Farmakoterapeutická skupina: 1.1.1.1 Antiinfekční léky. Antibakteriální látky. Peniciliny. Benzylpeniciliny a fenoxymethylpenicilin, ATC kód: J01C E08
Mechanismus působení
Benzylpenicilin je beta-laktamové antibiotikum, které inhibuje jeden nebo více enzymů
(v literatuře označované jako proteiny vázající penicilin, PBP) v dráze metabolické syntézy bakteriálního peptidoglykanu. Tento biopolymer je strukturální složkou bakteriální buněčné stěny, jejíž funkce souvisí s udržováním tvaru a buněčné integrity . Inhibice syntézy peptidoglykanu vede k oslabení struktury, obvykle následované lýzou buněk a usmrcením bakterie.
Baktericidní účinek benzylpenicilinu se zdá být lepší během logaritmické fáze růstu citlivých mikroorganismů.
Účinek benzylpenicilinu je náchylný k inhibici penicilinázami a jinými beta-laktamázami produkovanými během růstu určitých mikroorganismů.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah (PK/PD)
Časový interval, ve kterém se koncentrace léčiva udržuje nad MIC (T>MIC), je považován za jeden z hlavních determinantů účinnosti beta-laktamových antibiotik.
Odporové mechanismy
Hlavní mechanismy rezistence na benzylpenicilin jsou:
Inaktivace beta-laktamázami,
Změna PBP, které snižují afinitu antibakteriální látky a jejího cíle.
Nepropustnost bakterie nebo mechanismy efluxu, které mohou způsobit bakteriální rezistenci nebo k ní přispět, zejména u gramnegativních bakterií
Kritické hodnoty koncentrace (Breakpoints)
Kritické minimální inhibiční koncentrace (MIC) pro benzylpenicilin jsou stanoveny Evropskou komisí v testu antimikrobiální citlivosti (EUCAST).
Organismus
Kritická koncentrace (μg/ml)
Citlivý
Resistentní
Staphylococcus spp.1
0,12
0,12
Streptococcus A, B, C, G2
0,25
0,25
Streptococcus pneumoniae3
0,06
2
Jiné streptokoky
0,25
2
Neisseria gonorrhoeae
0,06
1
Neisseria meningitidis
0,06
0,25
Gram-pozitivní anaeroby
0,25
0,5
Gram-negativní anaeroby
0,25
0,5
Druhově nesouvisející body zlomu
0,25
2
1 Většina stafylokoků produkuje penicilinázy. Breakpointy benzylpenicilinu z velké části, ale ne jednoznačně, oddělí producenty beta-laktamáz od těch, kteří je neprodukují. Izoláty pozitivní na beta-laktamázy jsou rezistentní na benzylpenicilin, fenoxymethylpenicilin, amino-, karboxy- a ureidopeniciliny. Izoláty negativní na beta-laktamázy a citlivé na meticilin (citlivé na oxacilin/cefoxitin) lze považovat za citlivé na tyto molekuly. Izoláty rezistentní na meticilin jsou rezistentní na všechna v současnosti dostupná beta-laktamová činidla, včetně kombinací s inhibitory beta-laktamázy.S. aureus a S. lugdunensis s MIC > 2 mg/l pro oxacilin jsou většinou methicilin-rezistentní kvůli přítomnosti genu mecA. Odpovídající MIC oxacilinu pro koaguláza-negativní stafylokoky je > 0,25 mg/l.
Kmeny s hodnotami MIC nad citlivým breakpointem jsou velmi vzácné nebo ještě nebyly popsány. Identifikace a testování antimikrobiální citlivosti jakéhokoli izolátu tohoto typu se musí opakovat, a pokud se výsledek potvrdí, izolát musí být odeslán do referenční laboratoře. Dokud neexistuje žádný důkaz klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s MIC nad aktuálním breakpointem, měly by být označeny jako rezistentní.
Při pneumonii by měly být považovány za citlivé na penicilin následující kmeny: kmeny s MIC≤ 0,5 mg/l, při použití 1,2 g x 4 dávky; kmeny s MIC ≤ 1 mg/l, pokud se použijí dávky 2,4 g x 4 nebo 1,2 g x 6, a kmeny s MIC ≤ 2,0 mg/l, pokud se použijí dávky 2,4 g x 6. U meningitidy by izoláty s MIC nad 0,06 mg/l měly být klasifikovány jako rezistentní na penicilin. Pro všechny ostatní indikace platí MIC 0,06/2 mg/l. Rezistence na beta-laktamázy by měla být testována pomocí 1 μg oxacilinového disku. Izoláty klasifikované jako citlivé mohou být popsány jako citlivé na benzylpenicilin, bez ohledu na klinickou indikaci. Izoláty klasifikované jako rezistentní vůči oxacilinu lze popsat jako odolné vůči benzylpenicilinu u meningitidy.
Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů geograficky a v průběhu času lišit, a proto jsou žádoucí místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí.
Citlivé mikroorganismy Gram-pozitivní aerobní mikroorganismy
Bacillus anthracis Corynebacterium diphtheriae Erysipelothrix rhusiopathiae Streptokoky skupiny C a G
V závislosti na potřebě je nutné vyhledat konzultaci se specialistou, když je místní prevalence rezistence taková, že užitečnost činidla u alespoň některých typů infekce je sporná.
Listeria monocytogenes Streptococcus agalactae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridians
Gram-negativní aerobní mikroorganismy Neisseria meningitidis
Pasteurella multocida
Anaerobní mikroorganismy Actinomyces israelli Clostridium perfringens Clostridium tetani Fusobacterium spp.
Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp.
Jiné mikroorganismy Borrelia spp.
Spirochety Leptospira spp.
Treponema spp., včetně Treponema pallidum Mikroorganismy, u kterých může být získaná rezistence problémem Gram-pozitivní aerobní mikroorganismy
Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis
Gramnegativní aerobní mikroorganismy Haemophilus influenzae
Neisseria gonorrhoeae Mikroorganismy s inherentní rezistencí
Gram-pozitivní aerobní mikroorganismy Enterococcus spp.
Koaguláza-negativní stafylokoky Staphylococcus aureus (produkující penicilinázy)
Gramnegativní aerobní mikroorganismy Acinetobacter spp.
Bordetella pertussis Brucella spp.
Enterobacteriaceae (včetně Escherichia coli, Salmonella spp., Enterobacter spp., Haemophilus influenzae (produkující betalaktamázy)
Klebsiella spp., Proteus spp., Citrobacter spp.) Moraxella catarrhalis
Pseudomonas aeruginosa
Anaerobní mikroorganismy Bacteroides spp.
Jiné mikrorganismy Chlamydia spp.
Chlamydophila spp. Legionella pneumophila Mycoplasma spp.
⚠️ Upozornění
Před zahájením léčby benzylpenicilinem je třeba pečlivě vyšetřit předchozí anamnézu hypersenzitivních reakcí na peniciliny, cefalosporiny nebo jiná beta-laktamová antibiotika (viz body
4.3
a
4.8
).
U pacientů léčených penicilinem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce (anafylaktické reakce), někdy fatální. Tyto reakce se častěji vyskytují u jedinců s anamnézou přecitlivělosti na penicilin a u atopických jedinců. V případě alergické reakce je třeba léčbu Lentocilinem S okamžitě přerušit a zahájit vhodnou léčbu.
V případě těžké anafylaktické reakce je nutná okamžitá neodkladná léčba (včetně podání adrenalinu, kortikosteroidů, zajištění průchodnosti dýchacích cest a podání kyslíku).
V případě okamžité nebo urychlené reakce přecitlivělosti na penicilin je obvyklou léčbou volby subkutánní nebo intravenózní podání adrenalinu. Při manipulaci s přípravkem se má zabránit kontaktu s penicilinem z důvodu možné kožní senzibilizace.
Aby se minimalizoval vývoj rezistentních bakterií a udržela se účinnost benzylpenicilinu, měl by být tento léčivý přípravek používán pouze k léčbě infekcí, o nichž je známo, že jsou způsobeny citlivými bakteriemi. Terapie by měla být založena na bakteriologických studiích (včetně testů citlivosti) a také na klinické odpovědi pacienta.
Dlouhodobé podávání Lentocilinu S může příležitostně způsobit přerůstání necitlivých mikroorganismů, jako jsou zejména Candida, Enterobacter nebo Pseudomonas.
Léčba antibiotiky mění komenzální flóru tlustého střeva, což umožňuje růst bakterie Clostridium difficile. Tento mikroorganismus produkuje toxiny, které jsou zodpovědné za klinický obraz průjmu spojeného s antibiotickou terapií, který se může pohybovat od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Pacienti s průjmem během nebo dokonce do dvou měsíců po léčbě antibiotiky by měli podstoupit vyšetření a diferenciální diagnostiku. V případě potvrzení pseudomembranózní kolitidy je třeba léčbu přerušit a v případě potřeby nasadit
hydroelektrolytická podpůrná opatření, doporučenou léčbu antibiotiky a bílkovinnou suplementaci.
Vzhledem k riziku neurotoxicity se doporučuje zvláštní opatrnost v případě podávání vysokých dávek benzylpenicilinu při selhání ledvin.
Během dlouhodobé léčby vysokými dávkami benzylpenicilinu se doporučuje monitorování renálních a hematologických funkcí. Užívání benzylpenicilinu po dobu delší než 2 týdny může být spojeno se zvýšeným rizikem neutropenie a také se zvýšeným výskytem přechodných, nemoci podobných komplexních imunitních reakcí. Je třeba učinit všechna zvláštní opatření, aby se zabránilo intravenóznímu, intraarteriálnímu nebo injekčnímu podání do hlavního periferního nervu nebo krevní cévy nebo do jejich blízkosti, protože takové injekce mohou způsobit závažné a/nebo trvalé neuromuskulární poškození (viz body
4.2
a
4.8
). V případě průkazu poruchy krevního oběhu v místě vpichu – na proximální nebo distální úrovni – je třeba okamžitě konzultovat příslušného odborného lékaře.
Zvláštní opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů se spirochetovými infekcemi, zejména syfilidou, kvůli možnosti Jarisch-Herxheimerovy reakce. Toto je velmi častá reakce při použití benzylpenicilinu k léčbě syfilidy, která se vyskytuje u 50 % pacientů léčených na primární syfilis, 75 % se sekundární syfilidou a 30 % s neurosyfilidou. Tato reakce se obvykle vyskytuje 2–12 hodin po zahájení léčby penicilinem a je charakterizována výskytem bolesti hlavy, horečky, zimnice, pocení, bolesti v krku, myalgie, artralgie, malátnosti, zrychlené srdeční frekvence a zvýšeného krevního tlaku s následným poklesem.
Tato reakce je pravděpodobně způsobena uvolňováním endotoxinů z treponem a neměla by být zaměňována s reakcí přecitlivělosti. Reakce může být nebezpečná u kardiovaskulární syfilidy nebo při vážném riziku zvýšeného lokálního poškození, jako je tomu u atrofie zrakového nervu.
Při testování přítomnosti glukózy v moči během terapie benzylpenicilinem se doporučuje použít enzymatické oxidační metody. Při použití neenzymatických metod se mohou objevit falešně pozitivní výsledky.
Benzylpenicilin může také interferovat s jinými diagnostickými testy, jako je Coombsův test, testy na stanovení bílkovin v plazmě a v moči a také test na stanovení plazmatické kyseliny močové (metoda chelatace mědi).
Vzhledem k obsahu lidokainu (přítomného v ampuli) by měl být Lentocilin S používán s opatrností v následujících situacích:
přítomnost kardiovaskulární, jaterní nebo renální dysfunkce, zánětu a/nebo infekce v místě vpichu nebo citlivost na lokální anestetika amidového typu,
děti, starší lidé a nemocní s akutními nemocemi nebo oslabení,
pacienti se souběžnou léčbou léčivy tlumícími CNS.
