DELTYBA 25MG Dispergovatelná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antimykobakteriální léčiva, léčiva k terapii tuberkulózy, ATC kód: J04AK06. Mechanismus účinku Farmakologický mechanismus účinku delamanidu zahrnuje inhibici syntézy součástí mykobakteriální buněčné stěny, kyseliny methoxymykolové a ketomykolové. Identifikované metabolity delamanidu nevykazují antimykobakteriální aktivitu. Účinek proti specifickým patogenům Delamanid nevykazuje in vitro aktivitu proti jiným bakteriálním druhům než mykobakteriím. Rezistence Předpokládaným mechanismem rezistence mykobakterií k delamanidu je mutace jednoho z 5 genů kódujících koenzym F420. Četnost spontánní rezistence mykobakterií k delamanidu in vitro je podobná jako četnost rezistence k isoniazidu a vyšší než četnost rezistence k rifampicinu. Bylo zjištěno, že během léčby dochází k výskytu rezistence k delamanidu (viz bod 4.4 ). Delamanid nevykazuje zkříženou rezistenci s žádným z aktuálně používaných antituberkulotik s výjimkou pretomanidu. Studie in vitro prokázaly zkříženou rezistenci s pretomanidem. Pravděpodobným důvodem je stejná cesta aktivace u obou přípravků. Hraniční hodnoty testování citlivosti European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) delamanidu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Údaje z klinických studií Léčba MDR-TB delamanidem byla ověřována ve dvou dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných klinických studiích. Analýzy konverze kultury sputa byly provedeny u populace v modifikovaném záměru léčby, což byli pacienti s pozitivním kultivačním nálezem při zahájení léčby, přičemž izolát byl rezistentní k isoniazidu a rifampicinu, tj. jednalo se o multirezistentní tuberkulózu. V první klinické studii (č. 204) došlo ke konverzi sputa po dvou měsících u 64/141 (45,4 %) pacientů randomizovaných k užívání delamanidu v dávce 100 mg dvakrát denně + OBR a u 37/125 (29,6 %) pacientů užívajících placebo + OBR (touto konverzí se rozumí zastavení růstu bakterií Mycobacterium tuberculosis po 2 měsících, přičemž tato situace vydrží další měsíc) (p = 0,0083). Rovněž u skupiny randomizované k užívání 100 mg delamanidu dvakrát denně byla zjištěna rychlejší konverze než u skupiny užívající placebo + OBR (p = 0,0056). V druhé klinické studii (č. 213) byl delamanid perorálně podáván v dávce 100 mg dvakrát denně jako doplněk k OBR po 2 měsíce a následně pak po 4 měsíce 200 mg jednou denně. Medián doby do konverze činil 51 dní u delamanidu + OBR a 57 dní u placeba + OBR (p = 0,0562, k výpočtu byl použit sekvenčně sumační Gehanův-Wilcoxonův test upravený stratifikovanou Peto-Peto modifikací). Podíl pacientů dosahujících kultivační konverze sputa (SCC) po šesti měsících léčby činil 87,6 % (198/226) u delamanidu + OBR a 86,1 % (87/101) u placeba + OBR (p = 0,7131). Kultury, u nichž při hodnocení konverze chyběly údaje, byly v primární analýze považovány za pozitivní. Byly provedeny dvě analýzy citlivosti – nahrazení chybějících údajů poslední dostupnou hodnotou (last-observation-carried-forward, LOCF) a analýza pomocí metodiky „bookending“ (tj. aby byl výsledek považován za negativní, musely být negativní i předcházející a následné kultivace, jinak byl výsledek považován za pozitivní). Obě analýzy prokázaly kratší medián doby do konverze (o 13 dní) u delamanidu + OBR (p = 0,0281 u LOCF a p = 0,0052 u metodiky bookending). Rezistence k delamanidu (tj. MIC ≥ 0,2 μg/ml) byla pozorována na počátku léčby u 2 z 316 pacientů v klinické studii č. 204 a 2 z 511 pacientů ve studii č. 213 (4 z 827 pacientů – 0,48 %). Rezistence k delamanidu se během léčby objevila také u 4 z 341 pacientů (1,2 %) randomizovaných k léčbě delamanidem po 6 měsíců ve studii č. 213. Tito čtyři pacienti kromě delamanidu dostávali pouze dva další léčivé přípravky. Studie end-TB (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug resistant TB [hodnocení nově schválených léků na multirezistentní TBC]) end-TB byla nezávislá, zkoušejícím zahájená, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie non-inferiority fáze 3, která zahrnovala více zemí a byla provedena u pacientů ve věku 15 let a starších s plicní tuberkulózou způsobenou bakterií Mycobacterium tuberculosis rezistentní na rifampicin a citlivou na fluorochinolony. Bylo hodnoceno pět 9měsíčních perorálních režimů oproti tehdy doporučenému standardu péče WHO (SoC) (většinou individualizované režimy trvající ≥ 18 měsíců). Tři z 9měsíčních režimů obsahovaly delamanid: BDLLfxZ (bedachilin, delamanid, linezolid, levofloxacin a pyrazinamid), DCLLfxZ (delamanid, klofazimin, linezolid, levofloxacin a pyrazinamid) a DCMZ (delamanid, klofazimin, moxifloxacin a pyrazinamid). Delamanidové dávkování bylo 100 mg dvakrát denně. Primárním výsledkem účinnosti byl podíl účastníků s příznivým výsledkem v 73. týdnu, definovaným jako absence nepříznivého výsledku a buď dvou po sobě jdoucích negativních kultur (včetně jedné mezi 65. a 73. týdnem), nebo příznivých bakteriologických, radiologických a klinických vývojů. Nepříznivé výsledky zahrnovaly úmrtí (z jakékoli příčiny), náhradu nebo přidání jednoho léku v experimentálních režimech nebo dvou léků v režimu standardní léčby nebo zahájení nové léčby tuberkulózy rezistentní na rifampin. Maximální doba trvání následného sledování byla 104 týdnů. Modifikovaná populace s léčebným záměrem (mITT) zahrnovala všechny účastníky, kteří podstoupili randomizaci a dostali alespoň jednu dávku hodnocené léčby a kteří měli pozitivní kulturu před randomizací na Mycobacterium tuberculosis. V populaci mITT bylo 37,8 % žen. Medián věku byl 32 let a 25 účastníků (3,6 %) bylo mladších 18 let; 14,0 % mělo infekci HIV a 57,1 % účastníků mělo kavitaci na rentgenu hrudníku. BDLLfxZ (n = 122) DCLLfxZ (n = 118) DCMZ (n = 107) Standardní léčba(n = 119) Účastníci s příznivým výsledkem – n(%) 104 (85,2) 93 (78,8) 89 (83,2) 96 (80,7) Rozdíl oproti standardní terapii(95% IS) 4,6(-4,9 až 14,1) -1,9(-12,1 až 8,4) 2,5(-7,5 až 12,5) Výsledek primární analýzy účinnosti je uveden v tabulce níže. Tabulka 2. Primární analýza účinnosti pro end-TB (mITT) Na základě hierarchického testování bylo zjištěno, že čtyři experimentální režimy jsou non-inferiorní vzhledem ke standardní léčbě v analýze mITT. Non-inferiorita vůči standardní terapii byla stanovena pro dva ze tří režimů obsahujících delamanid (BDLLfxZ a DCMZ). Údaje ze 104. týdne tyto výsledky potvrdily. Analýza dat WHO ze 104. týdne ukázala, že režimy DCMZ i DCLLfxZ mají vyšší úrovně selhání (selhání konverze kultury nebo reverze kultury) nebo recidivy a vyšší úrovně amplifikované rezistence než skupina SoC a nejsou preferovány před léčbou SoC. Hladiny selhání nebo recidivy byly 2,5 % pro SoC, 1,6 % pro BDLLfxZ, 11,0 % pro DCLLfxZ a 11,2 % pro DCMZ. Amplifikace lékové rezistence byla prokázána v 0,0 % pro SoC a BDLLfxZ, 4,0 % pro DCLLfxZ a 6,7 % pro DCMZ. Studie BEAT-TB v Jižní Africe BEAT-TB byla nezávislá, zkoušejícím iniciovaná, multicentrická, otevřená, pragmatická, randomizovaná, kontrolovaná studie fáze 3 a non-inferiority u pacientů ve věku 6 let a starších s plicní TBC v důsledku Mycobacterium tuberculosis rezistentní alespoň na rifampicin. Účastníci byli randomizováni k užívání šestiměsíčního režimu BDLLfxC (bedachilinu, delamanidu, linezolidu, levofloxacinu, klofaziminu) nebo tehdy aktuálního devítiměsíčního nebo delšího kontrolního režimu v Jihoafrické republice. Po obdržení výsledku testování citlivosti na fluorochinolony byl buď levofloxacin (pokud je rezistentní na fluorochinolony), nebo klofazimin (pokud je citlivý na fluorochinolony) vyřazen z režimu (tj. vysazen nebo nezahájen v závislosti na tom, kdy byly výsledky testování citlivosti k dispozici). Režim mohl být podáván po dobu 6 měsíců nebo mohl být prodloužen na 9 měsíců, pokud by nedošlo ke klinickému nebo bakteriologickému zlepšení. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo úspěšné ukončení léčby následované úspěšným koncem následného sledování. Úspěšný výsledek léčby měřený na konci léčby byl definován buď jako „vyléčený“, tj. adekvátní dodržování léčby (≥ 80 % dávek bylo užito) dle protokolu bez známek selhání a poslední 2 negativní vzorky sputa na konci léčby (s odstupem ≥ 14 dnů) byly negativní, nebo „léčba dokončena“, tj. adekvátní dodržování léčby (jak je uvedeno výše) bez známek selhání, ale bez důkazů, že ≥ 2 po sobě jdoucí kultivace odebrané s odstupem ≥ 14 dnů byly negativní. Výsledek úspěšného konce následného sledování měřený 76 týdnů po zahájení léčby byl definován buď jako „vyléčený“, tj. kultivačně negativní na konci následného sledování, nebo jako „kultivačně negativní“ při poslední návštěvě pacienta (pokud byl pacient ztracen před koncem následného sledování a za předpokladu, že měl úspěšný výsledek léčby při poslední dostupné studijní návštěvě). V této studii bylo 42 % žen. Medián věku byl 35,0 let, 30 (7 %) pacientů bylo ve věku < 18 let. Polovina pacientů (51 %) byla HIV pozitivní. Výsledek primární analýzy účinnosti je uveden v tabulce níže. Tabulka 3. Primární analýza účinnosti pro BEAT-TB (ITT) BDLLfxC (n = 202) Kontrola (n = 200) Úspěšný výsledek na konci léčby a následného sledování –n (%) 174 (86,1 %) 172 (86,0 %) Upravený rozdíl rizik (95% IS) -0,2 % (-6,9 %, 6,5 %) V populaci ITT se ukázalo, že režim BDLLfxC je non-inferiorní vzhledem ke kontrole. Úrovně selhání (selhání konverze nebo reverze kultury) nebo recidivy byly 8,4 % pro BDLLfxC a 7,0 % pro kontrolní skupinu. Amplifikace lékové rezistence byla prokázána 2,5 % ve skupině BDLLfxC a 3,0 % v kontrolní skupině. Pediatrická populace Farmakokinetika, bezpečnost a účinnost delamanidu v kombinaci se základním režimem (background regimen, BR) byly posuzovány v klinických studiích 242-12 -232 (10denní farmakokinetika) a -233 (farmakokinetika, účinnost a bezpečnost). Obojí byly jednoramenné otevřené studie s 37 pacienty s mediánem věku 4,55 roku (rozmezí 0,78 až 17,60 let), z toho 25 (67,6 %) byli Asijci a 19 (51,4 %) byly ženy. Pediatričtí pacienti byli rozděleni do čtyř skupin: Skupina 1: 12 až 17 let (7 pacientů), skupina 2: 6 až 11 let (6 pacientů), skupina 3: 3 až 5 let (12 pacientů) a skupina 4: 0 až 2 roky (12 pacientů). Průměrná tělesná hmotnost všech účastníků na počátku studie činila 19,5 kg, ve skupinách 1, 2, 3 a 4 byla 38,4; 25,1; 14,8; resp. 10,3 kg. Pacienti měli potvrzenou nebo pravděpodobnou infekci MDR-TB a podstupovali 26týdenní léčbu delamanidem + OBR, po čemž následoval pouze OBR (v souladu s doporučením WHO). Pacienti ve skupině 1 a 2 dostávali potahované tablety. Dávka delamanidu ve skupině 1 činila 100 mg dvakrát denně, ve skupině 2 pak 50 mg dvakrát denně. Tyto podávané dávky byly vyšší než aktuálně doporučená pediatrická dávka stanovená podle tělesné hmotnosti. Pacienti ve skupině 3 a 4 dostávali dispergovatelné tablety. Tato pediatrická léková forma není bioekvivalentní potahovaným tabletám. Ve skupině 3 byla podávána dávka 25 mg dvakrát denně, ve skupině 4 pak 10 mg dvakrát denně až 5 mg jednou denně podle tělesné hmotnosti. Tyto dávky podávané skupině 4 byly nižší než aktuálně doporučená pediatrická dávka stanovená podle tělesné hmotnosti. Farmakokinetická analýza populace byla provedena na základě údajů ze dvou pediatrických studií s cílem stanovit dávky pro pediatrické subjekty, které by zajistily expozici delamanidu obdobnou hodnotám pozorovaným u dospělých s MDR-TB. Údaje od dětí s tělesnou hmotností pod 10 kg byly příliš omezené, než aby bylo možno stanovit dávky pro tuto populaci.