ADATAM 0,5MG/0,4MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: urologika, antagonisté alfa-adrenergních receptorů, ATC kód: G04CA52 Dutasterid/tamsulosin je kombinace dvou léčivých látek: dutasteridu, duálního inhibitoru 5-α-reduktázy (5 ARI) a tamsulosin-hydrochloridu, antagonisty α1a a α1d adrenoreceptorů. Tyto dvě léčivé látky mají komplementární mechanismus účinku, který rychle zmírňuje příznaky onemocnění, zlepšuje proud moči a snižuje riziko akutní retence moči (ARM) a nutnost chirurgického výkonu v souvislosti s BHP. Dutasterid inhibuje oba izoenzymy 5-α-reduktázy (typ 1 a typ 2), které jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron (DHT). DHT je androgen primárně odpovědný za růst prostaty a rozvoj BHP. Tamsulosin inhibuje α1a a α1d adrenergní receptory v hladké svalovině prostaty a hrdle močového měchýře. Přibližně 75 % α1-receptorů v prostatě je subtyp α1a. Společné podávání dutasteridu a tamsulosinu Následující tvrzení odrážejí informace dostupné ze společné léčby dutasteridem a tamsulosinem. Ve čtyřleté multicentrické mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené studii paralelních skupin byly hodnoceny dutasterid 0,5 mg/den (n=1 623), tamsulosin 0,41 mg/den (n=1 611) nebo kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n=1 610) u mužských jedinců se středně těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,5–10 ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo antagonistou alfa1-adrenoceptoru. Primárním cílovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna v Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (International Prostate Symptom Score, IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6. měsíce. Kombinace dutasteridu a tamsulosinu vede k výraznějšímu zmírnění příznaků než jednotlivé léčivé látky přípravku samotné. Po dvou letech léčby bylo u společného podávání prokázáno statisticky významné průměrné zlepšení skóre příznaků od výchozích hodnot o -6,2 bodu. Korigované průměrné zlepšení rychlosti proudu moče oproti výchozí hodnotě bylo 2,4 ml/s při společném podávání, 1,9 ml/s u dutasteridu a 0,9 ml/s u tamsulosinu. Korigované průměrné zlepšení BPH Impact Indexu (BII) z výchozí hodnoty bylo -2,1 bodu při současném podávání, - 1,7 u dutasteridu a -1,5 u tamsulosinu. U společného podávání bylo toto zlepšení rychlosti proudu moče a BII v porovnání s oběma přípravky v monoterapii statisticky významné. Snížení celkového objemu prostaty a objemu přechodové zóny po 2 letech léčby bylo statisticky významné u společného podávání v porovnání se samotnou monoterapií tamsulosinem. Primárním cílovým koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo nutnosti chirurgického výkonu z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP (65,8% snížení rizika p<0,001 [95% CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou léčbou a 11,9 % při léčbě tamsulosinem (p<0,001). Ve srovnání s monoterapií dutasteridem snižovala kombinovaná léčba riziko ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP o 19,6 % (p=0,18 [95% CI -10,9 % až 41,7 %]). Incidence ARM nebo chirurgického v důsledku BHP výkonu do 4. roku byla při léčbě dutasteridem 5,2 %. Sekundární cílové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese (definované jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body, ARM související s BHP, inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. IPSS je 8položkový dotazník založený na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže: Parametr Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin ARM nebochirurgický výkon vdůsledku BHP (%) Incidence ve 48 měsících 4,2 5,2 11,9a Klinická progrese*(%) 48. měsíc 12,6 17,8b 21,5a IPSS (jednotky) [výchozí hodnota]48. měsíc (změna z výchozí hodnoty) [16,6] -6,3 [16,4] -5,3b [16,4] -3,8a Qmax (ml/s) [výchozí hodnota]48. měsíc (změna z výchozí hodnoty) [10,9]2.4 [10,6]2.0 [10,7]0,7a Objem prostaty (ml) [výchozí hodnota]48. měsíc (% změna z výchozíhodnoty) [54,7] -27,3 [54,6] -28,0 [55,8]+4,6a Objem tranzitorní zóny prostaty (ml)#) [výchozí hodnota]48. měsíc (% změna z výchozíhodnoty) [27,7] -17,9 [30,3] -26,5 [30,5] 18,2a BHP Impact Index(BII) (jednotky) [výchozí hodnota]48. měsíc (změna z výchozí hodnoty) [5,3] -2,2 [5,3]-1,8b [5,3]0,7a IPSS otázka 8 (zdravotní stav související s BHP) (jednotky) [výchozí hodnota]48. měsíc (změna z výchozí hodnoty) [3,6] -1,5 [3,6]-1,3b [3,6]-1,1a Výchozí hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od výchozích hodnot jsou upravené průměrné změny. * Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body, ARM související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience. # Měřené ve vybraných centrech (13 % randomizovaných pacientů). Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s tamsulosinem ve 48. měsíci. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s dutasteridem ve 48. měsíci. Dutasterid Ve třech dvouletých, primární účinnost zkoumajících, multicentrických, mezinárodních, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl u 4 325 mužských subjektů se středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, kteří měli objem prostaty ≥30 ml a hodnotu PSA v rozmezí 1,5–10 ng/ml, hodnoceno podávání dutasteridu v dávce 0,5 mg denně nebo placebo. Tyto studie poté pokračovaly prodloužením na 4 roky v rámci otevřené fáze se všemi pacienty, kteří zůstali ve studii a kteří dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. 37 % pacientů na počátku randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů randomizovaných do skupiny s dutasteridem zůstalo ve studii až do 4. roku. Většina (71 %) z 2 340 subjektů v otevřené rozšířené studii dokončila tyto dva další roky otevřené léčby. Nejdůležitějšími klinickými parametry účinnosti byly AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), maximální rychlost proudu moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP. AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre 35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby bylo udržováno v průběhu dalších dvou let v otevřené rozšířené studii. Qmax (maximální rychlost proudu moči) Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou <15 ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se rychlost proudu v placebové skupině zlepšila o 0,8 a 0,9 ml/s, zatímco ve skupině užívající dutasterid 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou skupinami byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení maximální rychlosti proudu moči pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené části studie bylo udrženo v průběhu dalších 2 let v rozšířených otevřených studií. Akutní retence moči a chirurgická intervence Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 % a naproti tomu ve skupině dutasteridu 1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 30–73), aby se zabránilo jednomu případu ARM. Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině 4,1 % a ve skupině dutasteridu 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 33–109), aby se předešlo jedné chirurgické intervenci. Účinek na vlasový porost Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích fáze III klinického hodnocení formálně studován, inhibitory 5-α-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u subjektů s androgenní alopecií. Funkce štítné žlázy Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly hladiny volného tyroxinu stabilní, ale na konci jednoletého podávání dutasteridu byly v porovnání s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány hladin TSH (1,4–1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5–5/6 MCIU/ml), hladiny volného tyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu jako při podávání placeba, změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z klinických studií nebyly zjištěny žádné známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci štítné žlázy. Neoplazie prsu Ve dvouletých klinických studiích poskytujících 3 374 paciento-roků expozice dutasteridu a v době registrace do dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období studie, byly ohlášeny 2 případy karcinomu prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo. V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 paciento-roků expozice dutasteridu a 5 027 paciento-roků expozice kombinací dutasteridu a tamsulosinu, nebyly hlášeny žádné případy karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin. Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n=339 případů karcinomu prsu a n=6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n=398 případů karcinomu prsu a n=3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u mužů při užívání 5 ARI (viz bod 4.4 ). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost u karcinomu prsu u mužů (relativní riziko u ≥1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve srovnání s <1 rokem užívání: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr rizik u karcinomu prsu v souvislosti s užíváním 5 ARI ve srovnání s neužíváním 1,08: 95% CI 0,62; 1,87. Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána kauzální souvislost. Vliv na mužskou fertilitu Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n=27 u dutasteridu, n=23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 %, resp. 18 % ve skupině s dutasteridem po srovnání se změnami od základních hodnot placebové skupiny. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala průměrná procentuální změna celkového počtu spermií ve skupině s dutasteridem o 23 % nižší než výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových úsecích zůstaly v normálním rozsahu a nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky signifikantní změnu (30 %), dva pacienti ve skupině s dutasteridem měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot. Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit. Kardiovaskulární nežádoucí účinky Ve čtyřleté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie CombAT) byla incidence souhrnného pojmu srdeční selhání ve skupině užívající kombinovanou léčbu (14/1610; 0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1 623; 0,2 %) a tamsulosin (10/1 611; 0,6 %). V samostatné čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší incidence souhrnného termínu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126; 0,4 %). Post-hoc analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid společně s antagonistou alfa1-adrenoceptoru (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se subjekty užívajícími dutasterid bez antagonisty alfa1-adrenoceptoru (18/2 953; 0,6 %), placebo s antagonistou alfa1-adrenoceptoru (1/1 399, <0,1 %), nebo placebo bez antagonisty alfa1-adrenoceptoru (15/2 727; 0,6 %). V meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických studiích (n=18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených s užíváním dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky významné zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71; 1,57), akutního infarktu myokardu (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95% CI 0,88; 1,64). Karcinom prostaty a high-grade tumory Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů k analýze pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty. Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována jako low-grade (Gleason skóre 5–6, 70 %). Ve skupině s dutasteridem (n=29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 8–10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=19; 0,6 %) (p=0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s karcinomem s Gleason skóre 8–10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n=17; 0,5 %) a ve skupině s placebem (n=18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n=12; 0,5 %) diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8–10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=1; <0,1 %) (p=0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre 8–10, bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve skupině s dutasteridem (0,5 % v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8–10 nižší během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (<0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4 ). V incidenci karcinomů s Gleason skóre 7–10 nebyl žádný rozdíl (p=0,81). Ve dvouleté studii následného sledování doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8–10. V 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl výskyt karcinomu prostaty Gleason skóre 8–10 (n=8; 0,5 %) u dutasteridu, (n=11; 0,7 %) u tamsulosinu a (n=5; 0,3 %) při kombinované léčbě. Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 174 895, jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058) ukázaly, že použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy není spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, ani úmrtí spojené s karcinomem prostaty nebo celkovou mortalitou. Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn. Vliv na sexuální funkce Vliv dutasteridu/tamsulosinu na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n=243 dutasterid/tamsulosin, n=246 placebo). Statisticky významné (p<0,001) vyšší snížení (zhoršení) v dotazníku Men’s Sexual Health Questionnaire (MSHQ) bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině, které byla podávána kombinovaná léčba. Snížení se týkalo především zhoršení v oblasti ejakulace a celkového uspokojení spíše než problémů týkajících se erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků studie, kterým byl podáván kombinace dutasterid/tamsulosin; byla u nich vyhodnocena statisticky významně větší spokojenost po dobu 12 měsíců ve srovnání s placebem (p<0,05). V této studii se sexuální nežádoucí účinky vyskytly během 12 měsíců léčby a přibližně polovina z nich byla vyřešena během 6 měsíců po ukončení léčby. Je známo, že kombinace dutasteridu/tamsulosinu a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí účinky týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8 ) Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích, včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích účinků spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou. Tamsulosin Tamsulosin zvyšuje maximální rychlost proudu moči. Ulevuje od příznaků obstrukce relaxací hladké svaloviny prostaty a močové trubice, čímž zlepšuje iritační příznaky. Rovněž zlepšuje příznaky jímací, ve kterých hraje významnou roli instabilita močového měchýře. Tyto účinky na jímací a iritační příznaky přetrvávají i při dlouhodobé léčbě, takže nutnost chirurgického řešení nebo katetrizace je významně oddálena. Antagonisté alfa1-adrenergních receptorů mohou snižovat krevní tlak snížením periferní rezistence. Ve studiích s tamsulosinem nebylo pozorováno klinicky významné snížení krevního tlaku.