RINVOQ 15MG Tableta s prodlouženým uvolňováním

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory Janusových kináz (JAK), ATC kód: L04AF03 Mechanismus účinku Upadacitinib je selektivní a reverzibilní inhibitor Janusovy kinázy (JAK).​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ JAK jsou intracelulární enzymy, které přenášejí signály cytokinů nebo růstových faktorů zapojených do široké škály buněčných procesů, včetně zánětlivých odpovědí, hematopoézy a imunitních reakcí. Skupina enzymů JAK obsahuje čtyři členy, JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2, které ve dvojicích fosforylují a aktivují STAT (přenašeče signálu a aktivátory transkripce, angl. signal transducers and activators of transcription). Tato fosforylace poté moduluje genovou expresi a buněčnou funkci. JAK1 je důležitá u zánětlivých cytokinových signálů, zatímco JAK2 je důležitá pro maturaci erytrocytů a signály JAK3 hrají roli v imunitním dozoru a funkci lymfocytů. V lidských buněčných testech upadacitinib přednostně inhibuje signalizaci pomocí JAK1 nebo JAK1/3 s funkční selektivitou oproti cytokinovým receptorům, které přenášejí signál prostřednictvím párů JAK2. Atopická dermatitida je způsobována zánětlivými cytokiny (včetně IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 a IFN-γ), které přenášejí signály dráhou JAK1. Inhibice JAK1 pomocí upadacitinibu snižuje přenos signálů mnoha mediátorů, jež způsobují známky a příznaky atopické dermatitidy, jako například ekzematoidní kožní léze a svědění. Zánětlivé cytokiny (primárně IL‑6, IL‑7, IL‑15 a IFN-γ) přenášejí signály dráhou JAK1 a podílí se na vzniku zánětlivých onemocnění střev. Inhibice JAK1 upadacitinibem reguluje signalizaci JAK-dependentních cytokinů, která je základem zánětlivé zátěže a známek a příznaků zánětlivého onemocnění střev. Farmakodynamické účinky Inhibice fosforylace STAT3 indukované IL-6 a STAT5 indukované IL-7 U zdravých dobrovolníků vedlo podání upadacitinibu (ve formě s okamžitým uvolňováním) k inhibici fosforylace STAT3 indukované IL-6 (JAK1/JAK2) a STAT5 indukované IL-7 (JAK1/JAK3) v závislosti na dávce a koncentraci v krvi. Maximální inhibice byla pozorována za 1 hodinu po podání, na konci dávkovacího intervalu se vrátila na téměř výchozí hodnotu. Lymfocyty U pacientů s revmatoidní artritidou byla léčba upadacitinibem spojena s malým přechodným vzestupem průměrné hodnoty ALC od výchozího stavu do 36. týdne, přičemž s pokračující léčbou se hodnota ALC postupně vrátila na výchozí hodnotu nebo na úroveň jí blízkou. hsCRP U pacientů s revmatoidní artritidou byla léčba upadacitinibem již v 1. týdnu spojena, v porovnání s výchozími hodnotami, s poklesem průměrných hladin hsCRP, které zůstaly při pokračující léčbě zachovány. Vakcinační studie Vliv upadacitinibu na humorální odpověď po podání adjuvované rekombinantní vakcíny proti pásovému oparu s glykoproteinem E byl hodnocen u 93 pacientů s revmatoidní artritidou léčených upadacitinibem v dávce 15 mg. 98 % pacientů užívalo současně methotrexát. 49 % pacientů užívalo na počátku studie perorální kortikosteroidy. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s uspokojivou humorální odpovědí definovanou jako ≥ 4násobné zvýšení koncentrace protilátek specifických vůči glykoproteinu E v 16. týdnu (4 týdny po 2. očkovací dávce) oproti hodnotám před očkováním. Očkování pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg vedlo k dostatečné humorální odpovědi u 79/90 pacientů (88 % [95% CI: 81,0; 94,5]) v 16. týdnu. Vliv upadacitinibu na humorální odpověď po podání inaktivované pneumokokové polysacharidové konjugované vakcíny (13valentní, adsorbované) byl hodnocen u 111 pacientů s revmatoidní artritidou léčených upadacitinibem v dávce 15 mg (n=87) nebo 30 mg (n=24). Celkem 97 % pacientů (n=108) užívalo současně methotrexát. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s uspokojivou humorální odpovědí definovanou jako ≥ 2násobné zvýšení koncentrace protilátek oproti výchozí hodnotě do 4. týdne alespoň u 6 z 12 pneumokokových antigenů (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F a 23F). Výsledky ve 4. týdnu prokázaly uspokojivou humorální odpověď u 67,5 % (95% CI: 57,4; 77,5) pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a u 56,5 % (95% CI: 36,3; 76,8) pacientů léčených upadacitinibem v dávce 30 mg. Klinická účinnost a bezpečnost Revmatoidní artritida Účinnost a bezpečnost upadacitinibu v dávce 15 mg jednou denně byla hodnocena v pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích fáze 3 u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, splňujících klasifikační kritéria ACR/EULAR 2010 (viz tabulka 4). Zúčastnit se mohli pacienti ve věku 18 let a starší. Při vstupu do studie byla vyžadována přítomnost alespoň 6 citlivých a 6 oteklých kloubů a důkaz systémového zánětu na základě zvýšení hodnot hsCRP. Čtyři studie zahrnovaly dlouhodobá prodloužení až na 5 let a jedna studie (SELECT-COMPARE) zahrnovala dlouhodobé prodloužení až na 10 let. Primární analýza pro každou z těchto studií zahrnovala všechny randomizované subjekty, které dostaly alespoň 1 dávku upadacitinibu nebo placeba, a pro kategorické cílové parametry byla použita metoda imputace non-respondérů (non-responder imputation). Ve studiích fáze 3 byla účinnost pozorovaná během podávání upadacitinibu v dávce 15 mg jednou denně obecně podobná účinnosti pozorované během podávání upadacitinibu v dávce 30 mg jednou denně. Tabulka 4 Shrnutí klinických studií Název studie Populace (n) Léčebná ramena Klíčové sledované parametry SELECT-EARLY dosud neléčení MTX a (947) Monoterapie SELECT-MONOTHERAPY MTX-IR b (648) Monoterapie SELECT-NEXT csDMARD-IR c (661) Doprovodná léčba csDMARD Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg MTX Primární cílový parametr: klinická remise (DAS28-CRP) ve 24. týdnu Nízká aktivita onemocnění (DAS28-CRP) ACR50 Rentgenová progrese (mTSS) Fyzické funkce (HAQ-DI) SF-36 PCS Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg MTX Primární cílový parametr: nízká aktivita onemocnění (DAS28-CRP) ve 14. týdnu Klinická remise (DAS28-CRP) ACR20 Fyzické funkce (HAQ-DI) SF-36 PCS Ranní ztuhlost Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg Placebo Primární cílový parametr: nízká aktivita onemocnění (DAS28-CRP) ve 12. týdnu Klinická remise (DAS28-CRP) ACR20 Fyzické funkce (HAQ-DI) SF-36 PCS Nízká aktivita onemocnění (CDAI) Ranní ztuhlost FACIT-F SELECT-COMPARE MTX-IR d (1 629) adalimumab Doprovodná léčba MTX SELECT-BEYOND bDMARD-IR e (499) Doprovodná léčba csDMARD Zkratky: ACR20 (nebo 50) = zlepšení ≥ 20 % (nebo ≥ 50 %) dle American College of Rheumatology; bDMARD = biologické chorobu modifikující antirevmatikum, CRP = C-reaktivní protein, DAS28 = skóre aktivity onemocnění 28 kloubů (Disease Activity Score 28 joints), mTSS = modifikované celkové Sharpovo skóre, csDMARD = konvenční syntetické chorobu modifikující antirevmatikum, HAQ-DI = dotazník hodnotící zdravotní stav a index funkční neschopnosti (Health Assessment Questionnaire-Disability Index), SF-36 PCS = Stručný formulář průzkumu zdraví v souhrnu fyzické složky (Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary), CDAI = klinický index aktivity onemocnění (Clinical Disease Activity Index), FACIT-F = Funkční hodnocení skóre léčby chronických onemocnění – skóre únavy ( Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score), IR = pacient s nedostatečnou odpovědí,MTX = methotrexát, n = počet randomizovaných pacientůa pacienti, kteří nebyli dosud MTX léčeni nebo nedostali více než tři týdenní dávky MTXb pacienti s nedostatečnou odpovědí na MTXc pacienti s nedostatečnou odpovědí na csDMARD; pacienti s předchozí expozicí nejvýše jednomu bDMARD byli způsobilí (až do 20 % z celkového počtu pacientů), pokud měli buď omezenou expozici (< 3 měsíce), nebo museli bDMARD ukončit kvůli nesnášenlivostid pacienti s nedostatečnou odpovědí na MTX; pacienti s předchozí expozicí nejvýše jednomu bDMARD (kromě adalimumabu) byli způsobilí (až 20 % z celkového počtu pacientů ve studii), pokud měli buď omezenou expozici (< 3 měsíce), nebo museli bDMARD ukončit kvůli nesnášenlivostie pacienti s nedostatečnou odpovědí nebo s nesnášenlivostí na alespoň jedno bDMARD Upadacitinib 15 mg Placebo Adalimumab 40 mg Primární cílový parametr: klinická remise (DAS28-CRP) ve 12. týdnu Nízká aktivita onemocnění (DAS28-CRP) ACR20 Nízká aktivita onemocnění (DAS28-CRP) vs. Rentgenová progrese (mTSS) Fyzické funkce (HAQ-DI) SF-36 PCS Nízká aktivita onemocnění (CDAI) Ranní ztuhlost FACIT-F Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg Placebo Primární cílový parametr: nízká aktivita onemocnění (DAS28-CRP) ve 12. týdnu ACR20 Fyzické funkce (HAQ-DI) SF-36 PCS Klinická odpověď Remise a nízká aktivita onemocnění Ve studiích dosáhl významně vyšší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg nízké aktivity onemocnění (DAS28-CRP ≤ 3,2) a klinické remise (DAS28-CRP < 2,6) ve srovnání s placebem, MTX nebo adalimumabem (tabulka 5). Ve srovnání s adalimumabem bylo ve studii SELECT-COMPARE dosaženo ve 12. týdnu významně vyššího výskytu nízké aktivity onemocnění. Celkově byly nízká aktivita onemocnění i výskyt klinické remise konzistentní napříč skupinami pacientů s MTX i bez MTX. Po 3 letech zůstávalo 297/651 (45,6 %) pacientů na původně randomizované léčbě upadacitinibem v dávce 15 mg a 111/327 (33,9 %) na léčbě adalimumabem ve studii SELECT-COMPARE, a 216/317 (68,1 %) pacientů na původně randomizované léčbě upadacitinibem v dávce 15 mg a 149/315 (47,3 %) pacientů na léčbě MTX v monoterapii ve studii SELECT-EARLY. U pacientů, kteří zůstali na původně stanovené léčbě, se udržela nízká aktivita onemocnění a klinická remise po dobu 3 let. Odpověď ACR Ve všech studiích dosáhlo odpovědi ACR20, ACR50 a ACR70 po 12 týdnech více pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg než pacientů léčených placebem, MTX nebo adalimumabem (tabulka 5). Nástup účinku byl rychlý ve všech sledovaných parametrech s větší odpovědí pozorovanou již v 1. týdnu pro ACR20. Byl pozorován setrvalý výskyt odpovědi (s MTX nebo bez MTX), přičemž odpovědi ACR20/50/70 byly u pacientů, kteří zůstali na původně stanovené léčbě, zachovány po dobu 3 let. Léčba upadacitinibem v dávce 15 mg, samotným nebo v kombinaci s csDMARD, vedla ke zlepšení jednotlivých složek ACR, včetně citlivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení pacientem a lékařem, HAQ-DI, hodnocení bolesti a hsCRP. Tabulka 5 Odpověď na léčbu a remise Studie SELECT-EARLYDříve neléčení MTX SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD-IR SELECT COMPARE MTX-IR SELECT BEYOND bDMARD-IR MTX UPA15 mg MTX UPA15 mg PBO UPA15 mg PBO UPA15 mg ADA40 mg PBO UPA15 mg n 314 317 216 217 221 221 651 651 327 169 164 Týden LDA DAS28-CRP ≤ 3,2 (% pacientů) 12 a /14 b 28 53 g 19 45 e 17 48 e 14 45e, h 29 14 43 e 24 c /26 d 32 60 f 18 55g, h 39 48 39 59 g 50 h 35 CR DAS28-CRP < 2,6 (% pacientů) 12 a /14 b 14 36 g 8 28 e 10 31 e 6 29e, h 18 9 29 g 24 c /26 d 18 48 e 9 41g, h 27 48 29 49 g 38 i 28 ACR20 (% pacientů) 12 a /14 b 54 76 g 41 68 e 36 64 e 36 71e, j 63 28 65 e 24 c /26 d 59 79 g 36 67g, i 57 48 57 74 g 65 i 54 ACR50 (% pacientů) 12 a /14 b 28 52 g 15 42 g 15 38 g 15 45g, h 29 12 34 g 24 c /26 d 33 60 e 21 54g, h 42 48 43 63 g 49 i 40 ACR70 (% pacientů) 12 a /14 b 14 32 g 3 23 g 6 21 g 5 25g, h 13 7 12 24 c /26 d 18 44 g 10 35g, h 23 48 29 51 g 36 h 23 CDAI ≤ 10 (% pacientů) 12 a /14 b 30 46 g 25 35 l 19 40 e 16 40e, h 30 14 32 g 24 c /26 d 38 56 g 22 53g, h 38 48 43 60 g 47 h 34 Zkratky: ACR20 (nebo 50 nebo 70) = zlepšení ≥ 20 % (nebo ≥ 50 % nebo ≥ 70 %) dle American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; CDAI = klinický index aktivity onemocnění;CR = klinická remise; CRP = C-reaktivní protein, DAS28 = skóre aktivity onemocnění 28 kloubů; IR = pacient s nedostatečnou odpovědí; LDA = nízká aktivita onemocnění; MTX = methotrexát;PBO = placebo; UPA = upadacitinib a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE e porovnání upadacitinibu oproti placebu nebo MTX s p ≤ 0,001 s kontrolou multiplicity f porovnání upadacitinibu oproti placebu nebo MTX s p ≤ 0,01 s kontrolou multiplicity g porovnání upadacitinibu oproti placebu nebo MTX s nominální p ≤ 0,001 h porovnání upadacitinibu oproti adalimumabu s nominální p ≤ 0,001 i porovnání upadacitinibu oproti adalimumabu s nominální p ≤ 0,01 j porovnání upadacitinibu oproti adalimumabu s nominální p < 0,05 k porovnání upadacitinibu oproti placebu nebo MTX s nominální p ≤ 0,01 l porovnání upadacitinibu oproti MTX s nominální p < 0,05 Pozn.: Data z týdne 48 vycházejí z analýzy Full Analysis set (FAS) u randomizované skupiny s použitím metody imputace non-respondérů (non-responder imputation) Radiografická odpověď Inhibice progrese strukturálního poškození kloubů byla hodnocena pomocí modifikovaného celkového Sharpova skóre (mTSS; modified Total Sharp Score) a jeho složek, skóre erozí (erosion score) a skóre zúžení kloubního prostoru (joint space narrowing score) v týdnech 24/26 a 48. týdnu ve studii SELECT-EARLY a SELECT-COMPARE. Léčba upadacitinibem v dávce 15 mg vedla k významně větší inhibici progrese strukturálního poškození kloubů ve srovnání s placebem v kombinaci s MTX ve studii SELECT-COMPARE a jako monoterapie v porovnání s MTX ve studii SELECT-EARLY (tabulka 6). Analýzy skóre erozí a zúžení kloubního prostoru byly konzistentní s celkovým skóre. Podíl pacientů bez radiografické progrese (změna mTSS ≤ 0) byl v obou studiích významně vyšší u pacientů s dávkou 15 mg upadacitinibu. Inhibice progrese strukturálního poškození kloubů zůstala zachována až do 96. týdne v obou studiích u pacientů, kteří zůstali na původně stanovené léčbě upadacitinibem v dávce 15 mg (na základě dostupných výsledků u 327 pacientů ve studii SELECT-COMPARE a 238 pacientů ve studii SELECT-EARLY). Tabulka 6 Radiografické změny Studie SELECT EARLYDříve neléčení MTX SELECT COMPARE MTX-IR Léčebná skupina MTX UPA15 mg PBO a UPA15 mg ADA40 mg Modifikované celkové Sharpovo skóre, průměrná změna oproti vstupní hodnotě 24. týden b / 26. týden c 0,7 0,1 f 0,9 0,2 g 0,1 48. týden 1,0 0,03 e 1,7 0,3 e 0,4 Poměr pacientů bez radiografické progrese d 24. týden b / 26. týden c 77,7 87,5 f 76,0 83,5 f 86,8 48. týden 74,3 89,9 e 74,1 86,4 e 87,9 Zkratky: ADA = adalimumab; IR = pacient s nedostatečnou odpovědí; MTX = methotrexát;PBO = placebo; UPA = upadacitiniba všechny údaje o placebu v 48. týdnu byly odvozeny pomocí lineární extrapolaceb SELECT-EARLYc SELECT-COMPAREd žádná progrese definovaná jako změna mTSS ≤ 0e porovnání upadacitinibu oproti placebu nebo MTX s nominální p ≤ 0,001f porovnání upadacitinibu oproti placebu nebo MTX s p ≤ 0,01 s kontrolou multiplicityg porovnání upadacitinibu oproti placebu nebo MTX s p ≤ 0,001 s kontrolou multiplicity Odpovědi související s fyzickou funkcí a výsledky vztahující se ke zdraví Léčba upadacitinibem v dávce 15 mg, samotným nebo v kombinaci s csDMARD, vedla k významně většímu zlepšení fyzických funkcí ve srovnání se všemi komparátory, měřeno pomocí HAQ-DI (viz tabulka 7). Zlepšení HAQ-DI přetrvávalo u pacientů, kteří zůstali na původně stanovené léčbě upadacitinibem v dávce 15 mg, dle dostupných výsledků ze studií SELECT-COMPARE a SELECT-EARLY po dobu 3 let. Tabulka 7 Průměrná změna oproti výchozímu stavu v HAQ-DI a, b Studie SELECT EARLYDříve neléčení MTX SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD-IR SELECT COMPARE MTX-IR SELECT BEYOND BIO-IR Léčebná skupina MTX UPA15 mg MTX UPA15 mg PBO UPA15 mg PBO UPA15 mg ADA40 mg PBO UPA15 mg n 313 317 216 216 220 216 648 644 324 165 163 Výchozí skóre, průměr 1,6 1,6 1,5 1,5 1,4 1,5 1,6 1,6 1,6 1,6 1,7 12. týden c /14. týden d −0,5 −0,8 h −0,3 −0,7 g −0,3 −0,6 g −0,3 −0,6 g, i −0,5 −0,2 −0,4 g 24. týden e /26.týden f −0,6 −0,9 g −0,3 −0,7 h,i −0,6 Zkratky: ADA = adalimumab; HAQ-DI = dotazník hodnotící zdravotní stav a index funkční neschopnosti;IR = pacient s nedostatečnou odpovědí; MTX = methotrexát; PBO = placebo; UPA = upadacitiniba uvedená data jsou průměryb dotazník hodnotící zdravotní stav a index funkční neschopnosti: 0 = nejlepší, 3 = nejhorší; 20 otázek; 8 kategorií: oblékání a péče o svůj vzhled, vstávání, stravování, chůze, hygiena, dosah, stisk a aktivity.c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDd SELECT-MONOTHERAPYe SELECT-EARLYf SELECT-COMPAREg porovnání upadacitinibu oproti placebu nebo MTX s p ≤ 0,001 s kontrolou mulitplicityh porovnání upadacitinibu oproti placebu nebo MTX s nominální p ≤ 0,001i porovnání upadacitinibu oproti adalimumabu s nominální p ≤ 0,01 Ve studiích SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT a SELECT-COMPARE vedla léčba upadacitinibem v dávce 15 mg k významně většímu zlepšení průměrného trvání ranní kloubní ztuhlosti ve srovnání s placebem nebo MTX. V klinických studiích vykazovali pacienti, kteří byli léčeni upadacitinibem, významné zlepšení v jimi hlášené kvalitě života, která byla měřena pomocí Stručného formuláře průzkumu zdraví (SF-36) v souhrnu fyzické složky, ve srovnání s placebem a MTX. Pacienti léčení upadacitinibem navíc hlásili významné zlepšení únavy, která byla hodnocena pomocí Funkčního hodnocení skóre léčby chronických onemocnění – skóre únavy (FACIT-F), ve srovnání s placebem. Psoriatická artritida Účinnost a bezpečnost upadacitinibu v dávce 15 mg jednou denně byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů ve věku 18 let nebo starších se středně těžkou až těžkou aktivní psoriatickou artritidou. Všichni pacienti měli aktivní psoriatickou artritidu po dobu nejméně 6 měsíců na základě klasifikačních kritérií pro psoriatickou artritidu (CASPAR), zahrnující alespoň 3 citlivé klouby a alespoň 3 oteklé klouby, a aktivní ložiskovou psoriázu nebo ložiskovou psoriázu v anamnéze. U obou studií byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20 ve 12. týdnu. Studie SELECT-PsA 1 byla 24týdenní studie u 1 705 pacientů, kteří měli nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na alespoň jedno nebiologické DMARD. Na počátku studie užívalo 1 393 (82 %) pacientů souběžně alespoň jedno nebiologické DMARD; 1 084 (64 %) pacientů dostávalo současně pouze MTX a 311 (18 %) pacientů bylo léčeno v monoterapii. Pacienti dostávali upadacitinib v dávce 15 mg nebo 30 mg jednou denně, adalimumab nebo placebo. Ve 24. týdnu byli všichni pacienti randomizovaní k podávání placeba převedeni na upadacitinib v dávce 15 mg nebo 30 mg jednou denně zaslepeným způsobem. Studie SELECT-PsA 1 zahrnovala dlouhodobé prodloužení až na 5 let. Studie SELECT-PsA 2 byla 24týdenní studie u 642 pacientů, kteří měli nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na alespoň jedno biologické DMARD. Na počátku studie užívalo 296 (46 %) pacientů souběžně alespoň jedno nebiologické DMARD; 222 (35 %) pacientů dostávalo současně pouze MTX a 345 (54 %) pacientů bylo léčeno v monoterapii. Pacienti dostávali upadacitinib v dávce 15 mg nebo 30 mg jednou denně nebo placebo. Ve 24. týdnu byli všichni pacienti randomizovaní k podávání placeba převedeni na upadacitinib v dávce 15 mg nebo 30 mg jednou denně zaslepeným způsobem. Studie SELECT-PsA 2 zahrnovala dlouhodobé prodloužení až na 3 roky. Klinická odpověď V obou studiích dosáhl ve 12. týdnu statisticky významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg odpovědi ACR20 ve srovnání s placebem (tabulka 8). Nástup účinku byl rychlý ve všech sledovaných parametrech s větší odpovědí pozorovanou již v 2. týdnu pro ACR20. Léčba upadacitinibem v dávce 15 mg vedla ve srovnání s placebem ke zlepšení jednotlivých složek ACR, včetně citlivých/bolestivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení pacientem a lékařem, HAQ-DI, hodnocení bolesti a hsCRP. Ve studii SELECT-PsA 1 dosáhl upadacitinib v dávce 15 mg non-inferiority ve srovnání s adalimumabem v podílu pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20 ve 12. týdnu; superioritu vůči adalimumabu však nebylo možné prokázat. V obou studiích byly v primárních a klíčových sekundárních cílových parametrech pozorovány konzistentní odpovědi samostatně nebo v kombinaci s methotrexátem. Účinnost upadacitinibu v dávce 15 mg byla prokázána bez ohledu na hodnocené podskupiny, včetně výchozího BMI, výchozího hsCRP a počtu předchozích nebiologických DMARD (≤ 1 nebo > 1). Tabulka 8 Klinická odpověď ve studiích SELECT-PsA 1 a SELECT-PsA 2 Studie SELECT-PsA 1nebiologické DMARD-IR SELECT-PsA 2 bDMARD-IR Léčebná skupina PBO UPA15 mg ADA40 mg PBO UPA15 mg n 423 429 429 212 211 ACR20, % pacientů (95% CI) 12. týden 36 (32; 41) 71 (66; 75) f 65 (61; 70) 24 (18; 30) 57 (50; 64) Rozdíl oprotiplacebu (95% CI) 35 (28; 41) d;e - 33 (24; 42) d;e 24. týden 45 (40; 50) 73 (69; 78) 67 (63; 72) 20 (15; 26) 59 (53; 66) 56. týden 74 (70; 79) 69 (64; 73) 60 (53; 66) ACR50, % pacientů (95% CI) 12. týden 13 (10; 17) 38 (33; 42) 38 (33; 42) 5 (2; 8) 32 (26; 38) 24. týden 19 (15; 23) 52 (48; 57) 44 (40; 49) 9 (6; 13) 38 (32; 45) 56. týden 60 (55; 64) 51 (47; 56) 41 (34; 47) ACR70, % pacientů (95% CI) 12. týden 2 (1; 4) 16 (12; 19) 14 (11; 17) 1 (0; 1) 9 (5; 12) 24. týden 5 (3; 7) 29 (24; 33) 23 (19; 27) 1 (0; 2) 19 (14; 25) 56. týden 41 (36; 45) 31 (27; 36) 24 (18; 30) MDA, % pacientů (95% CI) 12. týden 6 (4; 9) 25 (21; 29) 25 (21; 29) 4 (2; 7) 17 (12; 22) 24. týden 12 (9; 15) 37 (32; 41) e 33 (29; 38) 3 (1; 5) 25 (19; 31) e 56. týden 45 (40; 50) 40 (35; 44) 29 (23; 36) Vymizení entezitidy (LEI = 0), % pacientů (95% CI) a 12. týden 33 (27; 39) 47 (42; 53) 47 (41; 53) 20 (14; 27) 39 (31; 47) 24. týden 32 (27; 39) 54 (48; 60) e 47 (42; 53) 15 (9; 21) 43 (34; 51) 56. týden 59 (53; 65) 54 (48; 60) 43 (34; 51) Vymizení daktylitidy (LDI = 0), % pacientů (95% CI) b 12. týden 42 (33; 51) 74 (66; 81) 72 (64; 80) 36 (24; 48) 64 (51; 76) 24. týden 40 (31; 48) 77 (69; 84) 74 (66; 82) 28 (17; 39) 58 (45; 71) 56. týden 75 (68; 82) 74 (66; 82) 51 (38; 64) PASI75, % pacientů (95% CI) c 16. týden 21 (16; 27) 63 (56; 69) e 53 (46; 60) 16 (10; 22) 52 (44; 61) e 24. týden 27 (21; 33) 64 (58; 70) 59 (52; 65) 19 (12; 26) 54 (45; 62) 56. týden 65 (59; 72) 61 (55; 68) 52 (44; 61) PASI90, % pacientů (95% CI) c 16. týden 12 (8; 17) 38 (32; 45) 39 (32; 45) 8 (4; 13) 35 (26; 43) 24. týden 17 (12; 22) 42 (35; 48) 45 (38; 52) 7 (3; 11) 36 (28; 44) 56. týden 49 (42; 56) 47 (40; 54) 41 (32; 49) Zkratky: ACR20 (nebo 50 nebo 70) = zlepšení ≥ 20 % (nebo ≥ 50 % nebo ≥ 70 %) dle American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; bDMARD = biologické chorobu modifikující antirevmatikum; IR = pacient s nedostatečnou odpovědí; MDA = minimální aktivita onemocnění (minimal disease activity); PASI75 (nebo 90) = zlepšení ≥ 75 % (nebo ≥ 90 %) indexu závažnosti kožních změn (Psoriasis Area and Severity Index); PBO = placebo; UPA = upadacitinibPacienti, kteří přerušili randomizovanou léčbu, nebo u nich chyběly údaje v týdnu hodnocení, byli v analýzách hodnoceni jako neodpovídající na léčbu. Pro MDA, vymizení entezitidy a vymizenídaktylitidy ve 24./56. týdnu, byli pacienti se záchrannou léčbou od 16. týdne v analýzách hodnoceni jako neodpovídající na léčbu.a u pacientů s entezitidou na počátku studie (n=241, 270, resp. 265 pro studii SELECT-PsA 1,a n=144, resp. 133 pro studii SELECT-PsA 2)b u pacientů s daktylitidou na počátku studie (n=126, 136, resp. 127 pro studii SELECT-PsA 1, a n=64, resp. 55 pro studii SELECT-PsA 2)c u pacientů s psoriázou na počátku studie ≥ 3 % BSA (n=211, 214, resp. 211 pro studii SELECT-PsA 1, a n=131, resp. 130 pro studii SELECT-PsA 2)d primární cílový parametre porovnání upadacitinibu oproti placebu s p ≤ 0,001 s kontrolou multiplicityf porovnání upadacitinibu oproti adalimumabu s p ≤ 0,001 s kontrolou multiplicity (test non-inferiority) Radiografická odpověď Ve studii SELECT-PsA 1 byla inhibice progrese strukturálního poškození radiograficky hodnocena a vyjádřena jako změna oproti výchozímu stavu pomocí modifikovaného celkového Sharpova skóre (mTSS) a jeho složek, skóre erozí a skóre zúžení kloubního prostoru ve 24. týdnu. Léčba upadacitinibem v dávce 15 mg vedla ve 24. týdnu ve srovnání s placebem ke statisticky významné větší inhibici progrese strukturálního poškození kloubů (tabulka 9). Skóre erozí a zúžení kloubního prostoru byla konzistentní s celkovým skóre. Podíl pacientů bez radiografické progrese (změna mTSS ≤ 0,5) byl ve 24. týdnu ve srovnání s placebem v obou studiích vyšší u pacientů s dávkou 15 mg upadacitinibu. Tabulka 9 Radiografické změny ve studii SELECT-PsA 1 Léčebná skupina PBO UPA15 mg ADA40 mg Modifikované celkové Sharpovo skóre, průměrná změna oproti výchozímu stavu(95% CI) 24. týden 0,25 (0,13; 0,36) -0,04 (-0,16; 0,07) c 0,01 (-0,11; 0,13) 56. týden a 0,44 (0,29; 0,59) -0,05 (-0,20; 0,09) -0,06 (-0,20; 0,09) Podíl pacientů bez radiografické progrese b , % (95% CI) 24. týden 92 (89; 95) 96 (94; 98) 95 (93; 97) 56. týden a 89 (86; 92) 97 (96; 99) 94 (92; 97) Zkratky: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA = upadacitiniba všechny údaje o placebu v 56. týdnu byly odvozeny pomocí lineární extrapolaceb bez progrese definované jako změna mTSS ≤ 0,5c porovnání upadacitinibu oproti placebu s p ≤ 0,001 s kontrolou multiplicity Odpovědi související s fyzickou funkcí a výsledky vztahující se ke zdraví Ve studii SELECT-PsA 1 vykazovali pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg statisticky významné zlepšení fyzické funkce oproti výchozímu stavu– hodnoceno pomocí HAQ-DI ve 12. týdnu (-0,42 [95% CI: -0,47; -0,37]) ve srovnání s placebem (-0,14 [95% CI: -0,18; -0,09]); zlepšení u pacientů léčených adalimumabem bylo -0,34 (95% CI: -0,38; -0,29). Ve studii SELECT-PsA 2 vykazovali pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg statisticky významné zlepšení oproti výchozímu stavu v dotazníku HAQ-DI ve 12. týdnu (-0,30 [95% CI: -0,37; -0,24]) ve srovnání s placebem (-0,10 [95% CI: -0,16; -0,03]). Zlepšení fyzické funkce bylo v obou studiích udrženo až do 56. týdne. Kvalita života související se zdravím byla hodnocena pomocí formuláře SF-36v2. V obou studiích došlo u pacientů užívajících upadacitinib v dávce 15 mg ve 12. týdnu ke statisticky významnému většímu zlepšení oproti výchozímu stavu ve skóre fyzické složky ve srovnání s placebem. Zlepšení oproti výchozímu stavu bylo v obou studiích udrženo až do 56. týdne. V obou studiích došlo u pacientů užívajících upadacitinib v dávce 15 mg ve 12. týdnu ve srovnání s placebem ke statisticky významnému zlepšení únavy oproti výchozímu stavu– měřeno pomocí skóre FACIT-F. Zlepšení oproti výchozímu stavu bylo v obou studiích udrženo až do 56. týdne. Na počátku studie byla psoriatická spondylitida hlášena u 31 % pacientů ve studii SELECT-PsA 1 a u 34 % pacientů ve studii SELECT-PsA 2. U pacientů s psoriatickou spondylitidou léčených upadacitinibem v dávce 15 mg došlo ve 24. týdnu ve srovnání s placebem ke zlepšení oproti výchozímu stavu ve skóre indexu aktivity onemocnění BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index). Zlepšení oproti výchozímu stavu bylo v obou studiích udrženo až do 56. týdne. Axiální spondylartritida Neradiografická axiální spondylartritida Účinnost a bezpečnost upadacitinibu v dávce 15 mg jednou denně byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii u pacientů ve věku 18 let nebo starších s aktivní neradiografickou axiální spondylartritidou. Studie SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) byla 52týdenní, placebem kontrolovaná studie u 314 pacientů s aktivní neradiografickou axiální spondylartritidou s nedostatečnou odpovědí na nejméně dva NSAID nebo s intolerancí nebo kontraindikací NSAID. Pacienti museli mít objektivní známky zánětu vyjádřené elevací C-reaktivního proteinu (CRP) (definované jako > horní hranice normálních hodnot) a/nebo nálezem sakroilitidy na magnetické rezonanci (MRI) a současně žádný definitivní radiografický průkaz strukturálního poškození sakroiliakálních kloubů. Pacienti měli při screeningu a návštěvě na počátku studie aktivní onemocnění podle definice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4 a dosahovali celkového skóre bolesti zad dle hodnocení pacientem (Patient's Assessment of Total Back Pain score) ≥ 4 na numerické škále NRS (numerical rating scale) 0–10. Na počátku léčby měli pacienti příznaky neradiografické axiální spondylartritidy průměrně po dobu 9,1 roku a 29,1 % pacientů současně užívalo léčbu csDMARD. 32,9 % pacientů mělo nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na léčbu bDMARD. Pacienti dostávali upadacitinib v dávce 15 mg jednou denně nebo placebo. V 52. týdnu byli všichni pacienti randomizovaní k podávání placeba převedeni na upadacitinib v dávce 15 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří ve 14. týdnu dosáhli odpovědi ASAS40 (podle pracovní skupiny Assessment of SpondyloArthritis international Society). Studie zahrnovala dlouhodobé prodloužení až na 2 roky. Z pacientů, kteří byli původně randomizováni k léčbě upadacitinibem, jich 75 % (117/156) ve studii SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) pokračovalo v léčbě po dobu 2 let. Klinická odpověď Ve studii SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) dosáhl ve 14. týdnu významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg odpovědi ASAS40 ve srovnání s placebem (tabulka 10). Číselný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl pozorován ve všech časových bodech od 2. týdne až do 14. týdne. Léčba upadacitinibem v dávce 15 mg vedla ve 14. týdnu ve srovnání s placebem ke zlepšení jednotlivých složek ASAS (celkové hodnocení aktivity onemocnění pacientem, celkové hodnocení bolesti zad, zánět a funkce) a dalších parametrů aktivity onemocnění, včetně hsCRP. Účinnost upadacitinibu v dávce 15 mg byla prokázána ve všech hodnocených podskupinách, včetně pohlaví, výchozího BMI, trvání symptomů neradiografické spondylartritidy, výchozí hodnoty hsCRP, nálezu sakroilitidy na MRI a předchozího užívání bDMARD. Tabulka 10 Klinická odpověď ve studii SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) Léčebná skupina PBO UPA 15 mg n 157 156 ASAS40, % pacientů (95% CI) a 14. týden 22,5 (16,0; 29,1) 44,9 (37,1; 52,7) Rozdíl oproti placebu (95% CI) 22,2 (12,1; 32,3) b 52. týden 42,7 (34,9; 50,4) 62,8 (55,2; 70,4) d ASAS20, % pacientů (95% CI) a 14. týden 43,8 (36,0; 51,5) 66,7 (59,3; 74,1) b Částečná remise ASAS, % pacientů (95% CI) 14. týden 7,6 (3,5; 11,8) 18,6 (12,5; 24,7) c BASDAI 50, % pacientů (95% CI) 14. týden 22,1 (15,5; 28,6) 42,3 (34,6; 50,1) b Změna oproti výchozímu stavu v ASDAS-CRP (95% CI) 14. týden -0,71 (-0,85; -0,56) -1,36 (-1,50; -1,21) b Neaktivní onemocnění ASDAS, % pacientů (95% CI) 14. týden 5,2 (1,7; 8,7) 14,1 (8,6; 19,6) c Nízká aktivita onemocnění ASDAS, % pacientů (95% CI) 14. týden 18,3 (12,2; 24,4) 42,3 (34,6; 50,1) b Zkratky: ASAS20 (nebo ASAS40) = zlepšení ≥ 20 % (nebo ≥ 40 %) dle hodnocení pracovní skupiny Assessment of SpondyloArthritis international Society; ASDAS-CRP = skóre aktivity ankylozující spondylitidy – C-reaktivní protein (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein); BASDAI = index aktivity onemocnění (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index);PBO = placebo; UPA = upadacitiniba Odpověď ASAS20 (ASAS40) je definována jako zlepšení o ≥ 20 % (≥ 40 %) a absolutní zlepšení oproti výchozímu stavu o ≥ 1 jednotku (≥ 2 jednotky) (rozmezí 0 až 10) ve ≥ 3 doménách ze 4 (celkové hodnocení pacientem, celková bolest zad, funkce a zánět) a žádné zhoršení v potenciální zbývající doméně (definované jako zhoršení o ≥ 20 % a o ≥ 1 jednotku u ASAS20 nebo definované jako zhoršení o > 0 jednotek u ASAS40).b porovnání upadacitinibu oproti placebu s p ≤ 0,001 s kontrolou multiplicityc porovnání upadacitinibu oproti placebu s p ≤ 0,01 s kontrolou multiplicity d porovnání upadacitinibu oproti placebu s nominální p ≤ 0,001 podle předem stanovené sekvence testování s kontrolou multiplicity Pro binární cílové parametry byly výsledky hodnoceny metodou imputace non-respondérů (non-responder imputation) v kombinaci s vícečetnou imputací (multiple imputation). U kontinuálních cílových parametrů jsou výsledky založeny na průměrné změně oproti výchozí hodnotě, stanovené metodou nejmenších čtverců pomocí analýzy smíšených modelů pro opakovaná měření. Účinnost byla podle cílových parametrů prezentovaných v tabulce 10 zachována po dobu dvou let. Odpovědi související s fyzickou funkcí a výsledky vztahující se ke zdraví Pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg vykazovali významné zlepšení fyzických funkcí oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem – hodnoceno pomocí indexu BASFI ve 14. týdnu. Pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg vykazovali ve 14. týdnu významné zlepšení celkové bolesti zad a noční bolesti zad ve srovnání s placebem. Pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg vykazovali ve 14. týdnu ve srovnání s placebem významné zlepšení kvality života související se zdravím a celkového zdraví – na základě měření indexu zdraví podle ASQoL a ASAS. Zlepšení indexu BASFI, celkové a noční bolesti zad, indexu zdraví podle ASQoL a ASAS bylo zachováno po dobu 2 let. Objektivní měření zánětu Známky zánětu byly hodnoceny pomocí MRI a vyjádřeny jako změna oproti výchozímu stavu ve skóre SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pro sakroiliakální klouby. Ve 14. týdnu bylo u pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg ve srovnání s placebem pozorováno významné zlepšení zánětlivých příznaků v sakroiliakálních kloubech. Zlepšení zánětu hodnocené podle MRI bylo zachováno po dobu 2 let. Ankylozující spondylitida (AS, radiografická axiální spondylartritida) Účinnost a bezpečnost upadacitinibu v dávce 15 mg jednou denně byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických, placebem kontrolovaných studiích u pacientů ve věku 18 let nebo starších s aktivní ankylozující spondylitidou na základě indexu aktivity onemocnění BASDAI ≥ 4 a celkového skóre bolesti zad dle hodnocení pacientem ≥ 4. Obě studie zahrnovaly dlouhodobé prodloužení až na 2 roky. Studie SELECT-AXIS 1 byla 14týdenní, placebem kontrolovaná studie u 187 pacientů s ankylozující spondylitidou s nedostatečnou odpovědí na nejméně dva NSAID nebo s intolerancí nebo kontraindikací NSAID a bez předchozí léčby biologickými DMARD. Na počátku studie měli pacienti příznaky ankylozující spondylitidy v průměru 14,4 let a přibližně 16 % pacientů současně užívalo csDMARD. Pacienti dostávali upadacitinib v dávce 15 mg jednou denně nebo placebo. Ve 14. týdnu byli všichni pacienti randomizovaní k podávání placeba převedeni na upadacitinib v dávce 15 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří ve 14. týdnu dosáhli odpovědi ASAS40 (podle pracovní skupiny Assessment of SpondyloArthritis international Society). Studie SELECT-AXIS 2 (AS) byla 14týdenní, placebem kontrolovaná studie u 420 pacientů s ankylozující spondylitidou s předchozí expozicí bDMARD (léčba inhibitorem TNF nebo inhibitorem interleukinu-17 (IL-17) byla u 77,4 % pacientů neúčinná; u 30,2 % došlo k intoleranci; 12,9 % mělo předchozí expozici dvěma bDMARD bez problému s nedostatečnou účinností). Na počátku studie měli pacienti symptomy ankylozující spondylitidy po dobu průměrně 12,8 let a přibližně 31 % těchto pacientů současně užívalo léčbu csDMARD. Pacienti dostávali upadacitinib v dávce 15 mg jednou denně nebo placebo. Ve 14. týdnu byli všichni pacienti randomizovaní k podávání placeba převedeni na upadacitinib v dávce 15 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří ve 14. týdnu dosáhli odpovědi ASAS40 (podle pracovní skupiny Assessment of SpondyloArthritis international Society). Z pacientů, kteří byli původně randomizováni k léčbě upadacitinibem, jich 72 % (67/93) ve studii SELECT-AXIS 1 a 77 % (163/211) ve studii SELECT-AXIS 2 (AS) pokračovalo v léčbě po dobu 2 let. Klinická odpověď V obou studiích dosáhl ve 14. týdnu významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg odpovědi ASAS40 ve srovnání s placebem (tabulka 11). Číselný rozdíl mezi léčebnými skupinami v ASAS40 byl pozorován od 2. týdne ve studii SELECT-AXIS 1 a od 4. týdne ve studii SELECT-AXIS 2 (AS). Léčba upadacitinibem v dávce 15 mg vedla ve 14. týdnu ve srovnání s placebem ke zlepšení jednotlivých složek ASAS (celkové hodnocení aktivity onemocnění pacientem, celkové hodnocení bolesti zad, zánět a funkce) a dalších parametrů aktivity onemocnění, včetně hsCRP. Účinnost upadacitinibu v dávce 15 mg byla prokázána bez ohledu na hodnocené podskupiny, včetně pohlaví, výchozího BMI, trvání symptomů AS, výchozí hodnoty hsCRP a předchozího užívání bDMARD. Tabulka 11 Klinická odpověď Studie SELECT-AXIS 1bez předchozí léčby bDMARD SELECT-AXIS 2 (AS) bDMARD-IR Léčebná skupina PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg n 94 93 209 211 ASAS40, % pacientů (95% CI) a,b 14. týden 25,5 (16,7; 34,3) 51,6 (41,5; 61,8) 18,2 (13,0; 23,4) 44,5 (37,8; 51,3) Rozdíl oproti placebu (95% CI) 26,1 (12,6; 39,5) c 26,4 (17,9; 34,9) c ASAS20, % pacientů (95% CI) a 14. týden 40,4 (30,5; 50,3) 64,5 (54,8; 74,2) e 38,3 (31,7; 44,9) 65,4 (59,0; 71,8) c Částečná remise ASAS, % pacientů (95% CI) 14. týden 1,1 (0,0; 3,1) 19,4 (11,3; 27,4) c 4,3 (1,6; 7,1) 17,5 (12,4; 22,7) c BASDAI 50, % pacientů (95% CI) 14. týden 23,4 (14,8; 32,0) 45,2 (35,0; 55,3) d 16,7 (11,7; 21,8) 43,1 (36,4; 49,8) c Změna oproti výchozímu stavu v ASDAS-CRP (95% CI) 14. týden -0,54 (-0,71;-0,37) -1,45 (-1,62;-1,28) c -0,49 (-0,62;-0,37) -1,52 (-1,64;-1,39) c Neaktivní onemocnění ASDAS, % pacientů (95% CI) 14. týden 0 16,1 (8,7; 23,6) e 1,9 (0,1; 3,8) 12,8 (8,3; 17,3) c Nízká aktivita onemocnění ASDAS, % pacientů (95% CI) 14. týden 10,6 (4,4; 16,9) 49,5 (39,3; 59,6) f 10,1 (6,0; 14,2) 44,1 (37,4; 50,8) c Významné zlepšení ASDAS, % pacientů (95% CI) 14. týden 5,3 (0,8; 9,9) 32,3 (22,8; 41,8) e 4,8 (1,9; 7,7) 30,3 (24,1; 36,5) e a Odpověď ASAS20 (ASAS40) je definována jako zlepšení o ≥ 20 % (≥ 40 %) a absolutní zlepšení oproti výchozímu stavu o ≥ 1 jednotku (≥ 2 jednotky) (rozmezí 0 až 10) ve ≥ 3 doménách ze 4 (celkové hodnocení pacientem, celková bolest zad, funkce a zánět) a žádné zhoršení v potenciální zbývající doméně (definované jako zhoršení o ≥ 20 % a o ≥ 1 jednotku u ASAS20 nebo definované jako zhoršení o > 0 jednotek u ASAS40).b primární cílový parametrc porovnání upadacitinibu oproti placebu s p ≤ 0,001 s kontrolou multiplicityd porovnání upadacitinibu oproti placebu s p ≤ 0,01 s kontrolou multiplicitye porovnání, bez kontroly multiplicity f post-hoc analýza ve studii SELECT-AXIS 1, bez úpravy pro mnohonásobné porovnání Pro binární cílové parametry byly výsledky ve 14. týdnu hodnoceny metodou imputace non-respondérů (non-responder imputation) (studie SELECT-AXIS 1) a metodou imputace non- respondérů v kombinaci s vícečetnou imputací (multiple imputation) (studie SELECT-AXIS 2 [AS]). U kontinuálních cílových parametrů jsou výsledky ve 14. týdnu založeny na průměrné změně oproti výchozí hodnotě, stanovené metodou nejmenších čtverců pomocí analýzy smíšených modelů pro opakovaná měření. V obou studiích byla účinnost podle cílových parametrů prezentovaných v tabulce 11 zachována po dobu 2 let. Odpovědi související s fyzickou funkcí a výsledky vztahující se ke zdraví Pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg vykazovali v obou studiích ve 14. týdnu významné zlepšení fyzických funkcí oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem – hodnoceno pomocí indexu BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index). Zlepšení podle indexu BASFI bylo zachováno po dobu 2 let. Ve studii SELECT-AXIS 2 (AS) vykazovali pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg ve 14. týdnu ve srovnání s placebem významné zlepšení celkové bolesti zad a noční bolesti zad. Zlepšení celkové bolesti zad a noční bolesti zad bylo zachováno po dobu 2 let. Ve studii SELECT-AXIS 2 (AS) vykazovali pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg ve 14. týdnu ve srovnání s placebem významné zlepšení kvality života související se zdravím a celkového zdraví – na základě měření indexu zdraví podle ASQoL a ASAS. Zlepšení indexu zdraví podle ASQoL a ASAS bylo zachováno po dobu 2 let. Entezitida Ve studii SELECT-AXIS 2 (AS) vykazovali pacienti s již přítomnou entezitidou (n=310), kteří byli léčeni upadacitinibem v dávce 15 mg, ve 14. týdnu ve srovnání s placebem významné zlepšení entezitidy – hodnoceno podle změny oproti výchozímu stavu ve skóre MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score). Zlepšení entezitidy bylo zachováno po dobu 2 let. Mobilita páteře Ve studii SELECT-AXIS 2 (AS) vykazovali pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg ve 14. týdnu ve srovnání s placebem významné zlepšení mobility páteře – měřeno podle změny oproti výchozímu stavu v indexu BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index). Zlepšení podle indexu BASMI bylo zachováno po dobu 2 let. Objektivní měření zánětu Známky zánětu byly hodnoceny pomocí MRI a vyjádřeny jako změna oproti výchozímu stavu ve skóre SPARCC pro páteř. V obou studiích bylo ve 14. týdnu u pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg ve srovnání s placebem pozorováno významné zlepšení zánětlivých příznaků na páteři. Zlepšení zánětu hodnocené podle MRI bylo zachováno po dobu 2 let. Obrovskobuněčná arteriitida Účinnost a bezpečnost upadacitinibu v dávce 15 mg jednou denně byly hodnoceny ve studii SELECT-GCA, která byla randomizovanou, dvojitě zaslepenou, multicentrickou, placebem kontrolovanou studií fáze 3 u pacientů ve věku 50 let a starších s nově vzniklou nebo relabující obrovskobuněčnou arteriitidou. SELECT-GCA byla 52týdenní studie, ve které 428 pacientů bylo randomizováno v poměru 2 : 1 : 1 a denně dostávalo buď upadacitinib v dávce 15 mg, upadacitinib v dávce 7,5 mg, nebo placebo. Všichni pacienti dostávali průvodní terapii kortikosteroidy (prednison nebo prednisolon). Skupiny léčené upadacitinibem dodržovaly předem specifikovaný režim postupného snižování dávky kortikosteroidů s cílem dosáhnout 0 mg do 26 týdnů; skupina s placebem dodržovala předem stanovený režim postupného snižování dávky kortikosteroidů s cílem dosáhnout 0 mg do 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli setrvalé remise v 52. týdnu, jak je definováno absencí známek a příznaků obrovskobuněčné arteriitidy od 12. do 52. týdne a dodržováním protokolem stanoveného režimu postupného snižování dávky kortikosteroidů. Pacienti, kteří předčasně ukončili léčbu ve studii (upadacitinib nebo placebo) nebo u kterých chybělo hodnocení, byli klasifikováni jako pacienti, kteří neodpovídali na léčbu. Studie zahrnovala 52týdenní prodloužení, což znamená celkovou dobu trvání studie až 2 roky. Klinická odpověď Upadacitinib v dávce 15 mg a 26týdenní postupné snižování dávky kortikosteroidů prokázaly superioritu v dosažení setrvalé remise bez kortikosteroidů v 52. týdnu ve srovnání s placebem a 52týdenním postupným snižováním dávky kortikosteroidů (tabulka 12). Výsledky pro jednotlivé složky setrvalé remise a setrvalé kompletní remise v 52. týdnu byly konzistentní s výsledky kompozitních cílových parametrů. V případě setrvalé remise v týdnu 52 (primární cílový parametr) bylo v každém rameni podobné procento pacientů klasifikováno jako pacienti, kteří neodpovídali na léčbu buď z důvodu předčasného ukončení léčby ve studii (placebo: 19,6 %; upadacitinib 15 mg: 20,1 %), nebo z důvodu chybějícího hodnocení (placebo: 0,9 %; upadacitinib 15 mg: 0,5 %). Léčebné účinky v podskupinách (pohlaví, věk, rasa, předchozí podávání inhibitoru interleukinu-6, nově vzniklá nebo relabující obrovskobuněčná arteriitida, počáteční dávka kortikosteroidů a obrovskobuněčná arteriitida s onemocněním polymyalgia rheumatica nebo bez něho) byly v souladu s výsledky v celkové studované populaci. U významně nižšího podílu pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a s 26týdenním postupným snižováním dávky kortikosteroidů došlo alespoň k jednomu vzplanutí obrovskobuněčné arteriitidy ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeni placebem a s 52týdenním postupným snižováním dávky kortikosteroidů až do 52. týdne. Kromě toho bylo riziko vzplanutí v rameni s upadacitinibem významně nižší ve srovnání s ramenem s placebem, měřeno dobou do prvního vzplanutí do 52. týdne (tabulka 12). Tabulka 12 Klinická odpověď ve studii SELECT-GCA Léčebná skupina PBO + 52týdenní postupné snižování dávky kortikosteroidů n=112 UPA 15 mg +26týdenní postupné snižování dávkykortikosteroidů n=209 Léčebný rozdíl (95% CI) Setrvalá remise v 52. týdnu a 29,0 % 46,4 % 17,1 % e (6,3; 27,8) Setrvalá kompletní remise v 52. týdnu b 16,1 % 37,1 % 20,7 % f (11,3; 30,2) Kompletní remise v 52. týdnu c 19,6 % 50,2 % 30,3 % f (20,4; 40,2) Kompletní remise ve 24. týdnu c 36,1 % 57,2 % 20,8 % f (9,7; 31,9) Čas do prvníhovzplanutí GCA až do52. týdne d 0,57 e,g (0,399; 0,826) Pacienti s jedním nebo více vzplanutími GCAaž do 52. týdne d 55,6 % 34,3 % 0,47 e,h (0,29; 0,74) Zkratky: ESR = sedimentace erytrocytů; GCA = obrovskobuněčná arteriitida; hsCRP = vysoce senzitivní C-reaktivní protein; PBO = placebo; UPA = upadacitiniba Setrvalá remise je definována jako dosažení absence známek a příznaků GCA od 12. týdne až do52. týdne a dodržení protokolem stanoveného režimu postupného snižování dávky kortikosteroidů. b Setrvalá kompletní remise je definována jako dosažení absence známek a příznaků GCA od 12. týdne až do 52. týdne, normalizace ESR (na hodnotu ≤ 30 mm/h; pokud je ESR > 30 mm/h a zvýšení není přičitatelné GCA, toto kritérium může být stále splněno) od 12. týdne až do 52. týdne, normalizace hsCRP na < 1 mg/dl bez zvýšení na ≥ 1 mg/dl (ve 2 po sobě jdoucích návštěvách) od 12. týdne až do 52. týdne a dodržení protokolem stanoveného režimu postupného snižování dávky kortikosteroidů. c Kompletní remise je definována jako dosažení absence známek a příznaků GCA, normalizace ESR (na hodnotu ≤ 30 mm/h; pokud je ESR > 30 mm/h a zvýšení není přičitatelné GCA, toto kritérium může být stále splněno), normalizace hsCRP na < 1 mg/dl a dodržení protokolem stanoveného režimu postupného snižování dávky kortikosteroidů. d Vzplanutí GCA je definováno jako příhoda představující rekurenci známek nebo příznaků GCA nebo jako hodnota ESR > 30 mm/h (přičitatelné GCA), která vyžaduje zvýšení dávky kortikosteroidů a je považována za vzplanutí pouze tehdy, pokud jsou splněna všechna 3 následující kritéria: absence rekurence známek a příznaků GCA, normalizace ESR a bez zvýšení dávky kortikosteroidů. U subjektů, u nichž hodnocení všechna 3 kritéria nesplňuje, se má za to, že u nich došlo ke vzplanutí GCA na začátku léčby. Doba do prvního vzplanutí GCA se počítá od okamžiku, kdy jsou splněna všechna tři výše uvedená kritéria. Subjekty, které všechna 3 výše uvedená kritéria splňují, ale ke vzplanutí GCA u nich nikdy nedojde, jsou cenzorovány při posledním hodnocení. e p ≤ 0,01 f p ≤ 0,001 g Poměr rizik h Poměr šancí Kumulativní dávka kortikosteroidů Mezi pacienty, kteří dokončili 52 týdnů následného sledování, byla kumulativní expozice kortikosteroidům v 52. týdnu významně nižší u pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a s 26týdenním postupným snižováním dávky kortikosteroidů ve srovnání s placebem a 52týdenním postupným snižováním dávky kortikosteroidů (medián 1 615 mg vs. 2 882 mg). Porovnání kumulativní dávky kortikosteroidů mezi ramenem s upadacitinibem a ramenem s placebem je ovlivněno různými předem specifikovanými režimy postupného snižování dávky kortikosteroidů v rameni s upadacitinibem versus rameno s placebem. Výsledky související se zdravím Únava byla hodnocena pomocí skóre FACIT-Fatigue. Pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg a 26týdenním postupným snižováním dávky kortikosteroidů zaznamenali významně větší zlepšení oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem a 52týdenním postupným snižováním dávky kortikosteroidů ve skóre FACIT-Fatigue v 52. týdnu (4,0; 95% CI: 1,33; 6,76). Kvalita života související se zdravím byla hodnocena pomocí SF-36. Pacienti, kteří dostávali upadacitinib v dávce 15 mg a podstupovali 26týdenní postupné snižování dávky kortikosteroidů, zaznamenali významně větší zlepšení od výchozího stavu ve srovnání s placebem a 52týdenním postupným snižováním dávky kortikosteroidů v celkovém skóre fyzické složky SF-36 v 52. týdnu (3,75; 95% CI: 1,39; 6,11). Atopická dermatitida Účinnost a bezpečnost upadacitinibu v dávce 15 mg a 30 mg jednou denně byly hodnoceny ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích fáze 3 (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 a AD UP) u celkem 2 782 pacientů (ve věku od 12 let). Upadacitinib byl hodnocen u 542 (344 v primární analýze) dospívajících a 2 240 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (AD), která nebyla dostatečně kontrolována lokálně podávanou léčbou. Ve výchozím stavu museli mít pacienti všechny následující hodnoty: skóre Investigator‘s Global Assessment (vIGA AD) ≥ 3 při celkovém hodnocení AD (erytém, indurace/papulace a mokvání/tvorba strupů) na škále závažnosti od 0 do 4, skóre Eczema Area and Severity Index (EASI) ≥ 16 (kompozitní skóre hodnotící rozsah a závažnost erytému, edému/papulace, exkoriací a lichenifikace na 4 různých místech těla), postižení plochy povrchu těla (BSA) ≥ 10 % a týdenní průměr Worst Pruritus Numerical Rating Scale (NRS) ≥ 4. Ve všech třech studiích dostávali pacienti po dobu 16 týdnů upadacitinib jednou denně v dávce 15 mg, 30 mg nebo placebo. Ve studii AD UP dostávali pacienti současně lokální kortikosteroidy (TCS). Po skončení dvojitě zaslepené fáze pokračovali pacienti, kteří byli původně randomizováni do skupin s upadacitinibem, v užívání stejné dávky až do 260. týdne. Pacienti ve skupině s placebem byli v 16. týdnu znovu randomizováni v poměru 1 : 1 k užívání upadacitinibu v dávce 15 mg nebo 30 mg až do 260. týdne. Výchozí charakteristiky Ve studiích s monoterapií (MEASURE UP 1 a 2) mělo 50,0 % pacientů výchozí skóre vIGA-AD rovno 3 (středně těžké) a 50,0 % pacientů mělo výchozí skóre vIGA-AD rovno 4 (těžké). Průměrné výchozí skóre EASI bylo 29,3 a průměrný výchozí týdenní průměr Worst Pruritus NRS byl 7,3. Ve studii se současnou léčbou TCS (AD UP) mělo 47,1 % pacientů výchozí skóre vIGA-AD rovno 3 (středně těžké) a 52,9 % pacientů mělo výchozí skóre vIGA-AD rovno 4 (těžké). Průměrné výchozí skóre EASI bylo 29,7 a průměrný výchozí týdenní průměr Worst Pruritus NRS byl 7,2. Klinická odpověď Studie s monoterapií (MEASURE UP 1 A MEASURE UP 2) a se současným podáváním TCS (AD UP) Výrazně vyšší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg nebo 30 mg dosáhl v porovnání s placebem v 16. týdnu skóre vIGA-AD 0 nebo 1, EASI 75 nebo zlepšení Worst Pruritus NRS o ≥ 4 body. Také bylo dosaženo rychlejšího zlepšení vzhledu kůže a svědění (viz tabulka 13). Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, kteří do 16. týdne dosáhli odpovědi EASI 75 oproti výchozímu stavu ve studií MEASURE UP 1 a průměrné procentuální změny skóre Worst Pruritus NRS oproti výchozímu stavu ve studii MEASURE UP 2. Tabulka 13 Výsledky účinnosti upadacitinibu Studie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP Léčebná skupina PBO UPA15 mg UPA30 mg PBO UPA15 mg UPA30 mg PBO + TCS UPA15 mg+ TCS UPA30 mg+ TCS Početrandomizovaných subjektů 281 281 285 278 276 282 304 300 297 Cílové parametry v 16. týdnu, % pacientů s odpovědí (95% CI) vIGA-AD 0/1a,b (koprimární) 8(5; 12) 48 d (42; 54) 62 d (56; 68) 5(2; 7) 39 d (33; 45) 52 d (46; 58) 11(7; 14) 40 d (34; 45) 59 d (53; 64) EASI 75 a (koprimární) 16(12; 21) 70 d (64; 75) 80 d (75; 84) 13(9; 17) 60 d (54; 66) 73 d (68; 78) 26(21; 31) 65 d (59; 70) 77 d (72; 82) EASI 90 a 8(5; 11) 53 d (47; 59) 66 d (60; 71) 5(3; 8) 42 d (37; 48) 58 d (53; 64) 13(9; 17) 43 d (37; 48) 63 d (58; 69) EASI 100 a 2(0; 3) 17 % d (12; 21) 27 d (22; 32) 1(0; 2) 14 d (10; 18) 19 d (14; 23) 1(0; 3) 12 e (8; 16) 23 d (18; 27) Worst Pruritus NRS c (zlepšení o ≥ 4 body) 12(8; 16) 52 d (46; 58) 60 d (54; 66) 9(6; 13) 42 d (36; 48) 60 d (54; 65) 15(11; 19) 52 d (46; 58) 64 d (58; 69) Cílové parametry časného nástupu, % pacientů s odpovědí (95% CI) EASI 75 a (2. týden) 4(1; 6) 38 d (32; 44) 47 d (42; 53) 4(1; 6) 33 d (27; 39) 44 d (38; 50) 7(4; 10) 31 d (26; 36) 44 d (38; 50) Worst Pruritus NRS (zlepšení o ≥ 4 bodyv 1. týdnu) c,f 0(0; 1) 15 d (11; 19) 20 d (15; 24) 1(0; 2) 7d (4; 11) 16 d (11; 20) 3(1; 5) 12 d (8; 16) 19 d (15; 24) Zkratky: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placeboSubjekty, kterým byla podána záchranná medikace, nebo subjekty s chybějícími daty byly statisticky vyhodnoceny jako non-respondéři. Počet a procento subjektů, které byly vyhodnoceny jako non-respondéři pro EASI 75 a vIGA-AD 0/1 v 16. týdnu z důvodu podání záchranné terapie ve skupinách placeba, upadacitinibu 15 mg a upadacitinibu 30 mg, byly 132 (47,0 %), 31 (11,0 %) a 16 (5,6 %) subjektů ve studii MEASURE UP 1, 119 (42,8 %), 24 (8,7 %)a 16 (5,7 %) subjektů ve studii MEASURE UP 2, a 78 (25,7 %), 15 (5,0 %) a 14 (4,7 %) subjektů ve studii AD UP.a Na základě počtu randomizovaných subjektů.b Pacient s odpovědí byl definován jako pacient s vIGA-AD 0 nebo 1 („čisté“ nebo „téměř čisté“) s poklesem o ≥ 2 body na stupnici 0–4.c Výsledky zobrazené v podskupině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti se skóre Worst Pruritus NRS ≥ 4 ve výchozím stavu).d Statisticky významné vs. placebo s p < 0,001.e p < 0,001 vs. placebo, bez kontroly multiplicity.f Statisticky významná zlepšení vs. placebo byla pozorována už za 1 den po zahájení léčby upadacitinibem v dávce 30 mg a za 2 dny po zahájení léčby upadacitinibem v dávce 15 mg ve studiích MEASURE UP 1 a 2. Obrázek 1 Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi EASI 75, a průměrná procentuální změna oproti výchozímu stavu ve skóre Worst Pruritus NRS ve studiích MEASURE UP 1 a 2 Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi EASI 75 Průměrná procentuální změna oproti výchozímu stavu ve skóre Worst Pruritus NRS Míra odpovědi (%) a 95% interval spolehlivosti Procentuální změna oproti výchozímu stavu (%) a 95% CI Týdny Týdny Placebo Placebo RINVOQ 15 mg jednou denně RINVOQ 15 mg jednou denně RINVOQ 30 mg jednou denně RINVOQ 30 mg jednou denně *: p < 0,001 vs. placebo, bez kontroly multiplicity **: statisticky významné vs. placebo s p < 0,001 Účinky léčby v podskupinách (tělesná hmotnost, věk, pohlaví, rasa a předchozí systémová léčba imunosupresivy) byly v souladu s výsledky u celkové studované populace. Výsledky v 16. týdnu se u pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg nebo 30 mg udržely až do 52. týdne. Kvalita života/výsledky hlášené pacientem Tabulka 14 Výsledky hlášené pacienty léčenými upadacitinibem v 16. týdnu Studie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 Léčebná skupina PBO UPA15 mg UPA30 mg PBO UPA15 mg UPA30 mg Počet randomizovaných subjektů 281 281 285 278 276 282 % pacientů s odpovědí (95% CI) ADerm-SS bolest kůže(zlepšení o ≥ 4 body) a 15(10; 20) 54 e (47; 60) 63 e (57; 69) 13(9; 18) 49 e (43; 56) 65 e (59; 71) ADerm-IS spánek(zlepšení o ≥ 12 bodů) a,c 13(9; 18) 55 e (48; 62) 66 e (60; 72) 12(8; 17) 50 e (44; 57) 62 e (56; 69) DLQI 0/1 f 4(2; 7) 30 e (25; 36) 41 e (35; 47) 5(2; 7) 24 e (19; 29) 38 e (32; 44) Skóre úzkosti HADS < 8a skóre deprese HADS < 8 d 14(8; 20) 46 e (37; 54) 49 e (41; 57) 11(6; 17) 46 e (38; 54) 56 e (48; 64) Zkratky: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo, DLQI = Dermatologický index kvality života (Dermatology Life Quality Index); HADS = škála úzkosti a deprese při hospitalizaci (Hospital Anxiety and Depression Scale)Subjekty, kterým byla podána záchranná medikace, nebo subjekty s chybějícími daty byly statisticky vyhodnoceny jako non-respondéři. Uvedené prahové hodnoty odpovídají minimálnímu klinicky významnému rozdílu (MCID) a použily se ke stanovení odpovědi.a Výsledky zobrazené v podskupině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti se skóre hodnocení> MCID ve výchozím stavu).b ADerm-IS spánek hodnotí obtížnost usínání, vliv na spánek a probouzení v noci způsobené AD.c Výsledky zobrazené v podskupině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti se skóre DLQI > 1 ve výchozím stavu).d Výsledky zobrazené v podskupině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti se skóre úzkosti dle HADS ≥ 8 nebo se skóre deprese dle HADS ≥ 8 ve výchozím stavu).e Statisticky významné vs. placebo s p < 0,001. Ulcerózní kolitida Účinnost a bezpečnost upadacitinibu byly hodnoceny ve třech multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 3: dvě replikované studie zahajovací léčby, UC‑1 (U‑ACHIEVE, Zahájení) a UC‑2 (U‑ACCOMPLISH), a studie udržovací léčby UC‑3 (U‑ACHIEVE, Udržování). Bezpečnost a účinnost upadacitinibu byly navíc hodnoceny v dlouhodobé prodloužené studii UC-4 (U-ACTIVATE). Aktivita onemocnění byla založena na upraveném Mayo skóre (aMS, systém Mayo skóre s výjimkou celkového hodnocení lékařem), které se pohybuje v rozsahu 0 až 9 a má tři podskóre, která mohou být v rozmezí 0 (normální) až 3 (nejzávažnější): podskóre frekvence stolice (SFS), podskóre krvácení z konečníku (RBS) a podskóre centrálně kontrolované endoskopie (ES). Studie zahajovací léčby (UC‑1 a UC‑2) Do studií UC-1 a UC-2 bylo randomizováno celkem 988 pacientů (473 a 515 pacientů), kteří dostávali upadacitinib v dávce 45 mg jednou denně nebo placebo po dobu 8 týdnů s poměrem přiřazení léčby 2 : 1 a byli zahrnuti do analýzy účinnosti. Všichni zařazení pacienti měli středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidu definovanou jako hodnotu aMS 5 až 9 s ES 2 nebo 3 a došlo u nich dříve k selhání léčby zahrnujícímu nedostatečnou odpověď, ztrátu odpovědi nebo intoleranci na předchozí konvenční a/nebo biologickou léčbu. Předchozí selhání léčby (minimálně 1 biologické léčby – předchozí selhání biologické léčby) bylo pozorováno u 52 % pacientů (246/473 ve studii UC-1) a u 51 % pacientů (262/515 ve studii UC-2). Předchozí selhání léčby (konvenční léčby, ale ne biologické léčby – bez předchozího selhání biologické léčby) bylo pozorováno u 48 % pacientů (227/473 ve studii UC-1) a u 49 % pacientů (253/515 ve studii UC-2). Na počátku studie UC-1 užívalo 39 % pacientů kortikosteroidy, 1,1 % pacientů methotrexát a 68 % pacientů aminosalicyláty. Na počátku studie UC-2 užívalo 37 % pacientů kortikosteroidy, 0,6 % pacientů methotrexát a 69 % pacientů aminosalicyláty. Během studií nebylo povoleno současné užívání thiopurinu. Aktivita onemocnění byla středně těžká (aMS ≥ 5, ≤ 7) u 61 % (studie UC-1) a 60 % (studie UC-2) pacientů a těžká (aMS > 7) u 39 % (studie UC-1) a 40 % (studie UC-2) pacientů. Primárním cílovým parametrem byla klinická remise podle aMS v 8. týdnu. Tabulka 15 ukazuje primární a klíčové sekundární cílové parametry zahrnující klinickou odpověď, slizniční hojení, histologicko-endoskopické slizniční hojení a hluboké slizniční hojení. Tabulka 15 Podíl pacientů splňujících primární a klíčové sekundární cílové parametry účinnosti v 8. týdnu ve studiích zahajovací léčby UC-1 a UC-2 UC-1(U-ACHIEVE) UC-2(U-ACCOMPLISH) Cílový parametr PBO n=154 UPA45 mg n=319 Léčebný rozdíl(95% CI) PBO n=174 UPA45 mg n=341 Léčebný rozdíl(95% CI) Klinická remise a 4,8 % 26,1 % 21,6 %*(15,8; 27,4) 4,1 % 33,5 % 29,0 %*(23,2; 34,7) Předchozí selháníbiologické léčby + 0,4 % 17,9 % 17,5 % 2,4 % 29,6 % 27,1 % Bez předchozíhoselhání biologické léčby + 9,2 % 35,2 % 26,0 % 5,9 % 37,5 % 31,6 % Klinická odpověď b 27,3 % 72,6 % 46,3 %*(38,4; 54,2) 25,4 % 74,5 % 49,4 %*(41,7; 57,1) Předchozí selhání biologické léčby + 12,8 % 64,4 % 51,6 % 19,3 % 69,4 % 50,1 % Bez předchozího selhání biologické léčby + 42,1 % 81,8 % 39,7 % 31,8 % 79,8 % 48,0 % Slizniční hojení c 7,4 % 36,3 % 29,3 %*(22,6; 35,9) 8,3 % 44,0 % 35,1 %*(28,6; 41,6) Předchozí selhání biologické léčby + 1,7 % 27,0 % 25,3 % 4,8 % 37,1 % 32,3 % Bez předchozího selhání biologickéléčby + 13,2 % 46,8 % 33,6 % 12,0 % 51,2 % 39,2 % Histologicko-endoskopické slizničníhojení d 6,6 % 30,1 % 23,7 %*(17,5; 30,0) 5,9 % 36,7 % 30,1 %*(24,1; 36,2) Předchozí selhání biologické léčby + 1,4 % 22,7 % 21,3 % 4,6 % 30,7 % 26,1 % Bez předchozího selhání biologické léčby + 11,8 % 38,2 % 26,4 % 7,2 % 42,9 % 35,7 % Hluboké slizniční hojení e 1,3 % 10,7 % 9,7 %*(5,7; 13,7) 1,7 % 13,5 % 11,3 %*(7,2; 15,3) Předchozí selhání biologické léčby + 0 6,5 % 6,5 % 1,1 % 9,2 % 8,1 % Bez předchozího selhání biologické léčby + 2,6 % 15,4 % 12,8 % 2,4 % 17,9 % 15,5 % Zkratky: PBO = placebo; UPA = upadacitinib; aMS = adaptované Mayo skóre, založené na systému Mayo skóre (s výjimkou celkového hodnocení lékařem), které se pohybuje v rozsahu 0 až 9 a má tři podskóre, která mohou být v rozmezí 0 (normální) až 3 (nejzávažnější): podskóre frekvence stolice (SFS), podskóre krvácení z konečníku (RBS) a podskóre centrálně kontrolované endoskopie (ES).+ Počet pacientů s „předchozím selháním biologické léčby“ ve skupině s placebem je 78 pacientů ve studii UC-1 a 89 pacientů ve studii UC-2, ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg je to 168 pacientů ve studii UC-1 a 173 pacientů ve studii UC-2; počet pacientů „bez předchozího selhání biologické léčby“ ve skupině s placebem je 76 pacientů ve studii UC-1 a 85 pacientů ve studii UC-2, ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg je to 151 pacientů ve studii UC-1 a 168 pacientů ve studii UC-2 .* p < 0,001; upravený léčebný rozdíl (95% CI)a Podle aMS: SFS ≤ 1 a není větší než výchozí hodnota, RBS = 0, ES ≤ 1 bez známek křehkostib Podle aMS: snížení o ≥ 2 body a o ≥ 30 % od výchozí hodnoty a snížení RBS o ≥ 1 od výchozí hodnoty nebo absolutní hodnota RBS ≤ 1c ES ≤ 1 bez známek křehkosti d ES ≤ 1 bez známek křehkosti a Geboes skóre ≤ 3,1 (značí infiltraci neutrofilů v < 5 % krypt, bez destrukce krypt. a bez erozí, ulcerací nebo granulační tkáně)e ES = 0, Geboes skóre < 2 (značí nepřítomnost neutrofilů v kryptách nebo lamina propria, bez zvýšení počtu eozinofilů, bez destrukce krypt, a bez erozí, ulcerací nebo granulační tkáně) Aktivita onemocnění a příznaky Částečné upravené Mayo skóre (paMS) se skládá ze SFS a RBS. Symptomatická odpověď podle paMS je definována jako snížení o ≥ 1 bod a ≥ 30 % od výchozí hodnoty a snížení RBS o ≥ 1 nebo absolutní hodnota RBS ≤ 1. Statisticky významné zlepšení ve srovnání s placebem podle paMS bylo pozorováno již počátkem 2. týdne (studie UC-1: 60,1 % oproti 27,3 %, a studie UC-2: 63,3 % oproti 25,9 %). Prodloužená zahajovací léčba Celkem 125 pacientů ve studii UC-1 a studii UC-2, kteří nedosáhli klinické odpovědi po 8 týdnech léčby upadacitinibem v dávce 45 mg jednou denně, vstoupilo do 8týdenního otevřeného prodlouženého zahajovacího období. Po dalších 8 týdnech (celkem 16 týdnech) léčby upadacitinibem v dávce 45 mg jednou denně dosáhlo 48,3 % pacientů klinické odpovědi podle aMS. Z pacientů, kteří odpovídali na 16týdenní léčbu upadacitinibem v dávce 45 mg jednou denně, udrželo v 52. týdnu 35,7 % pacientů klinickou odpověď podle aMS a 19,0 % pacientů dosáhlo klinické remise podle aMS pomocí udržovací léčby upadacitinibem v dávce 15 mg, a 66,7 % pacientů udrželo v 52. týdnu klinickou odpověď podle aMS a 33,3 % pacientů dosáhlo klinické remise podle aMS pomocí udržovací léčby upadacitinibem v dávce 30 mg. Studie udržovací léčby (UC-3) Analýza účinnosti pro studii UC-3 byla hodnocena u 451 pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi podle aMS pomocí 8týdenní zahajovací léčby upadacitinibem v dávce 45 mg jednou denně. Pacienti byli randomizováni do skupiny dostávající upadacitinib v dávce 15 mg, 30 mg nebo placebo jednou denně po dobu až 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla klinická remise podle aMS v 52. týdnu. Tabulka 16 ukazuje klíčové sekundární cílové parametry zahrnující udržení klinické remise, klinickou remisi bez kortikosteroidů, slizniční hojení, histologicko-endoskopické slizniční hojení a hluboké slizniční hojení. Tabulka 16 Podíl pacientů splňujících primární a klíčové sekundární cílové parametry účinnosti v 52. týdnu ve studii udržovací léčby UC-3 PBO n=149 UPA15 mg n=148 UPA30 mg n=154 Léčebný rozdíl 15 mg oprotiPBO (95% CI) Léčebný rozdíl 30 mg oprotiPBO (95% CI) Klinická remise a 12,1 % 42,3 % 51,7 % 30,7 %*(21,7; 39,8) 39,0 %*(29,7; 48,2) Předchozí selhání biologické léčby + 7,5 % 40,5 % 49,1 % 33,0 % 41,6 % Bez předchozího selháníbiologické léčby + 17,6 % 43,9 % 54,0 % 26,3 % 36,3 % Udržení klinické remise b n=54 22,2 % n=47 59,2 % n=58 69,7 % 37,4 %*(20,3; 54,6) 47,0 %*(30,7; 63,3) Předchozí selháníbiologické léčby n=2213,6 % n=1776,5 % n=2073,0 % 62,8 % 59,4 % Bez předchozího selhání biologické léčby n=32 28,1 % n=30 49,4 % n=38 68,0 % 21,3 % 39,9 % Klinická remise bezkortikosteroidů c n=5422,2 % n=4757,1 % n=5868,0 % 35,4 %*(18,2; 52,7) 45,1 %*(28,7; 61,6) Předchozí selhání biologické léčby n=22 13,6 % n=17 70,6 % n=20 73,0 % 57,0 % 59,4 % Bez předchozího selháníbiologické léčby n=3228,1 % n=3049,4 % n=3865,4 % 21,3 % 37,2 % Slizniční hojení d 14,5 % 48,7 % 61,6 % 34,4 %*(25,1; 43,7) 46,3 %*(36,7; 55,8) Předchozí selháníbiologické léčby + 7,8 % 43,3 % 56,1 % 35,5 % 48,3 % Bez předchozího selhání biologické léčby + 22,5 % 53,6 % 66,6 % 31,1 % 44,1 % Histologicko-endoskopickéslizniční hojení e 11,9 % 35,0 % 49,8 % 23,8 %*(14,8; 32,8) 37,3 %*(27,8; 46,8) Předchozí selhání biologické léčby + 5,2 % 32,9 % 47,6 % 27,7 % 42,4 % Bez předchozího selháníbiologické léčby + 20,0 % 36,9 % 51,8 % 16,9 % 31,8 % Hluboké slizniční hojení f 4,7 % 17,6 % 19,0 % 13,0 %*(6,0; 20,0) 13,6 %*(6,6; 20,6) Předchozí selhání biologické léčby + 2,5 % 17,2 % 16,1 % 14,7 % 13,6 % Bez předchozího selhání biologické léčby + 7,5 % 18,0 % 21,6 % 10,6 % 14,2 % Zkratky: PBO = placebo; UPA = upadacitinib; aMS = adaptované Mayo skóre, založené na systému Mayo skóre (s výjimkou celkového hodnocení lékařem), které se pohybuje v rozsahu 0 až 9 a má tři podskóre, která mohou být v rozmezí 0 (normální) až 3 (nejzávažnější): podskóre frekvence stolice (SFS), podskóre krvácení z konečníku (RBS) a podskóre centrálně kontrolované endoskopie (ES).+ Počet pacientů s „předchozím selháním biologické léčby“ je 81 pacientů ve skupině s placebem, 71 pacientů ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg a 73 pacientů ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg. Počet pacientů „bez předchozího selhání biologické léčby“ je 68 pacientů ve skupině s placebem, 77 pacientů ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg a 81 pacientů ve skupině s upadacitinibemv dávce 30 mg.* p < 0,001; upravený léčebný rozdíl(95% CI)a Podle aMS: SFS ≤ 1 a není větší než výchozí hodnota, RBS = 0, ES ≤ 1 bez známek křehkostib Klinická remise podle aMS v 52. týdnu u pacientů, kteří dosáhli klinické remise na konci zahajovací léčbyc Klinická remise podle aMS v 52. týdnu a stav bez podávání kortikosteroidů trvající ≥ 90 dní bezprostředně předcházejících 52. týdnu u pacientů, kteří dosáhli klinické remise na konci zahajovací léčbyd ES ≤ 1 bez známek křehkostie ES ≤ 1 bez známek křehkosti a Geboes skóre ≤ 3,1 (značí infiltraci neutrofilů v < 5 % krypt, bez destrukce krypt, a bez erozí, ulcerací nebo granulační tkáně)f ES = 0, Geboes skóre < 2 (značí nepřítomnost neutrofilů v kryptách nebo lamina propria, bez zvýšení počtu eozinofilů, bez destrukce krypt, a bez erozí, ulcerací nebo granulační tkáně) Příznaky onemocnění Symptomatické remise podle paMS definované jako SFS ≤ 1 a RBS = 0 bylo dosaženo v průběhu času až do 52. týdne u více pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg i v dávce 30 mg jednou denně v porovnání s placebem (obrázek 2). Obrázek 2 Podíl pacientů se symptomatickou remisí podle částečného upraveného Mayo skóre v průběhu času ve studii udržovací léčby UC-3 Procento pacientů s odpovědí a 95% interval spolehlivosti Týdny Placebo (n=149) UPA 15 mg jednou denně (n=148) UPA 30 mg jednou denně (n=154) Endoskopické vyšetření Endoskopická remise (normalizace endoskopického vzhledu sliznice) byla definována jako ES 0. V 8. týdnu dosáhl endoskopické remise výrazně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 45 mg jednou denně ve srovnání s placebem (studie UC-1: 13,7 % oproti 1,3 %, studie UC-2: 18,2 % oproti 1,7 %). Ve studii UC-3 dosáhl endoskopické remise v 52. týdnu výrazně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg jednou denně ve srovnání s placebem (24,2 % a 25,9 % oproti 5,6 %). Udržení slizničního hojení v 52. týdnu (ES ≤ 1 bez známek křehkosti) bylo pozorováno u výrazně většího podílu pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg jednou denně ve srovnání s placebem (61,6 % a 69,5 % oproti 19,2 %), a to u pacientů, kteří dosáhli slizničního hojení na konci zahajovací léčby. Kvalita života Pacienti léčení upadacitinibem prokázali ve srovnání s placebem výrazně větší a klinicky významné zlepšení v kvalitě života související se zdravím měřené pomocí celkového skóre dotazníku zánětlivého střevního onemocnění (IBDQ; Inflammatory Bowel Disease Questionnaire). Zlepšení byla pozorována ve všech 4 oblastech: systémové příznaky (včetně únavy), sociální funkce, emoční funkce a střevní příznaky (včetně bolesti břicha a nutkání k urgentnímu vyprazdňování). Změny v celkovém skóre IBDQ v 8. týdnu oproti výchozímu stavu byly ve studii UC-1 u upadacitinibu v dávce 45 mg jednou denně 55,3 a u placeba 21,7 a ve studii UC-2 u upadacitinibu v dávce 45 mg jednou denně 52,2 a u placeba 21,1. Změny v celkovém skóre IBDQ v 52. týdnu oproti výchozímu stavu byly 49,2 u pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg jednou denně, 58,9 u pacientů léčených upadacitinibem v dávce 30 mg jednou denně a 17,9 u pacientů léčených placebem. Dlouhodobá prodloužená studie (UC-4) Pacienti, kteří dosáhli klinické remise ve studii UC-3 podle aMS v 1. roce, byli způsobilí pokračovat ve stejné dávce v prodloužené studii (UC-4). Při vstupu do studie UC-4 bylo 96 pacientů v klinické remisi a 49 pacientů v endoskopické remisi s upadacitinibem v dávce 15 mg a 146 pacientů v klinické remisi a 82 pacientů v endoskopické remisi s upadacitinibem v dávce 30 mg. Tato populace se částečně, ale ne zcela, překrývá s populací uvedenou v tabulce výše zobrazující podíl pacientů, kteří dosáhli cílových hodnot v 52. týdnu v udržovací studii UC-3. U pacientů, kteří dosáhli remise ve studii UC-3 podle aMS v 1. roce a měli k dispozici údaje po 96 týdnech, si 55/70 (78,6 %) udrželo klinickou remisi a 22/34 (64,7 %) endoskopickou remisi po 96 týdnech další léčby upadacitinibem v dávce 15 mg a 75/89 (84,3 %) si udrželo klinickou remisi a 40/54 (74,1 %) endoskopickou remisi po 96 týdnech pokračovací léčby upadacitinibem v dávce 30 mg. U pacientů, kteří vstoupili do prodloužené studie po dokončení UC-3 (1 rok) a měli k dispozici údaje po 96 týdnech, bylo zlepšení celkového skóre IBDQ a skóre domény IBDQ udržováno až do 96. týdne UC-4. Bezpečnostní profil upadacitinibu při dlouhodobé léčbě byl konzistentní s profilem v placebem kontrolovaném období. Crohnova choroba Účinnost a bezpečnost upadacitinibu byly hodnoceny ve třech multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3: ve dvou studiích zahajovací léčby, CD-1 (U-EXCEED) a CD-2 (U-EXCEL) a následně v 52týdenní udržovací léčbě a dlouhodobém prodloužení studie, CD-3 (U-ENDURE). Koprimárními cílovými parametry byly klinická remise a endoskopická odpověď ve 12. týdnu pro studii CD-1 a CD-2 a v 52. týdnu pro studii CD-3. Zařazení pacienti byli ve věku od 18 do 75 let, se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (CD), definovanou průměrnou četností velmi měkké nebo tekuté stolice (SF) ≥ 4 a/nebo průměrným denním skóre bolesti břicha (APS; abdominal pain score) ≥ 2, centrálně odečítaným Jednoduchým endoskopickým skóre pro Crohnovu chorobu (SES-CD; Simple Endoscopic Score for CD) ≥ 6 nebo ≥ 4 při izolovaném postižení ilea, s výjimkou zúženého komponentu. Pacienti se symptomatickými střevními strikturami nebyli do studií CD zařazeni. Studie zahajovací léčby (CD-1 a CD-2) Ve studiích CD-1 a CD-2 bylo celkem 1 021 pacientů (495 a 526 pacientů) randomizováno k podávání upadacitinibu v dávce 45 mg jednou denně nebo placeba po dobu 12 týdnů, přičemž poměr přiřazené léčby byl 2 : 1. Ve studii CD-1 měli všichni pacienti nedostatečnou odpověď nebo netolerovali léčbu jednou nebo více biologickými terapiemi (předchozí selhání biologické léčby). Z těchto pacientů mělo 61 % (301/495) nedostatečnou odpověď nebo netolerovalo dvě nebo více biologických terapií. Ve studii CD-2 mělo 45 % (239/526) pacientů nedostatečnou odpověď nebo netolerovalo léčbu jednou nebo více biologickými terapiemi (předchozí selhání biologické léčby) a 55 % (287/526) mělo nedostatečnou odpověď nebo netolerovalo léčbu konvenčními terapiemi, ale nikoli biologickou léčbu (bez předchozího selhání biologické léčby). Na počátku studií CD-1 a CD-2 bylo 34 % a 36 % pacientů léčeno kortikosteroidy, 7 % a 3 % pacientů imunomodulátory a 15 % a 25 % pacientů aminosalicyláty. V obou studiích bylo u pacientů, kteří na začátku léčby dostávali kortikosteroidy, zahájeno od 4. týdne postupné snižování dávky kortikosteroidů. Obě studie zahrnovaly 12týdenní prodloužené období léčby upadacitinibem v dávce 30 mg jednou denně pro pacienty, kterým byl podáván upadacitinib v dávce 45 mg jednou denně a kteří nedosáhli klinické odpovědi podle SF/APS (≥ 30% pokles průměrné denní četnosti velmi měkké nebo tekuté stolice a/nebo ≥ 30% pokles průměrného denního výskytu bolesti břicha a ani jedna z těchto hodnot nebyla větší než výchozí hodnota) ve 12. týdnu. Klinická aktivita onemocnění a příznaky Ve studiích CD-1 a CD-2 dosáhl významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 45 mg ve srovnání s placebem koprimárního cílového parametru klinické remise ve 12. týdnu (tabulka 17). Nástup účinku byl rychlý a projevil se již ve 2. týdnu (tabulka 17). V obou studiích došlo u pacientů užívajících upadacitinib v dávce 45 mg k významně většímu zmírnění únavy oproti výchozímu stavu, měřeno pomocí skóre FACIT-F ve 12. týdnu ve srovnání s placebem. Endoskopické vyšetření Ve studiích CD-1 a CD-2 dosáhl významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 45 mg ve srovnání s placebem koprimárního cílového parametru endoskopické odpovědi ve 12. týdnu (tabulka 17). Ve studiích CD-1 a CD-2 dosáhl hodnot SES-CD 0–2 větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 45 mg (14 %, resp. 19 %) ve srovnání s placebem (0 %, resp. 5 %). Tabulka 17 Podíl pacientů splňujících primární a další cílové parametry účinnosti ve studiích zahajovací léčby CD-1 a CD-2 Studie CD-1(U-EXCEED) CD-2(U-EXCEL) Léčebná skupina PBO n=171 UPA45 mg n=324 Léčebný rozdíl(95% CI) PBO n=176 UPA45 mg n=350 Léčebný rozdíl(95% CI) Koprimární cílové parametry ve 12. týdnu Klinická remise a 14 % 40 % 26 %(19; 33)* 22 % 51 % 29 %(21; 36) * Předchozí selhání biologické léčby n=78 14 % n=161 47 % 33 %(22; 44) Bez předchozího selháníbiologické léčby n=98 29 % n=189 54 % 26 %(14; 37) Endoskopická odpověď b 4 % 35 % 31 %(25; 37)* 13 % 46 % 33 %(26; 40) * Předchozí selhání biologické léčby n=78 9 % n=161 38 % 29 %(19; 39) Bez předchozího selháníbiologické léčby n=98 16 % n=189 52 % 36 %(25; 46) Další cílové parametry ve 12. týdnu Klinická remise podleCDAI c 21 % 39 % 18 %(10; 26)* 29 % 49 % 21 %(13; 29) * Klinická odpověď (CR-100) d 27 % 51 % 23 %(14; 31)* 37 % 57 % 20 %(11; 28) * Klinická remise bezkortikosteroidů a,e n=607 % n=10837 % 30 %(19; 41) * n=6413 % n=12644 % 33 %(22; 44) * Endoskopická remise f 2 % 19 % 17 %(12; 22)* 7 % 29 % 22 %(16; 28) * Slizniční hojení g n=1710 % n=32217 % 17 %(13; 21) *** n=1745 % n=34925 % 20 %(14; 25) *** Cílové parametry časného nástupu Klinická remise ve4. týdnu a 9 % 32 % 23 %(17; 30) * 15 % 36 % 21 %(14; 28) * CR-100 ve 2. týdnu d 12 % 33 % 21 %(14; 28) * 20 % 32 % 12 %(4; 19) ** Zkratky: PBO = placebo, UPA = upadacitinib* p < 0,001, upravený léčebný rozdíl (95% CI)** p < 0,01, upravený léčebný rozdíl (95% CI)*** porovnání UPA oproti PBO s nominální p < 0,001, upravený léčebný rozdíl (95% CI)a Průměrná denní SF ≤ 2,8 a APS ≤ 1,0 a žádná z těchto hodnot není větší než výchozí hodnotab Pokles hodnoty SES-CD > 50 % oproti výchozí hodnotě ve studii zahajovací léčby (nebou pacientů s hodnotou SES-CD 4 na počátku studie zahajovací léčby alespoň 2bodový pokles oproti výchozí hodnotě ve studii zahajovací léčby)c CDAI < 150d Pokles alespoň o 100 bodů CDAI oproti výchozí hodnotěe Ukončení podávání steroidu a dosažení klinické remise u pacientů, kterým byly steroidy podávány na počátku studief SES-CD ≤ 4 a alespoň 2bodový pokles oproti výchozí hodnotě a žádné podskóre > 1 u jakékoli jednotlivé proměnnég Podskóre ulcerovaného povrchu SES-CD 0 u pacientů s výchozím podskóre ulcerovaného povrchu SES-CD ≥ 1 Studie udržovací léčby (CD-3) Analýza účinnosti studie CD-3 hodnotila 502 pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi podle SF/APS během 12týdenní zahajovací léčby upadacitinibem v dávce 45 mg jednou denně. Pacienti byli opakovaně randomizováni na podávání udržovacího režimu buď upadacitinibu v dávce 15 mg, nebo 30 mg jednou denně nebo placeba po dobu 52 týdnů. Klinická aktivita onemocnění a příznaky Významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg ve srovnání s placebem dosáhl koprimárního cílového parametru klinické remise v 52. týdnu (obrázek 3, tabulka 18). Procento pacientů s odpovědí a 95% interval spolehlivosti Obrázek 3 Podíl pacientů dosahujících klinické remise ve studii udržovací léčby CD-3 Týdny Placebo (n=165) UPA 15 mg jednou denně (n=169) UPA 30 mg jednou denně (n=168) Pacienti, kterým byl podáván upadacitinib v dávce 30 mg, zaznamenali významně větší zmírnění únavy oproti výchozímu stavu, měřeno pomocí skóre FACIT-F v 52. týdnu v porovnání s placebem. Tabulka 18 Podíl pacientů splňujících primární a další cílové parametry účinnosti v 52. týdnu studie udržovací léčby CD-3 Léčebná skupina PBO + n=165 UPA15 mg n=169 UPA30 mg n=168 Léčebný rozdíl15 mg vs.PBO (95% CI) Léčebný rozdíl30 mg vs.PBO (95% CI) Koprimární cílové parametry Klinická remise a 14 % 36 % 46 % 22 % 32 % (14; 30) * (23; 40) * Předchozí selhání biologické n=126 n=124 n=127 24 % 34 % léčby 9 % 32 % 43 % (14; 33) (24; 44) Bez předchozího selhání n=39 n=45 n=41 12 % 26 % biologické léčby 33 % 44 % 59 % (-9; 33) (5; 47) Endoskopická odpověď b 7 % 28 % 40 % 21 % 34 % (14; 28) * (26; 41) * Předchozí selhání biologické n=126 n=124 n=127 19 % 35 % léčby 4 % 23 % 39 % (11; 27) (26; 44) Bez předchozího selhání n=39 n=45 n=41 22 % 26 % biologické léčby 18 % 40 % 44 % (3; 41) (7; 45) Další cílové parametry Klinická remise podle CDAI c 15 % 37 % 48 % 24 %(15; 32)* 33 %(24; 42)* Klinická odpověď (CR-100) d 15 % 41 % 51 % 27 %(18; 36) * 36 %(28; 45) * Klinická remise bez kortikosteroidů a,e 14 % 35 % 45 % 21 %(13; 30) * 30 %(21; 39) * Udržení klinické remise a,f n=101 20% n=105 50% n=105 60% 32%(20; 44) * 40%(28; 52) * Endoskopická remise g 5% 19% 29% 14%(8; 21) * 24%(16; 31) * Slizniční hojení h n=164 4% n=167 13% n=168 24% 10%(4; 16) *** 21%(14; 27) *** Hluboká remise a,i 4% 14% 23% 10%(4; 16) ** 18%(11; 25) * Zkratky: PBO = placebo, UPA = upadacitinib+ Skupina s placebem zahrnovala pacienty, kteří dosáhli klinické odpovědi podle SF/APSs upadacitinibem v dávce 45 mg na konci studie zahajovací léčby a byli randomizováni na podávání placeba na začátku udržovací léčby* p < 0,001, upravený léčebný rozdíl (95% CI)** p < 0,01, upravený léčebný rozdíl (95% CI)*** porovnání UPA oproti PBO s nominální p < 0,001, upravený léčebný rozdíl (95% CI)a Průměrná denní SF ≤ 2,8 a APS ≤ 1,0 a žádná z těchto hodnot není větší než výchozí hodnotab Pokles hodnoty SES-CD > 50 % oproti výchozí hodnotě ve studii zahajovací léčby (nebo u pacientů s hodnotou SES-CD 4 na počátku studie zahajovací léčby alespoň 2bodový pokles oproti výchozí hodnotě ve studii zahajovací léčby)c CDAI < 150d Pokles CDAI o ≥ 100 bodů oproti výchozí hodnotěe Bez kortikosteroidů po dobu 90 dní před 52. týdnem a dosažení klinické remise. V podskupině pacientů, kteří byli na kortikosteroidech na počátku zahajovací léčby, bylo 38 % (n=63) ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg, 38 % (n=63) ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg a 5 %(n=61) ve skupině s placebem bez kortikosteroidů po dobu 90 dní před 52. týdnem a v klinické remisi f Definováno jako dosažení klinické remise v 52. týdnu u pacientů, kteří dosáhli klinické remise na počátku studie udržovací léčbyg SES-CD ≤ 4 a alespoň 2bodový pokles oproti výchozí hodnotě a žádné podskóre > 1 u jakékoli jednotlivé proměnnéh Podskóre ulcerovaného povrchu SES-CD 0 u pacientů s výchozím podskóre ulcerovaného povrchu SES-CD ≥ 1i Klinická remise a endoskopická remise Pacientům bez klinické odpovědi podle SF/APS při zahajovací léčbě upadacitinibem ve 12. týdnu ve studii CD-1 a CD-2 (122 pacientů) byl podáván upadacitinib v dávce 30 mg jednou denně po dobu dalších 12 týdnů. Z těchto pacientů dosáhlo 53 % klinické odpovědi ve 24. týdnu. Z pacientů, kteří reagovali na prodlouženou dobu léčby a pokračovali v udržovací léčbě upadacitinibem v dávce 30 mg, dosáhlo 25 % klinické remise a 22 % endoskopické odpovědi v 52. týdnu. Endoskopické vyšetření Ve studii CD-3 dosáhl významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg v 52. týdnu v porovnání s placebem koprimárního cílového parametru endoskopické odpovědi (tabulka 18). Kromě endoskopických cílových parametrů popsaných v tabulce 18 dosáhl v 52. týdnu SES-CD 0–2 větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg (11 %, resp. 21 %) ve srovnání s placebem (3 %). Mezi pacienty užívajícími steroidy na počátku léčby bylo endoskopické remise bez kortikosteroidů dosaženo v 52. týdnu u většího podílu pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg (17 %, resp. 25 %) ve srovnání s placebem (3 %). Vymizení extra-intestinálních projevů Vymizení extra-intestinálních projevů v 52. týdnu bylo pozorováno u většího podílu pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg (25 %) a u významně většího podílu pacientů léčených upadacitinibem v dávce 30 mg (36 %) v porovnání s placebem (15 %). Záchranná léčba Ve studii CD-3 mohli pacienti, u nichž se během udržovací léčby objevila nedostatečná odpověď nebo došlo ke ztrátě odpovědi, podstoupit záchrannou léčbu upadacitinibem v dávce 30 mg. Z pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny s upadacitinibem v dávce 15 mg a podstoupili záchrannou léčbu upadacitinibem v dávce 30 mg po dobu nejméně 12 týdnů, dosáhlo 84 % (76/90) klinické odpovědi podle SF/APS a 48 % (43/90) dosáhlo klinické remise za 12 týdnů po zahájení záchranné léčby. Výsledky hodnocení kvality života související se zdravím Pacienti léčení upadacitinibem dosáhli většího zlepšení kvality života souvisejícího se zdravím (HRQOL; health-related quality of life) dle celkového skóre dotazníku pro zánětlivá střevní onemocnění (IBDQ) ve srovnání s placebem. Zlepšení skóre byla zaznamenána ve všech 4 oblastech: systémové příznaky (včetně únavy) a střevní příznaky (včetně bolesti břicha a nutkání k urgentnímu vyprazdňování) a taktéž sociální a emoční funkce. Změny celkového skóre IBDQ ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě při podávání upadacitinibu v dávce 45 mg jednou denně v porovnání s placebem byly 46,0 a 21,6 ve studii CD-1 a 46,3 a 24,4 ve studii CD-2. Změny v celkovém skóre IBDQ v 52. týdnu oproti výchozí hodnotě byly 59,3 u pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg jednou denně, 64,5 u pacientů léčených upadacitinibem v dávce 30 mg jednou denně, a 46,4 u pacientů léčených placebem. Pediatrická populace Do tří globálních studií fáze 3 bylo randomizováno celkem 542 dospívajících ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, z nichž 344 bylo hodnoceno v primární analýze. Dospívající v primární analýze byli randomizováni do skupiny buď 15 mg (n=114), nebo 30 mg (n=114) upadacitinibu, nebo placebo (n=116) v monoterapii nebo v kombinaci s lokálně podávanými kortikosteroidy. Účinnost u dospívajících a dospělých byla konzistentní. Bezpečnostní profil u dospívajících byl obecně podobný profilu u dospělých, s nárůstem míry výskytu některých nežádoucích účinků v závislosti na dávce, včetně neutropenie a herpes zoster. U obou dávek byl výskyt neutropenie u dospívajících ve srovnání s dospělými mírně zvýšený. U obou dávek byl výskyt herpes zoster vyšší u dospělých ve srovnání s dospívajícími. Tabulka 19 Výsledky účinnosti upadacitinibu u dospívajících v 16. týdnu Studie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP Léčebná skupina PBO UPA15 mg UPA30 mg PBO UPA15 mg UPA30 mg PBO+ TCS UPA15 mg+ TCS UPA30 mg+ TCS Počet randomizovaných dospívajícíchsubjektů 40 42 42 36 33 35 40 39 37 % pacientů s odpovědí (95% CI) vIGA-AD 0/1 a,b 8(0;16) 38(23;53) 69(55;83) 3(0; 8) 42(26;59) 62(46;79) 8(0;16) 31(16;45) 65(50;80) EASI 75 a 8(0;17) 71(58;85) 83(72;95) 14(3;25) 67(51;83) 74(59;90) 30(16;44) 56(41;72) 76(62;90) Worst Pruritus NRS c (zlepšení o ≥ 4 body) 15(4;27) 45(30;60) 55(40;70) 3(0; 8) 33(16;50) 50(33;67) 13(2;24) 42(26;58) 55(38;72) Zkratky: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placeboSubjekty, kterým byla podána záchranná medikace, nebo subjekty s chybějícími daty byly statisticky vyhodnoceny jako non-respondéři.a Na základě počtu randomizovaných subjektůb Pacient s odpovědí byl definován jako pacient s vIGA-AD 0 nebo 1 („čisté“ nebo „téměř čisté“) s poklesem o ≥ 2 body na stupnici 0–4.c Výsledky zobrazené v podskupině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti se skóre Worst Pruritus NRS ≥ 4 ve výchozím stavu). Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s přípravkem RINVOQ u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u chronické idiopatické artritidy (včetně revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, spondylartritidy a juvenilní idiopatické artritidy), atopické dermatitidy, ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).