DOVATO 50MG/300MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR25 Mechanismus účinku Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferových postupů integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny (DNA), což je důležité pro replikační cyklus HIV. Lamivudin, prostřednictvím svého aktivního metabolitu 5'-trifosfátu (TP) (analogu cytidinu), inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a HIV-2 inkorporací monofosfátové formy do řetězce virové DNA, což vede k ukončení řetězce.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Lamivudin-trifosfát vykazuje významně nižší afinitu k hostitelským DNA polymerázám. Farmakodynamické účinky Antivirová účinnost v buněčných kulturách Ukázalo se, že dolutegravir a lamivudin inhibují replikaci laboratorních kmenů a klinických izolátů HIV u mnoha typů buněk, včetně transformovaných T buněčných linií, linií odvozených od monocytů/makrofágů a primárních kultur aktivovaných mononukleárních buněk periferní krve (PMBC) a monocytů/makrofágů. Koncentrace léčivé látky nutné k 50% virové replikaci (IC50 – polovina maximální inhibiční koncentrace) se lišila podle viru a typu hostitelských buněk. IC50 pro dolutegravir proti různým laboratorním kmenům byla 0,5 nmol za použití PBMC; za použití MT-4 buněk byla v rozmezí 0,7–2 nmol. Podobné IC50 byly pozorovány u klinických izolátů bez velkého rozdílu mezi subtypy; v panelu 24 izolátů HIV-1 subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O byla průměrná hodnota IC50 0,2 nmol (rozmezí 0,02–2,14). Průměrná IC50 u 3 HIV-2 izolátů byla 0,18 nmol (rozmezí 0,09–0,61). Medián hodnot nebo průměrné hodnoty IC50 pro lamivudin proti laboratorním kmenům HIV-1 byly v rozmezí 0,007 až 2,3 µmol. Průměrné IC50 lamivudinu proti laboratorním kmenům HIV-2 (LAV2 a EHO) byly v rozmezí 0,16 až 0,51 µmol. Průměrné hodnoty IC50 pro lamivudin proti subtypům HIV-1 (A-G) byly v rozmezí 0,001 až 0,170 µmol, proti skupině O od 0,030 do 0,160 µmol a proti izolátům HIV-2 od 0,002 do 0,120 µmol v mononukleárních buňkách periferní krve. Izoláty HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; a subtyp C nebo CRF_AC, n=13) od 37 neléčených pacientů z Afriky a Asie byly citlivé k lamivudinu (násobná změna IC50 < 3,0). Izoláty skupiny O od dosud neléčených pacientů testovaných na účinnost lamivudinu byly vysoce citlivé. Účinky lidského séra Ve 100% lidském séru byla průměrná změna aktivity dolutegraviru 75násobná, což vedlo k hodnotě IC90 upravené pro bílkoviny 0,064 µg/ml. Lamivudin vykazuje lineární farmakokinetiku v celé terapeutické šíři a vykazuje nízkou vazbu na bílkoviny plazmy (méně než 36 %). Rezistence Přípravek Dovato je indikován při nepřítomnosti dokumentované rezistence ke třídě inhibitorů integrázy a k lamivudinu nebo bez podezření na ně (viz bod 4.1 ). Informace o rezistenci in vitro a zkřížené rezistenci k jiným látkám ze třídy integrázy a NRTI jsou k dispozici v souhrnech údajů o přípravku pro dolutegravir a lamivudin. U žádného z dvanácti jedinců ve skupině léčené dolutegravirem plus lamivudinem, ani u devíti jedinců ve skupině léčené dolutegravirem plus fixní kombinací tenofovir-disoproxil/emtricitabin, kteří splnili vylučovací virologická kriteria do 144. týdne studií GEMINI-1 (204861) a GEMINI-2 (205543), se neobjevila rezistence ke třídě inhibitorů integrázy nebo třídě NRTI vzniklá při léčbě. U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve studiích fáze IIB a fáze III nebyl pozorován vývoj rezistence ke třídě inhibitorů integrázy nebo ke třídě NRTI (n=1 118, sledování 48-96 týdnů). Účinky na EKG U dolutegraviru nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na QTc interval u dávek přesahujících klinickou dávku přibližně trojnásobně. S lamivudinem nebyla podobná studie provedena. Klinická účinnost a bezpečnost Jedinci dosud neléčení antiretrovirotiky Účinnost přípravku Dovato je odvozena z údajů ze 2 identických 148týdenních randomizovaných dvojitě zaslepených multicentrických neinferiorních s paralelními skupinami, kontrolovaných studií fáze III GEMINI-1 (204861) a GEMINI-2 (205543). V těchto studiích dostávalo léčbu celkem 1 433 dříve neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1. Jedinci byli zahrnuti po screeningu HIV-1 RNA v plazmě 1 000 kopií/ml až ≤ 500 000 kopií/ml. Jedinci byli randomizováni do dvou léčebných režimů, dolutegravir 50 mg plus lamivudin 300 mg jednou denně nebo dolutegravir 50 mg plus tenofovir-disoproxil/emtricitabin 245/200 mg jednou denně. Primárním parametrem účinnosti pro studie GEMINI byl podíl jedinců s HIV-1 RNA v plazmě < 50 kopií/ml ve 48. týdnu (Snapshot algoritmus pro ITT-E populaci). Dvojitě zaslepená léčba pokračovala až do 96. týdne s následující otevřenou léčbou až do 148. týdne. Podle souhrnné analýzy byl na počátku léčby medián věku 33 let, 15 % bylo žen, 69 % bylo bělochů, 9 % bylo ve stádiu 3 CDC (AIDS), 20 % mělo HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml, 8 % mělo počet CD4+ buněk nižší než 200 buněk na mm 3 ; tyto charakteristiky byly podobné mezi studiemi i rameny léčby. Dle primární analýzy ve 48. týdnu byly ve studiích GEMINI-1 a GEMINI-2 dolutegravir plus lamivudin neinferiorní k fixní kombinaci dolutegravir plus tenofovir-disoproxil/emtricitabin. To bylo odvozeno ze souhrnné analýzy, viz tabulka 3. Tabulka 3 Virologické výstupy z randomizované studie GEMINI ve 48. týdnu (Snapshot algoritmus) GEMINI-1 a GEMINI-2 souhrnnéúdaje* DTG + 3TC N=716 DTG + TDF/FTC N=717 HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 91 % 93 % Rozdíl v léčbě † (95% interval spolehlivosti) -1,7 (-4,4; 1,1) Bez virologické odpovědi 3 % 2 % Důvody Údaje v okně a ≥ 50 kopií/ml 1 % < 1 % Ukončeno kvůli nedostatku účinnosti < 1 % < 1 % Ukončeno z jiných příčin a ≥ 50 kopií/ml < 1 % < 1 % Změna ART < 1 % < 1 % Bez virologických údajů ve 48. týdnu 6 % 5 % Důvody Ukončení studie kvůli nežádoucímu účinku neboúmrtí 1 % 2 % Ukončení studie z jiných příčin 4 % 3 % Chybějící údaje při kontrole, ale stále ve studii < 1 % 0 % HIV-1 RNA <50 kopií/ml podle počátečních kovariant n/N (%) n/N (%) Počáteční virová nálož v plazmě (kopie/ml)≤ 100 000> 100 000 526 / 576 (91 %)129 / 140 (92 %) 531 / 564 (94 %)138 / 153 (90 %) Počáteční CD4+ (buněk/mm 3 ) ≤ 200 50 / 63 (79 %) 51 / 55 (93 %) > 200 605 / 653 (93 %) 618 / 662 (93 %) HIV-1 subtypB ADalší 424 / 467 (91%)84 / 86 (98%)147 163 (90%) 452 / 488 (93%)74 / 78 (95%)143 / 151 (95%) Pohlaví Muži 555 / 603 (92 %) 580 / 619 (94 %) Ženy 100 / 113 (88 %) 89 / 98 (91 %) Rasa Běloši 451 / 484 (93 %) 473 / 499 (95 %) Afroameričané/pacienti afrického původu/ostatní 204 / 232 (88 %) 196 / 218 (90 %) * Výsledky souhrnné analýzy jsou v souladu s výsledky individuálních studií, kde bylo dosaženo primárního cíle (rozdíl v podílu < 50 kopií/ml HIV-1 RNA v plazmě ve 48. týdnu podle Snapshot algoritmu pro dolutegravir plus lamivudin oproti dolutegraviru plus fixní kombinaci tenofovir-disoproxil/emtricitabin). Upravený rozdíl byl -2,6 (95% CI: -6,7; 1,5) pro GEMINI-1 a 0,7 (95% CI: -4,3; 2,9) pro GEMINI-2 s předem specifikovaným neinferiorním limitem 10 %. † Na základě CMH-stratifikované analýzy upravené pro následné počáteční stratifikační faktory: HIV-1 RNA v plazmě (≤ 100 000 kopií/ml vs. > 100 000 kopií/ml) a počet CD4+ buněk (≤ 200 buněk/mm 3 vs. > 200 buněk/mm 3 ). Souhrnná analýza také stratifikovaná podle studie. Posuzováno s použitím neinferiorního limitu 10 %. N = počet jedinců v každé léčebné skupině V 96. a 144. týdnu studií GEMINI byla dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti upraveného léčebného rozdílu podílu subjektů s HIV-1 RNA <50 kopií/ml (Snapshot) vyšší než rozpětí neinferiority -10%, pro individuální studie a souhrnnou analýzu, viz tabulka 4. Tabulka 4 Virologické výstupy z randomizované studie GEMINI v 96. a 144. týdnu (Snapshot algoritmus) GEMINI-1 a GEMINI-2 souhrnné údaje * DTG + 3TC N=716 DTG + TDF/FTC N=717 DTG + 3TC N=716 DTG + TDF/FTC N=717 96. týden 144. týden HIV-1 RNA <50 kopií/ml 86 % 90 % 82 % 84 % Rozdíl v léčbě † (95% interval spolehlivosti) -3,4 % (-6,7, 0,0) -1,8 % (-5,8; 2,1) Bez virologické odpovědi 3 % 2 % 3 % 3 % Důvody Údaje v okně, ≥ 50 kopií/ml < 1 % <1 % < 1 % < 1 % Ukončeno kvůli nedostatku účinnosti 1 % <1 % 1 % < 1 % Ukončeno z jiných příčin, ≥ 50 kopií/ml < 1 % <1 % < 1 % 2 % Změna ART < 1 % <1 % < 1 % < 1 % Bez virologických údajů v 96./144. týdnu 11 % 9 % 15% 14 % Důvody Ukončení studie kvůli nežádoucímu účinku nebo úmrtí 3 % 3 % 4 % 4 % Ukončení studie z jiných příčin Ztráta následného sledování 8 % 5 % 11 % 9 % Odvolání souhlasu 3 % 1 % 3 % 3 % Odchylky od protokolu 3 % 2 % 4 % 3 % Rozhodnutí lékařů 1 % 1 % 2 % 1 % Chybějící údaje při kontrole, ale stále ve 1 % < 1 % 2 % 1 % studii 0 % < 1 % < 1 % < 1 % * Výsledky souhrnné analýzy jsou v souladu s výsledky individuálních studií. † Na základě CMH stratifikované analýzy upravené pro následné počáteční stratifikační faktory: HIV-1 RNA v plazmě (≤ 100 000 kopií/ml vs. > 100 000 kopií/ml) a počet CD4+ buněk (≤ 200 buněk/mm 3 vs. > 200 buněk/mm 3 ). Souhrnná analýza také stratifikovaná podle studie. Posuzováno s použitím neinferiorního limitu 10 %. N = počet jedinců v každé léčebné skupině Ve 144. týdnu bylo průměrné zvýšení počtu CD4+ T-buněk na 302 buněk/mm 3 v rameni dolutegravir plus lamivudin a na 300 buněk/mm 3 v rameni dolutegravir plus tenofovir/emtricitabin. Virologicky suprimovaní jedinci Účinnost dolutegraviru/lamivudinu u virologicky suprimovaných subjektů je podpořena daty z randomizované, otevřené klinické studie (TANGO [204862]). Do studie bylo zařazeno celkem 741 dospělých HIV-1 infikovaných subjektů, bez jakéhokoli důkazu o rezistenci na NRTI nebo ke třídě inhibitorů integrázy (INSTI), kteří byli virologicky suprimováni a léčeni stabilním režimem obsahujícím tenofovir-alafenamid (TBR). Subjekty byly randomizovány v poměru 1:1 a dostávaly fixní kombinaci dolutegravir/lamivudin nebo pokračovaly v TBR po dobu až 200 týdnů. Randomizace byla stratifikována dle výchozích agens (inhibitor proteázy [PI], INSTI nebo nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy [NNRTI]). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl subjektů s HIV-1 RNA v plazmě ≥50 kopií/ml (bez virologické odpovědi) ve 48. týdnu podle FDA Snapshot kategorie (upraveno pro randomizační stratifikační faktor). Na počátku studie byl medián věku subjektů 39 let, 8 % bylo žen a 21 % nebyli běloši, 5 % bylo ve stádiu CDC třídy C (AIDS) a 98 % subjektů mělo výchozí počet CD4+ buněk ≥200 buněk/mm 3 ; tyto charakteristiky byly podobné mezi léčebnými rameny. Subjekty byly v mediánu přibližně 3 roky na ART před započetím studie, převážně na TBR založeném na INSTI (přibližně 80 %), zejména na režimu s elvitegravirem/kobicistatem. V primární analýze ve 48. týdnu byl režim dolutegravir/lamivudin neinferiorní k TBR, přičemž u <1 % subjektů v obou ramenech dochází k virologickému selhání (HIV-1 RNA ≥50 kopií/ml) (tabulka 5). Tabulka 5 Virologické výstupy z randomizované studie TANGO ve 48. týdnu (Snapshot algoritmus) DTG/3TC N=369 TBR N=372 HIV-1 RNA <50 kopií/ml* 93% 93% Bez virologické odpovědi (≥ 50 kopií/ml)** <1% <1% Rozdíl v léčbě † (95% interval spolehlivosti) -0,3 (-1,2; 0,7) Bez virologické odpovědi - důvody: Údaje v okně a ≥50 kopií/ml 0% 0% Ukončeno kvůli nedostatku účinnosti 0% <1% Ukončeno z jiných příčin a ≥50 kopií/ml <1% 0% Změna ART 0% 0% Bez virologických údajů ve 48. týdnu 7% 6% Důvody Ukončení studie kvůli nežádoucímu účinku neboúmrtí 3% <1% Ukončení studie z jiných příčin 3% 6% Chybějící údaje při kontrole, ale stále ve studii 0% <1% *Na základě 8% neinferiorního limitu je ve 48. týdnu DTG/3TC neinferiorní k TBR dle sekundární analýzy (podíl subjektů, které dosáhly HIV-1 RNA v plazmě <50 kopií/ml). **Na základě 4% neinferiorního limitu je ve 48. týdnu DTG/3TC neinferiorní k TBR dle primární analýzy (podíl subjektů s HIV-1 RNA v plazmě ≥50 kopií/ml). †Na základě CMH-stratifikované analýzy upravené pro výchozí třídu třetího agens (PI, NNRTI, INSTI). N = počet subjektů v každé léčebné skupině; TBR = léčebný režim obsahující tenofovir-alafenamid. Výsledky léčby mezi léčebnými rameny v týdnu 48. byly podobné napříč stratifikačnímu faktoru, výchozí třídy třetího agens režimu a napříč podskupinami podle věku, pohlaví, rasy, výchozího počtu buněk CD4+, stadia onemocnění CDC HIV a zemím. Medián změny z výchozího počtu CD4+ v týdnu 48. byl 22,5 buněk na mm 3 u subjektů, které přešly na dolutegravir/lamivudin a 11,0 buněk na mm 3 u subjektů, které zůstaly na TBR. V 96. týdnu studie TANGO byl podíl subjektů s HIV-1 RNA ≥50 kopií/ml (Snapshot) 0,3 % v rameni dolutegravir plus lamivudin a 1,1 % v rameni s TBR. Na základě 4% neinferiorního rozmezí zůstal dolutegravir plus lamivudin neinferiorní k TBR, protože horní hranice 95% CI upraveného léčebného rozdílu (-2,0 %; 0,4 %) byla nižší než 4 % pro ITT-E populaci. Medián změny oproti výchozí hodnotě v počtu CD4+ T-buněk v 96. týdnu byl 61 buněk/mm 3 ve skupině dolutegravir plus lamivudin a 45 buněk/mm 3 v rameni s režimem založeným na tenofovir-alafenamidu (TBR). V 144. týdnu byl podíl subjektů s HIV-1 RNA ≥50 kopií/ml (Snapshot) 0,3 % v rameni dolutegravir plus lamivudin a 1,3 % v rameni s TBR. Na základě 4% neinferiorního rozmezí zůstal dolutegravir plus lamivudin neinferiorní k TBR, protože horní hranice 95% CI upraveného léčebného rozdílu (-2,4 %; 0,2 %) byla nižší než 4 % pro ITT-E populaci. Medián změny oproti výchozí hodnotě v počtu CD4+ T-buněk v 144. týdnu byl 36 buněk/mm 3 ve skupině dolutegravir plus lamivudin a 35 buněk/mm 3 v rameni s režimem založeným na tenofovir-alafenamidu (TBR). Pediatrická populace Účinnost přípravku Dovato nebo duální kombinace dolutegraviru a lamivudinu (jako jednotlivých složek) nebyla u dětí a dospívajících studována. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Dovato u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV.