DAURISMO 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XJ03 Mechanismus účinku Glasdegib je inhibitor signální transdukční dráhy Hedgehog (Hh), který se váže na transmembránový protein Smoothened (SMO), což vede ke snížení aktivity transkripčního faktoru onkogenu souvisejícího s gliomem (GLI) a downstream signalizace. Pro udržení populace leukemických kmenových buněk (LSC) je vyžadována signalizace dráhy Hh; navázáním glasdegibu na SMO a inhibicí SMO se tedy snižují hladiny GLI1 v buňkách AML a leukemického iniciačního potenciálu buněk AML. Signalizace dráhy Hh je rovněž zapojena do rezistence k chemoterapii a cílené terapii. V preklinickém modelu AML glasdegib v kombinaci s nízkodávkovaným cytarabinem inhiboval růst tumoru ve větší míře než glasdegib či nízkodávkovaný cytarabin samotný. Mechanismus účinku této kombinace však není zcela objasněn. Elektrofyziologické vyšetření srdce U pacientů léčených přípravkem Daurismo v supraterapeutické dávce > 270 mg bylo pozorováno prodloužení QT intervalu korigovaného vzhledem k srdeční frekvenci (QTc). Vliv podání glasdegibu na QTc interval byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, 4cestně zkřížené, placebem a moxifloxacinem kontrolované otevřené klinické studii s jednorázovou dávkou u 36 zdravých subjektů. Při terapeutických plazmatických koncentracích (dosažených pomocí jednorázové dávky 150 mg) byla největší změna QTc intervalu vztažená k placebu a výchozímu stavu 8,03 ms (90% IS: 5,85; 10,22 ms). Při přibližně dvojnásobné terapeutické koncentraci (supraterapeutická, dosažená pomocí jednorázové dávky 300 mg) byla změna QTc intervalu 13,43 ms (95% IS: 11,25; 15,61 ms). Moxifloxacin (400 mg), použitý jako pozitivní kontrola, vykazoval průměrnou změnu QTc intervalu oproti výchozímu stavu 13,87 ms. Žádný ze subjektů nesplnil kategorické kritérium absolutního QTc intervalu ≥ 480 ms nebo zvýšení oproti výchozímu stavu QTc intervalu o ≥ 30 ms po podání jakékoli léčby. Žádná z abnormalit EKG nebyla zkoušejícím považována za klinicky významnou ani nebyla hlášena jako nežádoucí příhoda (viz bod 4.4 ). Po jednorázovém a opakovaném podání dávky byly navíc shromážděny sériové, třikrát provedené EKG za účelem vyhodnocení účinku samotného glasdegibu na QTc interval u 70 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním (5 mg až 640 mg jednou denně). Na základě analýzy expozice a odpovědi byla odhadovaná průměrná změna v QTc intervalu oproti výchozímu stavu 5,30 ms (95% IS: 4,40; 6,24 ms) při průměrné pozorované Cmax v ustáleném stavu po podávání doporučené dávky glasdegibu 100 mg jednou denně. Klinická účinnost a bezpečnost Přípravek Daurismo v kombinaci s nízkodávkovaným cytarabinem byl hodnocen v multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 2 (studie 1) u celkem 132 pacientů. Ta zahrnovala 116 pacientů s dříve neléčenou de novo nebo sekundární AML, kteří nebyli způsobilí k léčbě intenzivní chemoterapií, což bylo definováno splněním alespoň jednoho z následujících kritérií: a) věk > 75 let, b) závažné srdeční onemocnění, c) výchozí ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skóre 2, nebo d) výchozí sérový kreatinin > 1,3 mg/dl. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k užívání přípravku Daurismo (100 mg perorálně jednou denně) s nízkodávkovaným cytarabinem (20 mg s.c. dvakrát denně v 1. až 10. den v rámci 28denního cyklu) (n = 78), nebo samotného nízkodávkovaného cytarabinu (n = 38), a to ve 28denních cyklech až do progrese onemocnění či nepřijatelné toxicity. Pacienti byli při randomizaci stratifikováni dle prognostického rizikového faktoru (nízký/střední nebo vysoký) na základě cytogenetiky. Demografické údaje a charakteristika onemocnění k výchozímu stavu jsou znázorněny v tabulce 7. Obě léčebná ramena byla obecně vyvážena s ohledem na demografické údaje a charakteristiku onemocnění k výchozímu stavu. V rámci obou ramen mělo 40 % pacientů s AML vysoké cytogenetické riziko a 60 % mělo nízké/střední cytogenetické riziko. Účinnost byla stanovena na základě zlepšení v celkovém přežití (OS, definovaném od data randomizace až do úmrtí z jakékoli příčiny) v rameni s přípravkem Daurismo s nízkodávkovaným cytarabinem v porovnání se samotným nízkodávkovaným cytarabinem. Po následném sledování s mediánem přibližně 20 měsíců, kdy byla pozorována 81% úmrtnost, vykazovalo u pacientů s AML rameno s přípravkem Daurismo s nízkodávkovaným cytarabinem superioritu v porovnání se samotným nízkodávkovaným cytarabinem (obrázek 1). Výsledky účinnosti jsou znázorněny v tabulce 8. Tabulka 7. Demografické údaje a charakteristika onemocnění u pacientů s AML k výchozímu stavu Demografické údaje a charakteristika onemocnění Přípravek Daurismo s nízkodávkovaným cytarabinem(n = 78) Samotný nízkodávkovaný cytarabin(n = 38) Demografické údaje VěkMedián (min., max.) (roky)≥ 75 let n (%) 77 (64; 92)48 (62) 76 (58; 83)23 (61) Pohlaví, n (%)Muž Žena 59 (76)19 (24) 23 (61)15 (39) Rasa, n (%)BíláČerná nebo afroamerická Asijská 75 (96)1 (1)2 (3) 38 (100)0 (0)0 (0) Charakteristika onemocnění Anamnéza onemocnění, n (%)De novo AML Sekundární AML 38 (49)40 (51) 18 (47)20 (53) Dřívější použití hypometylačních látek (decitabinu či azacitidinu), n (%) 11 (14) 6 (16) Skóre ECOG a , n (%)0 až 12 36 (46)41 (53) 20 (53)18 (47) Stav cytogenetického rizika, n (%)Nízké/střední Vysoké 49 (63)29 (37) 21 (55)17 (45) Závažné srdeční onemocnění k výchozímustavu, n (%) 52 (67) 20 (53) Sérový kreatinin k výchozímu stavu> 1,3 mg/dl, n (%) 15 (19) 5 (13) Vysvětlivky: AML = akutní myeloidní leukemie; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; n = počet pacientů. a Výchozí skóre ECOG nebylo hlášeno u jednoho pacienta v rameni s přípravkem Daurismo s nízkodávkovaným cytarabinem. Tabulka 8. Výsledky účinnosti v případě AML ze studie 1 Cílový parametr / studijní populace Přípravek Daurismo s nízkodávkovanýmcytarabinem Samotný nízkodávkovanýcytarabin OS v rámci studijní populace s AML n = 78 n = 38 Medián doby přežití, měsíce (95% IS) 8,3 (4,7; 12,2) 4,3 (1,9; 5,7) Poměr rizik (95% IS) a 0,463 (0,299; 0,717) p-hodnota b 0,0002 OS v rámci studijní populace s de novoAML n = 38 n = 18 Medián doby přežití, měsíce (95% IS) 6,6 (3,7; 12,4) 4,3 (1,3; 10,7) Poměr rizik (95% IS) a 0,670 (0,362; 1,239) p-hodnota b 0,0991 OS v rámci studijní populace se sekundární AML n = 40 n = 20 Medián doby přežití, měsíce (95% IS) 9,1 (4,4; 16,5) 4,1 (1,5; 6,4) Poměr rizik (95% IS) a 0,287 (0,151; 0,548) p-hodnota b < 0,0001 Skupina s nízkým/středním cytogenetickým rizikem n = 49 n = 21 Medián doby přežití, měsíce (95% IS) 11,1 (7,1; 14,9) 4,4 (1,8; 8,7) Poměr rizik (95% IS) a 0,417 (0,233; 0,744) p-hodnota b 0,0011 Skupina s vysokým cytogenetickýmrizikem n = 29 n = 17 Medián doby přežití, měsíce (95% IS) 4,4 (3,4; 9,1) 3,1 (1,1; 6,4) Poměr rizik (95% IS) a 0,528 (0,273; 1,022) p-hodnota b 0,0269 Vysvětlivky: AML = akutní myeloidní leukemie; IS = interval spolehlivost; n = počet pacientů; OS = celkové přežití. a. Poměr rizik (přípravek Daurismo s nízkodávkovaným cytarabinem / samotný nízkodávkovaný cytarabin) na základě Coxova modelu proporcionálního rizika stratifikovaného podle prognózy. b. 1stranná p-hodnota stratifikovaného log-rank testu založeného na cytogenetickém riziku. Obrázek 1. Kaplan-Meierův graf celkového přežití u pacientů s AML Vysvětlivky: IS = interval spolehlivosti; LDAC = nízkodávkovaný cytarabin; OS = celkové přežití. Zlepšení v OS bylo konzistentní napříč předem specifikovanými podskupinami dle cytogenetického rizika. Na základě odpovědi hlášené zkoušejícím bylo u pacientů s AML v rameni s přípravkem Daurismo s nízkodávkovaným cytarabinem dosaženo početně vyšší míry úplné odpovědi (CR) (definované jako absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/μl, počet trombocytů ≥ 100 000/μl, < 5 % blastů v kostní dřeni, nezávislost na transfuzi a žádné extramedulární onemocnění) (17,9 % [95% IS: 9,4 %, 26,5 %]) oproti rameni se samotným nízkodávkovaným cytarabinem (2,6 % [95% IS: 0,0 %, 7,7 %]). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Daurismo u všech podskupin pediatrické populace v léčbě AML (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).