průměrného poklesu počtu močení za 24 hodin a počtu případů urgentní inkontinence za 24 hodin. Stejně tak byla míra odezvy (% pacientů, kteří hlásili svůj stav jako „výrazně zlepšený“ či „zlepšený“ na čtyřbodové škále přínosu léčby) významně vyšší u fesoterodinu ve srovnání s placebem. Kromě toho zvýšil fesoterodin průměrnou změnu v objemu vyloučené moči na jedno močení a průměrnou změnu v počtu kontinentních dní v týdnu (viz tabulka 1 níže). Tabulka 1: Průměrné změny hodnot od začátku studie do konce léčby v primárních a vybraných sekundárních cílových parametrech léčby: Studie 1 Studie 2 Parametr Placebo Fesoterodin 4 mg Fesoterodin 8 mg Aktivní komparátor Placebo Fesoterodin 4 mg Fesoterodin 8 mg Počet močení za 24 hodin # N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Počátečníhodnota 12,0 11,6 11,9 11,5 12,2 12,9 12,0 Změna od počáteční hodnoty -1,02 -1,74 -1,94 -1,69 -1,02 -1,86 -1,94 Hodnota p <0,001 <0,001 0,032 <0,001 Odezva na léčbu # N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Odezva naléčbu 53,4 % 74,7 % 79,0 % 72,4 % 45,1 % 63,7 % 74,2 % Hodnota p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 Počet případů urgentní inkontinence za 24 hodin N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218 Počátečníhodnota 3,7 3,8 3,7 3,8 3,7 3,9 3,9 Změna od počáteční hodnoty -1,20 -2,06 -2,27 -1,83 -1,00 -1,77 -2,42 Hodnota p 0,001 <0,001 0,003 <0,001 Počet kontinentních dní týdně N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218 Počátečníhodnota 0,8 0,8 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 Změna od počáteční hodnoty 2,1 2,8 3,4 2,5 1,4 2,4 2,8 Hodnota p 0,007 <0,001 <0,001 <0,001 Objem vyloučené moči/močení (ml) N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Počátečníhodnota 150 160 154 154 159 152 156 Změna od počáteční hodnoty 10 27 33 24 8 17 33 Hodnota p <0,001 <0,001 0,150 <0,001 # primární cílové parametry Elektrofyziologie srdce Účinek fesoterodinu 4 mg a 28 mg na interval QT byl pečlivě vyhodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované studii kontrolované placebem a aktivní kontrolou (moxifloxacinem 400 mg) s paralelními skupinami, kterým se podával fesoterodin 1x denně po dobu 3 dní, a to u 261 mužů a žen ve věku 45-65 let. Změny QTc měřené s korekcí Fridericia neukázaly rozdíly mezi skupinou s aktivní léčbou a s placebem. Pediatrická populace Fesoterodin byl hodnocen v randomizované, otevřené studii sestávající z 12týdenní fáze k vyhodnocení účinnosti následované 12týdenní pokračovací fází k vyhodnocení bezpečnosti u pediatrických pacientů ve věku od 6 let do 17 let s neurogenní hyperaktivitou močového detruzoru. Byly studovány dvě kohorty. V kohortě 1 byla 124 pacientům s tělesnou hmotností > 25 kg podávána fixní dávka 4 mg nebo 8 mg fesoterodinu ve formě tablet jednou denně nebo aktivní komparátor oxybutynin XL ve formě tablet. V pokračovací fázi k vyhodnocení bezpečnosti byli pacienti původně randomizovaní do skupiny užívající tablety s aktivním komparátorem převedeni na fesoterodin 4 mg nebo 8 mg ve formě tablet (přidělené zkoušejícím). V kohortě 2 byla 57 pacientům s tělesnou hmotností ≤ 25 kg podávána jednou denně fixní dávka 2 mg nebo 4 mg fesoterodinu ve formě studijní medikace v podobě perliček v tobolce (BIC). V pokračovací fázi k vyhodnocení bezpečnosti pacienti pokračovali v užívání dávky fesoterodinu, ke které byli randomizováni. Pro zařazení do studie bylo požadováno, aby měli pacienti stabilní neurologické onemocnění a klinicky nebo urodynamicky prokázanou neurogenní hyperaktivitu močového detruzoru (viz bod 4.2 ). Primárním cílovým parametrem účinnosti pro obě kohorty byla průměrná změna od počáteční hodnoty maximální cystometrické kapacity močového měchýře (MCBC, maximum cystometric bladder capacity) ve 12. týdnu. Léčba fesoterodinem 4 mg nebo 8 mg ve formě tablet vedla ke zlepšení od počátečního stavu do 12. týdne v primárním cílovém parametru účinnosti, MCBC, u pediatrických pacientů v kohortě 1 s numericky většími změnami od počáteční hodnoty u fesoterodinu 8 mg ve formě tablet než u fesoterodinu 4 mg ve formě tablet. Léčba fesoterodinem 2 mg a 4 mg ve formě BIC vedla ke zlepšení od počátečního stavu do 12. týdne v primárním cílovém parametru účinnosti, MCBC, u pediatrických pacientů v kohortě 2, s numericky většími změnami od počáteční hodnoty pro fesoterodin 4 mg ve formě BIC než pro fesoterodin 2 mg ve formě BIC. Tabulka 2: Průměrná hodnota na začátku studie a změna od začátku studie do 12. týdne v maximální cystometrické kapacitě močového měchýře (ml) Kohorta 1 (tělesná hmotnost > 25 kg) Kohorta 2 (tělesná hmotnost ≤ 25 kg) Feso 4 mg tablety Feso 8 mg tablety Oxybutynin XL Feso 2 mg BIC Feso 4 mg BIC n = 41 n = 41 n = 38 n = 25 n = 28 Počátečníhodnota 195,1 173,3 164,1 131,4 126,7 Změna od počáteční hodnoty (95%CI) a 58,12(28,84; 87,39) 83,36(54,22;112,49) 87,17(56,82;117,53) 23,49(3,03; 43,95) 40,17(20,84; 59,50) Hodnota p vs.Počátečníhodnota a 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 -- b -- b Zkratky: BIC = perličky v tobolce; CI = interval spolehlivosti; Feso = fesoterodin; n = počet pacientů s nechybějícím měřením na počátku léčby; vs. = versus. Počáteční hodnota je definována jako poslední dostupné měření před zahájením léčby. Na základě analýzy kovariančního modelu s termíny pro léčebnou skupinu, počáteční maximální cystometrickou kapacitou močového měchýře a počáteční tělesnou hmotnost. Pro imputaci chybějících hodnot bylo použito poslední pozorování provedené před zahájením studie/pozorování na začátku studie. Pro kohortu 2 nebylo plánováno žádné testování hypotéz; proto nejsou uvedeny žádné hodnoty p. Sekundární cílové parametry Léčba fesoterodinem 4 mg nebo 8 mg ve formě tablet vedla ke statisticky významnému zlepšení v urodynamickém měření sekundárního cílového parametru objemu močového měchýře při první mimovolní kontrakci močového detruzoru. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky ve fázi k vyhodnocení účinnosti byly průjem, suchost úst, zácpa, bolest břicha (včetně bolesti v nadbřišku) a bolest hlavy. Tyto mírné až středně závažné nežádoucí účinky jsou v souladu s farmakologickými, antimuskarinovými vlastnostmi fesoterodinu. U pacientů, kterým byl podáván přípravek TOVIAZ, bylo pozorováno zvýšení srdečního tepu, které nebylo spojeno s klinickými příznaky. Celkově byl bezpečnostní profil u pediatrických pacientů s neurogenní hyperaktivitou močového detruzoru podobný profilu pozorovanému u dospělých se syndromem hyperaktivního močového měchýře.