AIMOVIG 140MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, antimigrenika, ATC kód: N02CD01 Mechanismus účinku Erenumab je humánní monoklonální protilátka, která se váže na kalcitoninu příbuzný peptid (calcitonin gene-related peptide, CGRP).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ CGRP receptor se nachází v místech relevantních pro patofyziologii migrény, jako je ganglion trigeminale. Erenumab silně a specificky soutěží o vazebné místo s CGRP a inhibuje jeho vliv na CGRP receptor a současně nevykazuje významnou aktivitu vůči jiným receptorům kalcitoninové rodiny. CGRP je neuropeptid, který moduluje nociceptivní signalizaci, a vasodilatátor spojovaný s patofyziologií migrény. Na rozdíl od jiných neuropeptidů byl během migrény pozorován významný nárůst hladin CGRP s úlevou od bolestí hlavy po jeho návratu k normálu. Intravenózní infuze CGRP indukovala u pacientů bolest hlavy podobnou migréně. Inhibice vlivu CGRP by mohla teoreticky snižovat kompenzační vazodilataci u ischemických stavů. Studie hodnotila účinek jednorázové intravenózní dávky 140 mg přípravku Aimovig na subjekty se stabilní anginou pectoris za podmínek kontrolované zátěže. Přípravek Aimovig vykazoval podobnou dobu trvání zátěže v porovnání s placebem a nezhoršoval u těchto pacientů ischemii myokardu. Klinická účinnost a bezpečnost Erenumab byl hodnocen jako profylaxe migrény ve dvou pivotních studiích napříč migrenózním spektrem u chronické a epizodické migrény. V obou studiích byli zařazeni pacienti s nejméně 12měsíční anamnézou migrény (s aurou nebo bez aury) podle diagnostických kritérií International Classification of Headache Disorders (ICHD-III). Starší pacienti (>65 let), pacienti nadužívající opioidy ve studii chronické migrény a rovněž pacienti s preexistujícím infarktem myokardu, cévní mozkovou příhodou, s přechodnými ischemickými atakami, nestabilní anginou pectoris, po koronárním bypassu nebo jiných revaskularizačních výkonech během 12 měsíců před screeningem se studií neúčastnili. Pacienti s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí nebo BMI >40 byli z účasti ve studii 1 vyloučeni. Chronická migréna Studie 1 Erenumab byl hodnocen v monoterapii jako profylaxe chronické migrény v randomizované, multicentrické, 12týdenní, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii u pacientů trpících migrénou s aurou nebo bez ní (≥15 dní v měsíci s bolestmi hlavy a ≥8 dní v měsíci s migrénou). Celkem 667 pacientů bylo randomizováno v poměru 3:2:2 na placebo (n = 286) nebo 70 mg (n=191) nebo 140 mg (n = 190) erenumabu, stratifikovaných podle přítomnosti nadužívání akutní úlevové medikace (přítomné u 41 % z celkového počtu pacientů). Pacientům bylo během studie povoleno užívat při bolestech hlavy úlevovou medikaci. Demografie a charakteristika onemocnění před zahájením léčby byly vyvážené a srovnatelné mezi rameny studie. Medián věku pacientů byl 43 let, 83 % bylo žen a 94 % bílé rasy. Průměrná četnost migrény před zahájením léčby byla přibližně 18 migrenózních dní v měsíci. Celkově u 68 % selhal jeden nebo více přechozích cyklů profylaktické farmakoterapie pro nedostatek účinnosti nebo nízkou toleranci, u 49 % selhaly dva nebo více přechozích cyklů profylaktické farmakoterapie pro nedostatek účinnosti nebo nízkou toleranci. Studii dokončilo celkem 366 (96 %) pacientů v rameni s erenumabem a 265 (93 %) pacientů na placebu (tj. dokončilo hodnocení v týdnu 12). Snížení průměrného počtu migrenózních dní v měsíci v porovnání s placebem bylo v rámci měsíční analýzy pozorováno od měsíce 1 a v následné analýze po týdnech byl nástup účinku erenumabu pozorován od prvního týdne podávání. Obrázek 1 Změna počtu migrenózních dní v měsíci v porovnání s hodnotami před léčbou ve studii 1 (včetně primárního cílového parametru v měsíci 3) Tabulka 2 Změna účinnosti a pacientem hlášených výsledků v týdnu 12 studie 1 Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 187) Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 188) Placebo (n = 281) Léčebný rozdíl(95% CI) p-hodnota Hodnocení účinnosti MMD Průměrná změna -6,6 -6,6 -4,2 Oba -2,5 Oba (95% CI) (-7,5; -5,8) (-7,5; -5,8) (-4,9; -3,5) (-3,5; -1,4) <0,001 Hodnota před léčbou (SD) 17,8 (4,7) 17,9 (4,4) 18,2 (4,7) ≥50 % MMDrespondérůProcenta [%] 41,2 % 39,9 % 23,5 % n/a Oba<0,001 a,d ≥75 % MMDrespondérůProcenta [%] 20,9 % 17,0 % 7,8 % n/a n/a b Dny s akutní anti- migrenózní medikací za měsíc 70 mg: Oba Průměrná změna -4,1 -3,5 -1,6 -1,9 (-2,6; -1,1) <0,001 a (95% CI) (-4,7; -3,6) (-4,0; -2,9) (-2,1; -1,1) 140 mg: -2,6 (-3,3, -1,8) Hodnoty před léčbou 9,7 (7,0) 8,8 (7,2) 9,5 (7,6) (SD) Pacienty hlášená hodnocení HIT-6 70 mg: Průměrná změna c (95% -5,6 -5,6 -3,1 -2,5 (-3,7; -1,2) n/a b CI) (-6,5; -4,6) (-6,5; -4.6) (-3.9; -2,3) 140 mg: -2,5 (-3,7; -1,2) MIDAS total 70 mg: Průměrná změna c (95% -19,8 -19,4 -7,5 -11,9 (-19,3; -4,4) n/a b CI) (-25,6; -14,0) (-25,2; -13,6) (-12,4; -2,7) 140 mg: -12,2 (-19,7; -4.8) CI = interval spolehlivosti; MMD = migrenózní dny v měsíci; HIT-6 = Headache Impact Test; MIDAS = Migraine Disability Assessment; n/a = neuplatňuje sea Pro sekundární cílové parametry byly všechny p-hodnoty uvedeny jako neupravené p-hodnoty a jsoustatisticky významné po úpravě pro mnohočetná srovnání.b Pro explorativní cílové parametry není p-hodnota uvedena.c Pro HIT-6: Změna a snížení z hodnot před léčbou byly hodnoceny během posledních 4 týdnů 12týdenní dvojitě zaslepené léčebné fáze. Pro MIDAS: Změna a snížení z hodnot před léčbou byly hodnoceny po dobu 12 týdnů. Pro sběr dat byla použita „recall perioda“ 3 měsíce.d p hodnota byla vypočtena na základě hodnot poměru šancí U pacientů, u nichž selhala jedna nebo více profylaktických farmakoterapií, činil rozdíl v léčbě pozorovaný mezi erenumabem v dávce 140 mg a placebem v redukci počtu dní migrény za měsíc MMD -3,3 dní (95% CI: -4,6; -2,1) a mezi erenumabem v dávce 70 mg a placebem -2,5 dní (95% CI: -3,8; -1,2). U pacientů, u nichž selhaly dvě nebo více přechozích profylaktických farmakoterapií, činil rozdíl v léčbě pozorovaný mezi erenumabem v dávce 140 mg a placebem v redukci MMD -4,3 dní (95% CI: -5,8; -2,8) a mezi erenumabem v dávce 70 mg a placebem -2,7 dní (95% CI: -4,2; -1,2). V porovnání s placebem byl ve skupině léčené erenumabem v dávce 140 mg větší podíl subjektů, které dosáhly nejméně 50% snížení MMD (40,8 % u dávky 140 mg versus 34,7 % u dávky 70 mg versus 17,3 % u placeba), s hodnotou poměru šancí 3,3 (95% CI: 2,0; 5,5) u dávky 140 mg a 2,6 (95% CI: 1,6; 4,5) u dávky 70 mg. U pacientů, u nichž selhaly dvě nebo více přechozích profylaktických farmakoterapií činil tento poměr 41,3 % u dávky 140 mg a 35,6 % u dávky 70 mg versus 14,2 % u placeba s hodnotou poměru šancí 4,2 (95% CI: 2,2; 7,9) a 3,5 (95% CI: 1,8; 6,6). Přibližně 41 % pacientů nadužívalo úlevovou medikaci. Rozdíl v léčbě pozorovaný mezi erenumabem v dávce140 mg a placebem a mezi erenumabem v dávce 70 mg a placebem v redukci MMD činil u těchto pacientů v obou případech -3,1 dní (95% CI: -4,8; -1,4) a u redukce počtu dní s užitím akutních specifických antimigrenik činil -2,8 (95% CI: -4,2; -1,4) u dávky 140 mg a -3,3 (95% CI: -4,7; -19) u dávky 70 mg. V porovnání s placebem byl ve skupině léčené erenumabem větší podíl pacientů, kteří dosáhli nejméně 50% snížení MMD (34,6 % u dávky 140 mg, 36,4 % u dávky 70 mg versus 17,7 % u placeba), s hodnotou poměru šancí 2,5 (95% CI: 1,3; 4,9) a 2,7 (95% CI: 1,4; 5,2). Účinnost přetrvávala až 1 rok v otevřeném rozšíření studie 1, v níž pacienti dostávali 70 mg a/nebo 140 mg erenumabu. Celkem 74,1 % pacientů dokončilo prodloužení o 52 týdnů. Při souhrnném hodnocení obou dávek bylo po 52 týdnech pozorováno snížení o 9,3 MMD v porovnání s hodnotami před léčbou v základní studii. V posledním měsíci studie dosáhlo 50% odpovědi 59 % pacientů, kteří dokončili studii. Epizodická migréna Studie 2 Erenumab byl hodnocen v profylaxi epizodické migrény v randomizované, multicentrické, 24týdenní, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii u pacientů trpících migrénou s aurou nebo bez ní (4-14 migrenózních dnů v měsíci). Celkem 955 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1:1 na 140 mg (n = 319) nebo 70 mg (n = 317) erenumabu nebo placebo (n = 319). Pacientům bylo během studie povoleno užívat při bolestech hlavy úlevovou medikaci. Demografie a charakteristika onemocnění před zahájením léčby byly vyvážené a srovnatelné mezi rameny studie. Medián věku pacientů byl 42 let, 85 % bylo žen a 89 % bílé rasy. Průměrná četnost migrény před zahájením léčby byla přibližně 8 migrenózních dní v měsíci. Celkem u 39 % selhala jedna nebo více přechozích profylaktických farmakoterapií kvůli nedostatečné účinnosti nebo špatné toleranci. Dvojitě zaslepenou fázi studie dokončilo celkem 294 (92 %) pacientů v rameni s dávkou 140 mg, 287 (91 %) pacientů s dávkou 70 mg a 284 (89 %) pacientů na placebu. Pacienti léčení erenumabem vykazovali klinicky relevantní a statisticky významné snížení četnosti migrenózních dní v měsících 4 až 6 z hodnot před léčbou (obrázek 2) v porovnání s pacienty na placebu. Rozdíl oproti placebu byl pozorován od měsíce 1. Obrázek 2 Změna počtu migrenózních dní v měsíci v čase v porovnání s hodnotami před léčbou ve studii 2 (včetně primárního cílového parametru v měsících 4, 5 a 6) Tabulka 3 Změna v účinnosti a pacientem hlášených výsledků v týdnech 13-24 ve studii 2 Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 318) Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 312) Placebo(n = 316) Léčebný rozdíl(95% CI) p-hodnota Hodnocení účinnosti MMDPrůměrná změna(95% CI)Hodnota před léčbou (SD) -3,7(-4,0; -3,3)8,3 (2,5) -3,2(-3,6; -2,9)8,3 (2,5) -1,8(-2,2; -1,5)8,2 (2,5) 70 mg: -1,4 (-1.9; -0.9)140 mg: -1,9 (-2,3; -1,4) Oba<0,001 a ≥50 % MMDrespondérůProcenta [%] 50,0 % 43,3 % 26,6 % Obě<0,001 a,d ≥75 % MMDrespondérůProcenta [%] 22,0 % 20,8 % 7,9 % n/a b Dny s akutní anti-migrenózní medikací za měsíc Průměrná změna (95% CI)Před léčbou (SD) -1,6(-1,8; -1,4)3,4 (3,5) -1,1(-1,3; -0,9)3,2 (3,4) -0,2(-0,4; 0,0)3,4 (3,4) 70 mg: -0,9 (-1,2; -0,6)140 mg: -1,4 (-1,7; -1,1) Obě<0,001 a Pacienty hlášená hodnocení HIT-6Průměrná změna c (95% CI) -6,9(-7,6; -6,3) -6,7(-7,4; -6,0) -4,6(-5,3; -4,0) 70 mg: -2,1 (-3,0; -1,1)140 mg: -2,3 (-3,2; -1,3) n/a b MIDAS(modifikovaný) celkem Průměrná změna c (95% CI) -7,5(-8,3; -6,6) -6,7(-7,6; -5,9) -4,6(-5,5; -3,8) 70 mg: -2,1 (-3,3; -0,9)140 mg: -2,8 (-4,0; -1,7) n/a b CI = interval spolehlivosti; MMD = migrenózní dny v měsíci; HIT-6 = Headache Impact Test; MIDAS =Migraine Disability Assessment; n/a = neuplatňuje sea Pro sekundární cílové parametry byly všechny p-hodnoty uvedeny jako neupravené p-hodnoty a jsoustatisticky významné po úpravě pro mnohočetná srovnání.b Pro explorativní cílové parametry není p-hodnota uvedena.c Pro HIT-6: Změna a snížení z hodnot před léčbou byly hodnoceny během posledních 4 týdnů 12týdenní dvojitě zaslepené léčebné fáze. Pro MIDAS: Změna a snížení z hodnot před léčbou byly hodnoceny po dobu 24 týdnů. Pro sběr dat byla použita „recall perioda“ 1 měsíc.d p hodnota byla vypočtena na základě hodnot poměru šancí. U pacientů, u nichž selhala jedna nebo více profylaktických farmakoterapií činil rozdíl v léčbě pozorovaný mezi erenumabem v dávce 140 mg a placebem v redukci MMD -2,5 dne (95% CI: -3,4; -1,7) a erenumabem v dávce 70 mg a placebem -2,0 dny (95% CI: -2,8; -1,2). V porovnání s placebem byl ve skupině léčené erenmabem větší podíl subjektů, které dosáhly nejméně 50 % snížení MMD (39,7 % u dávky 140 mg a 38,6 % u dávky 70 mg, s hodnotou poměru šancí 3,1 [95% CI: 1,7; 5,5] u dávky 140 mg a 2,9 [95% CI: 1,6; 5,3]). Účinnost v aktivní opětovné randomizační fázi studie 2 přetrvávala až 1 rok. Pacienti byli opětovně randomizováni do aktivní léčebné fáze (ATP) s dávkou 70 mg nebo 140 mg erenumabu. Celou studii v délce 52 týdnů dokončilo 79,8 % pacientů. Snížení počtu migrenózních dní v měsíci z hodnot před léčbou v týdnu bylo -4,22 dní v ATP skupině s dávkou 70 mg a -4,64 dní v ATP skupině s dávkou 140 mg. V týdnu 52 byl podíl subjektů, které dosáhly ≥50 % snížení MMD z hodnot před léčbou, 61,0 % v ATP skupině s dávkou 70 mg a 64,9 % v ATP skupině s dávkou 140 mg. Dlouhodobá následná studie Po placebem kontrolované studii pokračovalo v otevřené léčebné fázi po dobu 5 let 383 pacientů, kteří zpočátku dostávali 70 mg erenumabu (medián expozice: 2,0 roky), z nichž 250 pacientů zvýšilo svoji dávku na 140 mg (medián expozice: 2,7 let). Celkem 214 pacientů dokončilo otevřenou fázi léčby v délce 5 let. Z 383 pacientů přerušilo léčbu 168 (43,9 %), přičemž nejčastějšími důvody byly žádost pacienta (84 pacientů; 21,9 %), nežádoucí účinky (19 pacientů; 5,0 %), ztracení při následném sledování (14 pacientů; 3,7 %) a nedostatečná účinnost (12 pacientů; 3,1 %). Výsledky naznačují, že v otevřené léčebné fázi studie účinnost přetrvávala po dobu až 5 let. Studie 3: Studie u pacientů s předchozím selháním nebo nevhodností 2 až 4 profylaktických farmakoterapií migrény Celkem 246 dospělých pacientů s epizodickou migrénou bylo randomizováno v poměru 1:1 do skupin léčených buď erenumabem 140 mg (n = 121) nebo placebem (n = 125) po dobu 12 týdnů. Tři pacienti (erenumab: 2; placebo: 1) byli vyloučeni z primární analýzy, protože jim nebyla podávána studijní léčba. Během posledních 4 týdnů dvojitě zaslepené léčby dosáhlo 30,3 % (36/119) pacientů ve skupině s erenumabem alespoň 50% snížení MMD oproti výchozí hodnotě ve srovnání s 13,7 % (17/124) ve skupině s placebem (p = 0,002). Studie 4: Studie k posouzení snášenlivosti (primární cílový parametr) a účinnosti oproti topiramátu Celkem 777 dospělých pacientů s epizodickou nebo chronickou migrénou bylo randomizováno v poměru 1:1 do skupin léčených buď erenumabem (70 mg nebo 140 mg; n = 389) nebo topiramátem 50 až 100 mg (n = 388) po dobu 24 týdnů (dvojitě zaslepená léčebná fáze). Údaje o bezpečnosti a účinnosti byly shromážděny pro pacienty užívající erenumab v dávkách 70 mg a 140 mg a porovnány s údaji pro pacienty užívající topiramát. Erenumab prokázal lepší snášenlivost oproti topiramátu na základě četnosti přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků (erenumab: 10,5 %; topiramát: 38,9 %; p < 0,001; primární cílový parametr). Navíc 55,4 % pacientů ve skupině s erenumabem dosáhlo alespoň 50% snížení MMD oproti výchozí hodnotě během posledních 3 měsíců studie ve srovnání s 31,2 % ve skupině s topiramátem (p < 0,001). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Aimovig v prevenci migrenózních bolestí hlavy u jedné nebo více podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).