BEYONTTRA 356MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, Jiná kardiaka.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: C01EB25. Mechanismus účinku Transthyretinová amyloidní kardiomyopatie je iniciována disociací tetrameru transthyretinu (TTR) na monomery, které jej tvoří. Ty se chybně skládají a agregují jako oligomerní amyloidní prekurzory, které se ukládají v srdci, kde se organizují do amyloidních fibril. Akoramidis je specifický stabilizátor TTR. Akoramidis byl navržen tak, aby napodoboval genetickou variantu (T119M) ochraňující před onemocněním, a to tvorbou vodíkových vazeb se sousedními serinovými rezidui v obou tyroxinových vazebných místech tetrameru. Tato interakce zvyšuje stabilitu tetrameru, inhibuje jeho disociaci na monomery, čímž zpomaluje amyloidogenní proces, jehož výsledkem je ATTR-CM. Farmakodynamické účinky U akoramidisu byla pozorována téměř úplná stabilizace transthyretinu u divokého typu a u všech testovaných genotypů amyloidogenních variant, včetně nejrozšířenějších genotypů V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) a V122I (p.V142I). Ve studii ATTRibute-CM byla u pacientů (ATTR divokého typu a variantní ATTR) léčených akoramidisem (712 mg dvakrát denně) pozorována téměř úplná (≥ 90%) stabilizace TTR při prvním zahajujícím hodnocení po podání dávky (28. den) a přetrvávala až do 30. měsíce. U všech měření po výchozím stavu (od 28. dne do 30. měsíce) byla hladina TTR vyšší ve skupině s akoramidisem ve srovnání s placebem (ve 30. měsíci byla průměrná změna od výchozí hodnoty 9,1 mg/dl u akoramidisu oproti 1,3 mg/dl u placeba). Ve studii ATTRibute-CM hovořilo zvýšení hladiny N-terminálního prohormonu mozkového natriuretického peptidu (NT-proBNP; N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide) ve 30. měsíci ve prospěch akoramidisu a činilo přibližně polovinu hodnoty pozorované u placeba. U akoramidisu byl ve srovnání s placebem rovněž zjištěn menší nárůst hladiny troponinu I. Ve studii ATTRibute-CM byly průměrné výchozí hodnoty pro sérový kreatinin (a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace) 110,0 μmol/l (eGFR: 60,9 ml/min/1,73 m 2 ) ve skupině s akoramidisem a 109,0 μmol/l (eGFR: 61,0 ml/min/1,73 m 2 ) ve skupině s placebem. Ve 28. dni byla pozorována změna průměrného sérového kreatininu (a eGFR) oproti výchozí hodnotě, která byla vyšší ve skupině s akoramidisem (pozorované hodnoty 28. den – sérový kreatinin: 129,3 μmol/l, eGFR: 52,4 ml/min/1,73 m 2 ) ve srovnání se skupinou s placebem (pozorované hodnoty 28. den – sérový kreatinin: 110,6 μmol/l, eGFR: 60,0 ml/min/1,73 m 2 ). Po 28. dni zůstaly sérový kreatinin (a eGFR) ve skupině s akoramidisem stabilní po zbytek studie. Ve skupině s placebem došlo k progresivnímu vzestupu sérového kreatininu a odpovídajícímu progresivnímu poklesu v eGFR oproti výchozí hodnotě do 30. měsíce. Ve 30. měsíci byl sérový kreatinin 123,4 μmol/l (eGFR: 55,1 ml/min/1,73 m 2 ) pro akoramidis a 117,2 μmol/l (eGFR: 57,2 ml/min/1,73 m 2 ) pro placebo. Pozorované zvýšení sérového kreatininu a odpovídající snížení eGFR pozorované u pacientů léčených akoramidisem bylo v případě přerušení léčby reverzibilní. Srdeční elektrofyziologie Maximální dávka akoramidisu, 1 780 mg, studovaná jako jednorázová dávka u zdravých dospělých dobrovolníků, neměla klinicky významný účinek na srdeční vedení ani repolarizaci (nebyl pozorován žádný vliv koncentrace na QTc interval). Tato pozorování ukazují nízké proarytmogenní riziko. Klinická účinnost Studie ATTRibute-CM byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie, která se prováděla u 632 účastníků s divokým typem ATTR-CM nebo variantní (dědičnou nebo de novo) ATTR-CM a srdečním selháním třídy I-III dle klasifikace NYHA, se stávajícími nebo předchozími příznaky srdečního selhání. Účastníci byli randomizováni v poměru 2 : 1 a po dobu 30 měsíců dostávali dvakrát denně buď akoramidis v dávce 712 mg (n = 421), nebo placebo (n = 211). Přiřazení léčby bylo stratifikováno podle toho, zda měli účastníci variantní ATTR- CM (ATTRv-CM) nebo ATTR-CM divokého typu (ATTRwt-CM), a podle závažnosti onemocnění ve výchozím stavu, tj. hladina NT-proBNP a funkce ledvin definované podle eGFR. Pacienti s eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 byli z účasti ve studii vyloučeni. Tabulka 2: Demografické údaje a výchozí charakteristiky (populace mITT 1 ) Charakteristika Akoramidis n = 409 Placebo n = 202 Věk – roky Průměr (směrodatná odchylka) 77,3 (6,5) 77,0 (6,7) Pohlaví – počet (%) Muž 374 (91,4) 181 (89,6) Žena 35 (8,6) 21 (10,4) Genotyp TTR 2 – počet (%) ATTRv 39 (9,5) 20 (9,9) ATTRwt 370 (90,5) 182 (90,1) Třída NYHA – počet (%) NYHA třída I 51 (12,5) 17 (8,4) NYHA třída II 288 (70,4) 156 (77,2) NYHA třída III 70 (17,1) 29 (14,4) eGFR 2 (ml/min/1,73 m 2 ) – počet (%) eGFR ≥ 45 344 (84,1) 173 (85,6) eGFR < 45 65 (15,9) 29 (14,4) NT-proBNP 2 (pg/ml) – počet (%) ≤ 3 000 268 (65,5) 133 (65,8) > 3 000 141 (34,5) 69 (34,2) Stupeň ATTR NAC 3 – počet (%) I 241 (58,9) 120 (59,4) II 130 (31,8) 66 (32,7) III 38 (9,3) 16 (7,9) Trvalý kardiostimulátor v anamnéze – počet (%) 77 (18,8) 38 (18,8) Fibrilace síní v anamnéze – počet (%) 236 (57,7) 117 (57,9) Zkratky: ATTRv = variantní transthyretinový amyloid, ATTRwt = transthyretinový amyloid divokého typu, NAC = Národní centrum pro amyloidózu (National Amyloidosis Centre) (Londýn, Velká Británie), NYHA = Newyorská kardiologická společnost (New York Heart Association), eGFR = odhadovaná rychlost glomerulární filtrace, NT-proBNP = N-terminální prohormon mozkového natriuretického peptidu, TTR = transthyretin 1 mITT = modifikovaný záměr léčit (výchozí hodnota eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2). 2 Faktory stratifikace. 3 NAC stupeň I (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml a eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), stupeň II (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml a eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 nebo NT-proBNP > 3 000 pg/ml a eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m 2 ), stupeň III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml a eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 ). Účastníkům bylo povoleno zahájit otevřené podávání tafamidisu, pokud byl předepsán jako souběžný léčivý přípravek po 12 měsících ve studii. Celkem 107 účastníků dostávalo tafamidis, 61 (14,9 %) v rameni s akoramidisem a 46 (22,8 %) v rameni s placebem. Primárním cílem studie bylo stanovit superioritu akoramidisu ve srovnání s placebem u hierarchického cílového parametru, jenž zahrnoval úmrtnost ze všech příčin (ACM) a kumulativní frekvenci hospitalizace z kardiovaskulárních příčin (CVH). Sekundárními cíli bylo hodnocení ACM, CVH, 6minutového testu chůzí (6-minute walk distance), celkového souhrnného skóre dotazníku týkajícího se kardiomyopatie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ) (měřítko kvality života), hladiny TTR v séru a hladiny NT-proBNP. Hlavní analýzy účinnosti byly provedeny u 611 účastníků v populaci modifikovaného záměru léčit (mITT) bez úpravy zohledňující zavedení otevřené léčby tafamidisem. Analýza účinnosti Analýza účinnosti hierarchicky aplikovala stratifikovaný Finkelsteinův-Schoenfeldův test (F-S) na ACM a CVH v průběhu 30měsíční studie. Metoda porovnávala každého účastníka s každým dalším účastníkem v každé vrstvě párovým způsobem. V tomto hierarchickém přístupu byla u účastníků v každém páru nejdříve srovnávána ACM a poté pouze v případě, že srovnání ACM vedlo k nerozhodnému výsledku, také CVH. Výsledek této analýzy byl statisticky významný (tabulka 3). Úmrtnost ze všech příčin byla hlášena u 19,3 % účastníků ve skupině s akoramidisem a u 25,7 % účastníků ve skupině s placebem. Většina (79 %) úmrtí byla z kardiovaskulárních příčin (CV), přičemž akoramidis prokázal 30% relativní snížení rizika úmrtnosti z CV příčin ve srovnání s placebem. Úmrtnost související s CV příčinami byla hlášena u 14,9 % účastníků ve skupině s akoramidisem a u 21,3 % účastníků ve skupině s placebem. Poměr rizik: 0,709 (95% CI: 0,476; 1,054, p = 0,0889, Coxův model proporcionálních rizik). Coxova regresní analýza ukázala 35,5% snížení rizika kompozitního parametru ACM nebo první CV hospitalizace (poměr rizik: 0,645 [95% CI: 0,500; 0,832; p = 0,0008]). Oddělení Kaplanových- Meierových křivek bylo pozorováno ve 3. měsíci a postupně se rozcházelo až do 30. měsíce (obrázek 1). Výsledky účinnosti ACM a CVH prokázané v populaci mITT byly pozorovány také v populaci ITT (všechny randomizované subjekty bez ohledu na výchozí hodnotu eGFR). Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve Finkelsteinově-Schoenfeldově analýze, úmrtnost ze všech příčin a hospitalizace z kardiovaskulárních příčin ve 30. měsíci ve studii ATTRibute-CM (populace mITT) Parametr Akoramidis n = 409 Placebo n = 202 Kombinace ACM a kumulativní frekvence CVH Poměr výher (95% CI) 1,464 (1,067; 2,009) p-hodnota F-S 1 p = 0,0182 Počet (%) žijících účastníků ve 30. měsíci 2 330 (80,7 %) 150 (74,3 %) Počet (%) účastníků s CVH 109 (26,7 %) 86 (42,6 %) Počet příhod CVH celkem 182 170 Frekvence CVH za rok na účastníka (průměr) 3 0,29 0,55 Relativní poměr rizik 4 p-hodnota 0,496 p < 0,0001 Zkratky: F-S = Finkelstein-Schoenfeld, ACM = úmrtnost ze všech příčin, CVH = kardiovaskulární hospitalizace, mITT = modifikovaný záměr léčit, CI = interval spolehlivosti 1 Metoda F-S porovnává každý pár účastníků v každé vrstvě hierarchickým způsobem, počínaje ACM. Pokud jsou páry nerozhodné v parametru ACM, posuzuje se jejich CVH. 2 Transplantace srdce a implantace srdečního mechanického podpůrného zařízení jsou považovány za indikátory blížícího se konečného stadia. Jako takové jsou tyto příhody v analýze považovány za ekvivalentní k úmrtí. Proto nejsou takoví účastníci zahrnuti do počtu „Počet žijících účastníků ve 30. měsíci“, i když jsou na základě 30měsíčního následného sledování vitálního stavu naživu. Vitální stav ve 30. měsíci byl znám u všech účastníků. 3 CVH za rok pro každého účastníka se vypočítá jako (celkový počet pozorovaných CVH účastníka) / (doba následného sledování v letech) a zahrnuje příhody klinického zájmu (EOCI). EOCI jsou definovány jako lékařské návštěvy (např. na pohotovosti, klinice urgentní péče, denní ambulanci) trvající < 24 hodin pro intravenózní diuretickou léčbu při léčbě dekompenzovaného srdečního selhání. 4 Z negativního binomického regresního modelu. 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 BEYONTTRA Placebo Doba od randomizace (měsíce) Subjekty zůstávající v riziku (kumulativní příhody) BEYONTTRA 409 (0) 389 (20) 370 (39) 355 (54) 337 (72) 319 (90) 308 (101) 298 (111) 284 (125) 270 (139) 0 (147) Placebo 202 (0) 191 (11) 172 (30) 159 (43) 152 (50) 143 (59) 135 (67) 129 (73) 121 (81) 108 (94) 0 (102) Pravděpodobnost přežití bez příhody Obrázek 1: Doba úmrtnosti ze všech příčin nebo do první hospitalizace z kardiovaskulárních příčin 6minutový test chůzí (6MWD; 6-minute walk distance) a KCCQ Léčebný účinek akoramidisu na funkční kapacitu a zdravotní stav byl hodnocen pomocí testu 6MWD a celkového souhrnného skóre dotazníku KCCQ (KCCQ-OS; složeného z domén tělesného omezení, symptomů, sociálního omezení a kvality života) (tabulka 4). Léčebný účinek ve prospěch akoramidisu byl pro 6MWD poprvé pozorován v 18. měsíci a pro KCCQ-OS ve 3. měsíci a přetrvával až do 30. měsíce. Tabulka 4: Skóre 6MWD a KCCQ-OS Cílové parametry* Výchozí průměr (SD) Změna od výchozí hodnoty do 30. měsíce, průměr LS (SE) Rozdíl v léčbě oproti placebu,průměr LS (96% CI) p-hodnota Akoramidis n = 409 Placebo n = 202 Akoramidis n = 409 Placebo n = 202 6MWD 362,78 351,51 −64,65 −104,29 39,64 < 0,0001 (metry) (103,50) (93,83) (5,51) (7,77) (20,18; 59,10) KCCQ-OS 71,73 70,48 −11,48 −21,42 9,94 < 0,0001 (19,37) (20,65) (1,18) (1,65) (5,79; 14,10) Zkratky: 6MWD = 6minutový test chůzí, CI = interval spolehlivosti, KCCQ-OS = celkové souhrnné skóre dotazníku týkajícího se kardiomyopatie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), LS = metoda nejmenších čtverců, SD = směrodatná odchylka, SE = směrodatná chyba * Vyšší hodnoty znamenají lepší zdravotní stav. Analýza podskupin Výsledky F-S testu aplikovaného na ACM a CVH (doplněné o poměr výher) byly konzistentně ve prospěch akoramidisu v porovnání s placebem napříč stratifikačním parametrem (divoký typ nebo variantní), třídami NYHA a podskupinami podle stupně ATTR dle Národního centra pro amyloidózu (NAC) (obrázek 2). Obrázek 2: Hierarchická kombinace úmrtnosti ze všech příčin a hospitalizací z kardiovaskulárních příčin, výsledků Finkelsteinova-Schoenfeldova testu a výsledků poměru výher celkově a podle podskupin (populace mITT) 1 Počet (%) Poměr výher [95% p-hodnota pacientů Poměr výher CI] F-S testu ← Lepší placebo Lepší BEYONTTRA→ Podskupina Celkem 611 (100,0) Genotyp ATTR-CM ATTRv-CM 59 (9,7) ATTRwt-CM 552 (90,3) Třída NYHA I 68 (11,1) II 444 (72,7) III 99 (16,2) Stupeň ATTR NAC I 361 (59,1) II 196 (32,1) III 54 (8,8) 1,464 [ 1,067; 2,009 ] 0,0182 2,402 [ 1,145; 5,038 ] 0,0204 1,436 [ 1,035; 1,994 ] 0,0304 5,377 [ 1,858; 15,562 ] 0,0019 1,371 [ 0,951; 1,978 ] 0,0911 0,733 [ 0,333; 1,615 ] 0,4409 1,380 [ 0,917; 2,076 ] 0,1226 1,778 [ 1,125; 2,810 ] 0,0138 1,061 [ 0,453; 2,482 ] 0,8921 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 Zkratky: ACM = úmrtnost ze všech příčin, ATTRwt-CM = ATTR-CM divokého typu, ATTRv-CM = variantní ATTR-CM, CVH = kardiovaskulární hospitalizace, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, NAC = Národní centrum pro amyloidózu (National Amyloidosis Centre) (Londýn, Velká Británie), NYHA = Newyorská kardiologická asociace (New York Heart Association), NAC stupeň I (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml a eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m 2 ), stupeň II (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml a eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 nebo NT-proBNP > 3 000 pg/ml a eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m 2 ), stupeň III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml a eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 ) 1 Poměr výher je počet párů s „výhrami“ účastníků léčených akoramidisem dělený počtem párů s „výhrami“ účastníků léčených placebem. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem BEYONTTRA u všech podskupin pediatrické populace v indikaci ATTR-CM (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).