ERIBULIN ADVZ 0,44MG/ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX41 Mechanismus účinku Eribulin-mesilát je inhibitor dynamiky mikrotubulů patřící mezi cytostatika do skupiny halichondrinů. Jde o strukturně zjednodušený syntetický analog halichondrinu B, přirozeného produktu izolovaného z mořské houby rodu Halichondria okadai. Eribulin inhibuje fázi růstu mikrotubulů, aniž by ovlivňoval jejich fázi zkracování a izoluje tubulin do neproduktivních celků. Eribulin své účinky uplatňuje prostřednictvím antimitotického mechanismu na bázi tubulinů, který vede k bloku v G2/M buněčného cyklu, narušení dělicího vřeténka, a nakonec také k apoptotické smrti buňky po delší a nevratné blokádě mitózy. Klinická účinnost Karcinom prsu Účinnost eribulinu u karcinomu prsu podporují především dvě randomizované srovnávací studie fáze 3. Celkem 762 pacientů v pivotní studii EMBRACE fáze 3 (studie 305) mělo lokálně rekurentní nebo metastazující karcinom prsu a v minulosti podstoupili minimálně dva a maximálně pět chemoterapeutických režimů, včetně antracyklinového a taxanového (pokud nebyly kontraindikovány). Stav pacientů se musel během 6 měsíců od posledního chemoterapeutického režimu zhoršit. Stav HER2 pacientů byl: 16,1 % pozitivní, 74,2 % negativní a 9,7 % není známo, zatímco 18,9 % bylo tripl negativní. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1. Dostávali buď eribulin nebo léčbu dle rozhodnutí lékaře (TPC, treatment of physician's choice), kterou tvořila z 97 % chemoterapie (26 % vinorelbin, 18 % gemcitabin, 18 % kapecitabin, 16 % taxan, 9 % antracyklin, 10 % jiná chemoterapie) a ze 3 % hormonální terapie. Studie splnila svůj primární cílový parametr s výsledkem celkového přežití, který byl v 55 % případů statisticky významně lepší u skupiny eribulinu ve srovnání se skupinou TPC. Tento výsledek potvrdila aktualizovaná celková analýza přežití provedená v 77 % případů. ERIBULIN Léčba dle rozhodnutí lékaře (TPC) Studie 305 – aktualizované celkové přežití (populace ITT) PODÍL PŘEŽIVŠÍCH PACIENTŮ 1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,1 Parametr účinnosti ERIBULIN (n=508) TPC (n=254) Celkové přežití Počet případů 386 203 Medián (měsíce) 13,2 10,5 Poměr rizik (95 % CI) a 0,805 (0,677, 0,958) Nominální hodnotap (log-rank) 0,014 b aCoxův model proporcionálních rizik bStratifikováno del geografického regionu, stavu HER2/neu a dřívější léčbykapecitabinem. ČAS (měsíce) POČET PACIENŮ V RIZIKU ERIBULIN 508 406 274 142 54 11 0 TPC 254 178 106 61 26 5 0 Dle nezávislé kontroly činil medián doby přežití bez progrese (PFS, progression free survival) 3,7 měsíců u eribulinu ve srovnání s 2,2 měsíci v rameni s TPC (poměr rizik 0,865; 95% CI: 0,714; 1,048; p = 0,137). U pacientů, u nichž bylo možné hodnotit jejich odpověď, činila objektivní odpověď dle kritérií RECIST 12,2 % (95% CI: 9,4 %, 15,5 %) dle nezávislé kontroly v rameni s eribulinem ve srovnání se 4,7 % (95% CI: 2,3 %, 8,4 %) v rameni s TPC. Pozitivní účinek na celkové přežití byl zaznamenán jak u skupiny pacientů refrakterních k léčbě taxany, tak také u skupiny nerefrakterních pacientů. U aktualizovaného celkového přežití činil poměr rizika eribulinu oproti TPC 0,90 (95% CI: 0,71; 1,14) ve prospěch eribulinu u pacientů refrakterních k léčbě taxany a 0,73 (95% CI: 0,56; 0,96) u pacientů, kteří nejsou refrakterní k léčbě taxany. Pozitivní účinek na celkové přežití byl zaznamenán jak u skupiny pacientů dosud neléčených kapecitabinem, tak také u skupiny pacientů již léčených kapecitabinem. Analýza aktualizovaného celkového přežití vykazovala benefit v přežití u skupiny eribulinu ve srovnání s TPC, a to jak u pacientů již dříve léčených kapecitabinem s poměrem rizika 0,787 (95% CI: 0,645; 0,961), tak také u pacientů dosud neléčených kapecitabinem s odpovídajícím poměrem rizika 0,865 (95%: CI 0,606; 1,233). Druhá studie fáze 3 v časnější fázi léčby metastazujícího karcinomu prsu, studie 301, byla otevřená, randomizovaná studie u pacientů (n = 1102) s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, která zkoumala účinnost monoterapie eribulinem ve srovnání s monoterapií kapecitabinem z hlediska celkového přežití a přežití bez progrese jako společných primárních cílových parametrů. Pacienti dříve podstoupili až tři chemoterapeutické režimy, zahrnující jak antracyklin, tak taxan, a maximálně dva kvůli pokročilému onemocnění. Procentuální zastoupení pacientů, kteří dříve podstoupili 0, 1 nebo 2 chemoterapie kvůli metastazujícímu karcinomu prsu, bylo 20,0 %, 52,0 %, resp. 27,2 %. Stav HER2 pacientů byl: 15,3 % pozitivní, 68,5 % negativní a 16,2 % není známo, zatímco 25,8 % pacientů bylo tripl negativních. ERIBULIN Kapecitabin Studie 301 – Celkové přežití (ITT populace) PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ 1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,1 Parametr účinnosti Celkové přežití v ITT populaci ERIBULIN (n=554) Kapecitabin (n=548) Počet případů 446 459 Medián (měsíce) 15,9 14,5 Poměr rizik (95 % IC) a 0,879 (0,770, 1,003) Hodnota p (long rank) 0,056 b aCoxův model proporcionálních rizikbStratifikováno dle geografického regionu, stavu HER2/neu ČAS (měsíce) POČET PACIENTŮ V RIZIKU ERIBULIN 554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119 99 77 52 38 32 26 22 15 13 9 7 2 2 0 Kapecitabin 548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108 81 62 42 33 27 23 17 13 12 10 2 2 1 0 Přežití bez progrese hodnocené nezávislou kontrolou bylo u eribulinu a kapecitabinu podobné, s mediány 4,1 měsíců oproti 4,2 měsícům (poměr rizik 1,08 [95% CI: 0,932; 1,250]). Objektivní odpověď hodnocená nezávislou kontrolou byla u eribulinu a kapecitabinu také podobná; 11,0 % (95% CI: 8,5; 13,9) ve skupině s eribulinem a 11,5 % (95% CI: 8,9; 14,5) ve skupině s kapecitabinem. Níže je uvedeno celkové přežití u pacientů HER2 negativních a HER2 pozitivních ve skupině s eribulinem a v kontrolní skupině ve studii 301 a studii 305: Parametr účinnosti Studie 305 Aktualizované celkové přežití v ITT populaci HER2 Negativní HER2 Pozitivní Eribulin (n=373) TPC (n=192) Eribulin (n=83) TPC (n=40) Počet případů 285 151 66 37 Medián v měsících 13,4 10,5 11,8 8,9 Poměr rizik (95% CI) 0,849 (0,695; 1,036) 0,594 (0,389; 0,907) Hodnota p (log rank) 0,106 0,015 Parametr účinnosti Studie 301 Celkové přežití v ITT populaci HER2 Negativní HER2 Pozitivní Eribulin (n=375) Capecitabin (n=380) Eribulin (n=86) Capecitabin (n=83) Počet případů 296 316 73 73 Medián v měsících 15,9 13,5 14,3 17,1 Poměr rizik (95% CI) 0,838 (0,715; 0,983) 0,965 (0,688; 1,355) Hodnota p (log rank) 0,030 0,837 Poznámka: Souběžná léčba anti-HER2 nebyla součástí studie 305 a studie 301. Liposarkom Účinnost eribulinu u liposarkomu podporuje pivotní studie fáze 3 zaměřená na sarkom (studie 309). Pacienti v této studii (n = 452) měli lokálně rekurentní, neoperovatelný a/nebo metastazující sarkom měkké tkáně jednoho ze dvou podtypů – leiomyosarkom nebo liposarkom. Pacienti v minulosti podstoupili minimálně dva chemoterapeutické režimy, z nichž jeden musel být antracyklinový (pokud nebyl kontraindikován). Stav pacientů se musel během 6 měsíců od posledního chemoterapeutického režimu zhoršit. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1. Dostávali buď eribulin 1,23 mg/m 2 1. a 8. den 21denního cyklu, nebo dakarbazin 850 mg/m 2 , 1000 mg/m 2 nebo 1200 mg/m 2 (dávka byla stanovena zkoušejícím před randomizací) každých 21 dní. Ve studii 309 bylo pozorováno statisticky významné zlepšení celkového přežití u pacientů randomizovaných do ramene s eribulinem v porovnání s kontrolním ramenem. To představovalo zlepšení mediánu celkového přežití o 2 měsíce (13,5 měsíce u pacientů léčených eribulinem v porovnání s 11,5 měsíce u pacientů léčených dakarbazinem). V celkové populaci nebyl mezi léčebnými rameny zjištěn žádný významný rozdíl v přežití bez progrese nebo celkové odpovědi. Léčebné účinky eribulinu byly omezeny na pacienty s liposarkomem (45 % nediferencovaným, 37 % myxoidním/z okrouhlých buněk a 18 % pleomorfním ve studii 309) na základě předem plánovaných analýz celkového přežití a přežití bez progrese podle podskupin. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti mezi eribulinem a dakarbazinem u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím leiomyosarkomem. Studie 309 Podskupina liposarkomu Studie 309 Podskupinaleiomyosarkomu Studie 309 ITT populace Eribulin (n=71) Dakarbazin (n=72) Eribulin (n=157) Dakarbazin (n=152) Eribulin(n=228) Dakarbazin (n=224) Celkové přežití Počet případů 52 63 124 118 176 181 Medián v měsících 15,6 8,4 12,7 13,0 13,5 11,5 Poměr rizik(95% CI) 0,511 (0,346; 0,753) 0,927 (0,714; 1,203) 0,768 (0,618; 0,954) Nominálníhodnota 0,0006 0,5730 0,0169 Přežití bez progrese Počet případů 57 59 140 129 197 188 Medián v měsících 2,9 1,7 2,2 2,6 2,6 2,6 Poměr rizik(95% CI) 0,521 (0,346; 0,784) 1,072 (0,835; 1,375) 0,877 (0,710; 1,085) Nominálníhodnota p 0,0015 0,5848 0,2287 Eribulin Dakarbazin Studie 309 – Celkové přežití v podskupině s liposarkomem PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ 1,0 Čas (měsíce) POČET PACIENTŮ V RIZIKU: Eribulin 71 63 51 43 39 34 30 20 15 12 7 4 2 0 Dakarbazin 72 59 42 33 22 17 12 11 6 3 2 0 0 0 Eribulin Dakarbazin PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ Studie 309 –Přežití bez progrese v podskupině s liposarkomem Čas (měsíce) POČET PACIENTŮ V RIZIKU Eribulin 71 28 17 12 9 3 1 0 Dakarbazin 72 15 5 2 1 0 0 0 Pediatrická populace Karcinom prsu Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s eribulinem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinomu prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). Sarkom měkkých tkání Účinnost eribulinu byla hodnocena, ale ne stanovena ve třech otevřených studiích: Studie 113 byla otevřená multicentrická studie fáze 1 pro stanovení dávky, která hodnotila eribulin u pediatrických pacientů s refrakterními nebo rekurentními solidními nádory a lymfomy, avšak s výjimkou nádorů CNS. Do studie bylo zařazeno a bylo v ní léčeno celkem 22 pediatrických pacientů (věkové rozmezí: 3 až 17 let). Pacientům byl eribulin podáván intravenózně 1. a 8. den 21denního cyklu se třemi úrovněmi dávek (0,97, 1,23 a 1,58 mg/m 2 ). Maximální tolerovaná dávka (MTD) / doporučená dávka fáze 2 (RP2D) eribulinu byla stanovena na 1,23 mg/m 2 1. a 8. den 21denního cyklu. Studie 223 byla otevřená multicentrická studie fáze 2, která hodnotila bezpečnost a předběžnou aktivitu eribulinu u pediatrických pacientů s refrakterním nebo rekurentním rhabdomyosarkomem (RMS), non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání (NRSTS) nebo Ewingovým sarkomem (EWS). Do studie bylo zařazeno 21 pediatrických pacientů (věkové rozmezí: 2 až 17 let), kteří byli léčeni eribulinem v dávce 1,23 mg/m 2 intravenózně 1. a 8. den 21denního cyklu (RP2D ze studie 113). Žádný pacient nedosáhl potvrzené částečné odpovědi (PR) nebo kompletní odpovědi (CR). Studie 213 byla otevřená multicentrická studie fáze 1/2, jejímž cílem bylo zhodnotit bezpečnost a účinnost eribulinu v kombinaci s irinotekan-hydrochloridem u pediatrických pacientů s relabujícími/refrakterními solidními nádory a lymfomy, avšak s výjimkou nádorů CNS (fáze 1), a zhodnotit účinnost kombinované léčby u pediatrických pacientů s relabujícími/refrakterními RMS, NRSTS a EWS (fáze 2). Do této studie bylo zařazeno a bylo v ní léčeno celkem 40 pediatrických pacientů. Ve fázi 1 bylo zařazeno a léčeno 13 pediatrických pacientů (věkové rozmezí: 4 až 17 let); RP2D byla stanovena jako eribulin v dávce 1,23 mg/m 2 1. a 8. den s irinotekan-hydrochloridem v dávce 40 mg/m 2 1. až 5. den 21denního cyklu. Ve fázi 2 bylo zařazeno 27 pediatrických pacientů (věkové rozmezí: 4 až 17 let), kteří byli léčeni RP2D. U tří pacientů byla potvrzena PR (po jednom pacientovi v každé z kohort s histologií RMS, NRSTS a EWS). Míra objektivní odpovědi (ORR) byla 11,1 %. Ve třech pediatrických studiích nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály (viz bod 4.8 ); vzhledem k malým populacím pacientů však nelze vyvozovat žádné pevné závěry.