DUPIXENT 200MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH05. Mechanismus účinku Dupilumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka třídy IgG4, která inhibuje signální dráhu interleukinu-4 a interleukinu 13.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Dupilumab inhibuje signální dráhu IL4 prostřednictvím receptoru typu I (IL4Rα/γc) a signální dráhu IL-4 a IL-13 prostřednictvím receptoru typu II (IL-4Rα / IL-13Rα). IL-4 a IL-13 představují hlavní hnací faktory zánětlivého onemocnění typu 2 u člověka, jako jsou atopická dermatitida, astma, EoE a CSU. Blokování dráhy IL-4/IL-13 dupilumabem vede u pacientů k poklesu řady mediátorů zánětu typu 2. Farmakodynamické účinky V klinických studiích atopické dermatitidy byla léčba dupilumabem spojena s poklesem koncentrace biomarkerů imunity typu 2, jako jsou chemokin TARC/CCL17 (thymus and activation-regulated chemokine), celkového IgE v séru a alergen specifického IgE v séru. Při léčbě dupilumabem byla u dospělých a dospívajících s atopickou dermatitidou pozorována redukce laktátdehydrogenázy (LDH), což je biomarker spojený s aktivitou a závažností onemocnění u AD. U dospělých a dospívajících pacientů s astmatem vedla léčba dupilumabem ve srovnání s placebem k výraznému poklesu FENO a cirkulujících koncentrací eotaxinu-3, celkového IgE, alergen specifických IgE, TARC a periostinu, biomarkerů zánětu typu 2 hodnocených v klinických studiích. Tento pokles biomarkerů zánětu typu 2 byl u režimu 200 mg Q2W a 300 mg Q2W srovnatelný. U pediatrických pacientů (ve věku od 6 do 11 let) s astmatem vedla léčba dupilumabem ve srovnání s placebem k výraznému poklesu FENO a cirkulujících koncentrací celkového IgE, alergen specifických IgE a TARC, biomarkerů zánětu typu 2 hodnocených v klinických studiích. Uvedené markery se po dvou týdnech léčby blížily maximální supresi, vyjma IgE, u nichž docházelo k pomalejšímu poklesu. Tyto účinky přetrvávaly po celou dobu léčby. Klinická účinnost a bezpečnost u atopické dermatitidy Dospívající s atopickou dermatitidou (ve věku od 12 do 17 let) Účinnost a bezpečnost dupilumabu v monoterapii u dospívajících pacientů byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AD-1526) u 251 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (AD), definovanou celkovým skóre Investigator’s Global Assessment (IGA – globální hodnocení lékařem) ≥ 3 v celkovém hodnocení lézí AD na stupnici závažnosti od 0 do 4, hodnotou skóre plochy a závažnosti ekzému EASI (Eczema Area and Severity Index) ≥ 16 na stupnici od 0 do 72 a minimálním postižením povrchu těla (BSA) ≥ 10 %. Pacienti vhodní pro zařazení do této studie měli předchozí nedostatečnou odpověď na lokální léky. Pacienti dostávali subkutánní (s. c.) injekce dupilumabu podávané buď jako 1) úvodní dávku dupilumabu 400 mg (dvě injekce po 200 mg) v den 1, následovanou dávkou 200 mg jednou za dva týdny (Q2W) u pacientů s výchozí tělesnou hmotností <60 kg nebo úvodní dávku 600 mg dupilumabu (dvě 300 mg injekce) v den 1, následovanou dávkou 300 mg Q2W u pacientů s výchozí tělesnou hmotností ≥ 60 kg; nebo 2) úvodní dávku dupilumabu 600 mg (dvě injekce po 300 mg) v den 1, následovanou dávkou 300 mg každé 4 týdny (Q4W) bez ohledu na výchozí tělesnou hmotnost; nebo 3) odpovídající placebo. Pokud bylo zapotřebí potlačit netolerovatelné symptomy atopické dermatitidy, bylo pacientům povoleno užívat záchrannou léčbu podle uvážení zkoušejícího. Pacienti, kteří dostávali záchrannou léčbu, byli považováni za non-respondéry. V této studii byl průměrný věk 14,5 let, průměrná tělesná hmotnost byla 59,4 kg, 41,0 % zařazených pacientů byly ženy, 62,5 % zařazených bylo bílé rasy, 15,1 % zařazených byli Asiaté a 12,0 % zařazených pacientů bylo černé pleti. 46,2 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA 3 (středně těžká AD), 53,8 % pacientů mělo výchozí hodnotu IGA 4 (těžká AD), průměrná hodnota BSA činila 56,5 % a 42,4 % pacientů již užívalo systémová imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre plochy a závažnosti ekzému EASI činila 35,5, výchozí týdenní průměrné skóre pruritu NRS (Numerical Rating Scale) činilo 7,6, průměrná výchozí hodnota skóre POEM činila 21,0 a průměrná výchozí hodnota Children Dermatology Life Quality Index (CDLQI) činila 13,6. Celkově mělo 92,0 % pacientů alespoň jeden komorbidní alergický stav; 65,6 % pacientů mělo alergickou rinitidu, 53,6 % pacientů mělo astma a 60,8 % pacientů mělo potravinovou alergii. Společným primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u nichž došlo ke zlepšení minimálně o 2 body, a podíl pacientů se zlepšením skóre EASI o nejméně 75 % (EASI-75) v 16. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou. Klinická odpověď Výsledky účinnosti v 16. týdnu ve studii u dospívajících s atopickou dermatitidou jsou uvedeny v tabulce 8. Tabulka 8: Výsledky účinnosti dupilumabu v 16. týdnu ve studii u dospívajících s atopickou dermatitidou (FAS) AD-1526(FAS) a Placebo Dupilumab 200 mg (< 60 kg) a300 mg (≥ 60 kg) Q2W Randomizovaní pacienti 85 a 82 a IGA 0 nebo 1 b , % respondérů c 2,4 % 24,4 % d EASI-50, % respondérů c 12,9 % 61,0 % d EASI-75, % respondérů c 8,2 % 41,5 % d EASI-90, % respondérů c 2,4 % 23,2 % d EASI, LS průměrná % změna oproti výchozímhodnotám (+/-SE) -23,6 %(5,49) -65,9 % d (3,99) Pruritus NRS, LS průměrná % změna oprotivýchozím hodnotám (+/- SE) -19,0 %(4,09) -47,9 % d (3,43) Pruritus NRS (zlepšení o ≥ 4 body), % respondérů c 4,8 % 36,6 % d CDLQI, LS průměrná % změna oproti výchozímhodnotám (+/-SE) -5,1(0,62) -8,5 d (0,50) CDLQI, (zlepšení o ≥ 6 bodů), % respondérů 19,7 % 60,6 % e POEM, LS průměrná % změna oproti výchozímhodnotám (+/- SE) -3,8(0,96) -10,1 d (0,76) POEM, (zlepšení o ≥ 6 bodů), % respondérů 9,5 % 63,4 % e a Full analysis set (FAS) – zahrnuje všechny randomizované pacienty. b Respondér byl definován jako subjekt s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u kterého došlo k redukci o ≥ 2 body na stupnici 0-4 IGA. c Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry (58,8 % resp. 20,7 % v rameni s placebem resp. v rameni s dupilumabem). d Hodnota p < 0,0001 (statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu) e Nominální hodnota p < 0,0001 Vyšší procento pacientů randomizovaných do skupiny s placebem potřebovalo záchrannou léčbu (lokální kortikosteroidy, systémové kortikosteroidy nebo systémová nesteroidní imunosupresiva) než ve skupině s dupilumabem (58,8 %, resp. 20,7 %). Podíl pacientů, kteří dosáhli rychlého zlepšení skóre pruritu NRS (definovaného jako zlepšení o ≥ 4 body již ve 4. týdnu, p < 0,001), byl signifikantně vyšší u pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem než ve skupině s placebem, a v průběhu léčebné periody se i nadále zvyšoval Ve skupině s dupilumabem bylo v 16. týdnu pozorováno významné zlepšení symptomů hlášených pacientem, dopadu AD na spánek a kvalitu života související se zdravím měřenou pomocí celkového skóre POEM a CDLQI. Dlouhodobá účinnost dupilumabu u dospívajících pacientů se středně těžkou až těžkou AD, kteří se zúčastnili předchozích klinických studií s dupilumabem, byla hodnocena v otevřené prodloužené studii (AD-1434). Údaje o účinnosti z této studie naznačují, že klinický přínos zjištěný v 16. týdnu přetrvává až do 52. týdne. Pediatrická populace (ve věku od 6 do 11 let) Účinnost a bezpečnost dupilumabu u pediatrických pacientů se současným podáním TCS byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AD-1652) u 367 subjektů ve věku od 6 do 11 let, s těžkou AD definovanou hodnotou skóre IGA 4 (na stupnici od 0 do 4), hodnotou skóre EASI ≥ 21 (na stupnici od 0 do 72) a minimálním postižením povrchu těla (BSA) ≥ 15 %. Pacienti vhodní pro zařazení do této studie měli předchozí nedostatečnou odpověď na topické léčivé přípravky. Zařazení bylo stratifikováno podle výchozí tělesné hmotnosti (< 30 kg; ≥ 30 kg). Pacienti ve skupině s dupilumabem Q2W + TCS s výchozí tělesnou hmotností < 30 kg dostávali úvodní dávku 200 mg v den 1, následovanou dávkou 100 mg Q2W od 2. týdne do 14. týdne, a pacienti s výchozí tělesnou hmotností ≥ 30 kg dostávali úvodní dávku 400 mg v den 1, následovanou dávkou 200 mg Q2W od 2. týdne do 14. týdne. Pacienti ve skupině s dupilumabem Q4W + TCS dostávali úvodní dávku 600 mg v den 1, následovanou dávkou 300 mg Q4W od 4. týdne do 12. týdne, bez ohledu na tělesnou hmotnost. V této studii byl průměrný věk 8,5 roku, medián tělesné hmotnosti byl 29,8 kg, 50,1 % zařazených pacientů byly ženy, 69,2 % zařazených bylo bílé pleti, 16,9 % zařazených bylo černé pleti a 7,6 % zařazených byli Asiaté. Výchozí průměrné postižení BSA činilo 57,6 % a 16,9 % pacientů již užívalo systémová nesteroidní imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre EASI činila 37,9 a týdenní průměrné skóre závažnosti svědění činilo 7,8 na stupnici od 0 do10, průměrná výchozí hodnota skóre SCORAD činila 73,6, průměrná výchozí hodnota skóre POEM činila 20,9 a průměrná výchozí hodnota CDLQI činila 15,1. Celkově mělo 91,7 % subjektů alespoň jeden komorbidní alergický stav; 64,4 % mělo potravinovou alergii, 62,7 % mělo jiné alergie, 60,2 % mělo alergickou rinitidu a 46,7 % mělo astma. Společným primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u nichž došlo ke zlepšení minimálně o 2 body a podíl pacientů se zlepšením EASI skóre o nejméně 75 % v 16. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou. Klinická odpověď V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky podle výchozí tělesné hmotnosti pro schválené dávkovací režimy Tabulka 9: Výsledky účinnosti dupilumabu při současném podávání TCS ve studii AD-1652 v 16. týdnu (FAS) a Dupilumab 300 mg Q4W d + TCS Placebo+TCS Dupilumab 200 mg Q2W e + TCS Placebo+ TCS (n=122) (n=123) (n=59) (n=62) ≥ 15 kg ≥ 15 kg ≥ 30 kg ≥ 30 kg IGA 0 nebo 1 b , % respondérů c 32,8 % f 11,4 % 39,0 % h 9,7 % EASI-50, % respondérů c 91,0 % f 43,1 % 86,4 % g 43,5 % EASI-75, % respondérů c 69,7 % f 26,8 % 74,6 % g 25,8 % EASI-90, % respondérů c 41,8 % f 7,3 % 35,6 % h 8,1 % EASI, LS průměrná % změna oproti výchozím hodnotám(+/-SE) -82,1 % f (2,37) -48,6 %(2,46) -80,4 % g (3,61) -48,3 %(3,63) Pruritus NRS, LS průměrná % změna oproti výchozím hodnotám (+/- SE) -54,6 % f (2,89) -25,9 %(2,90) -58,2 % g (4,01) -25,0 %(3,95) Pruritus NRS (zlepšení o ≥ 4 body),% respondérů c 50,8 % f 12,3 % 61,4 % g 12,9 % CDLQI, LS průměrná změna oproti výchozím hodnotám(+/-SE) -10,6 f (0,47) -6,4(0,51) -9,8 g (0,63) -5,6(0,66) CDLQI, (zlepšení o ≥ 6 bodů),% respondérů 77,3 % g 38,8 % 80,8 % g 35,8 % POEM, LS průměrná změna oproti výchozím hodnotám(+/- SE) -13,6 f (0,65) -5,3(0,69) -13,6 g (0,90) -4,7(0,91) POEM, (zlepšení o ≥ 6 bodů),% respondérů 81,7 % g 32,0 % 79,3 % g 31,1 % a Full analysis set (FAS) – zahrnuje všechny randomizované pacienty. b Respondér byl definován jako pacient s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže). c Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry. d V den 1 pacienti dostali 600 mg dupilumabu (viz bod 5.2 ). e V den 1 pacienti dostali 400 mg dupilumabu (výchozí tělesná hmotnost ≥ 30 kg). f Hodnota p < 0,0001 (statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu) g Nominální hodnota p < 0,0001 h Nominální hodnota p = 0,0002 Větší podíl pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem + TCS dosáhl zlepšení maximálního skóre pruritu NRS ve srovnání s placebem + TCS (definovaným jako zlepšení o ≥ 4 body ve 4. týdnu). Ve skupinách s dupilumabem bylo ve srovnání s placebem v 16. týdnu pozorováno významné zlepšení symptomů hlášených pacientem, dopadu AD na spánek a kvalitu života související se zdravím, měřeno pomocí celkového skóre POEM a CDLQI v 16. týdnu ve srovnání s placebem. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost dupilumabu + TCS u pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, kteří se zúčastnili předchozích klinických studií s dupilumabem + TCS, byly hodnoceny v otevřené prodloužené studii (AD-1434). Údaje o účinnosti z této studie naznačují, že klinický přínos zjištěný v 16. týdnu přetrvává až do 52. týdne. Někteří pacienti, kteří dostávali dupilumab 300 mg Q4W + TCS vykazovali další klinický přinos při eskalaci na dupilumab 200 mg Q2W + TCS. Bezpečnostní profil dupilumabu u pacientů sledovaný do 52. týdne byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu ve studiích AD-1526 a AD-1652. Pediatrická populace (ve věku od 6 měsíců do 5 let) Účinnost a bezpečnost dupilumabu + TCS u pediatrických pacientů byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AD-1539) u 162 pacientů ve věku od 6 měsíců do 5 let se středně těžkou až těžkou AD (populace ITT) definovanou hodnotou skóre IGA ≥ 3 (na stupnici od 0 do 4), hodnotou skóre EASI ≥ 16 (na stupnici od 0 až 72) a minimálním postižením BSA ≥ 10. Ze 162 pacientů mělo 125 pacientů závažnou AD definovanou hodnotou skóre IGA 4. Pacienti vhodní pro zařazení do této studie měli předchozí nedostatečnou odpověď na topické léčivé přípravky. Zařazení bylo stratifikováno podle výchozí tělesné hmotnosti (≥ 5 až < 15 kg a ≥ 15 až < 30 kg). Pacienti ve skupině s dupilumabem Q4W + TCS s výchozí tělesnou hmotností ≥ 5 až < 15 kg dostávali úvodní dávku 200 mg v den 1, následovanou 200 mg Q4W od 4. týdne do 12. týdne a pacienti s výchozí tělesnou hmotností ≥ 15 až < 30 kg dostávali úvodní dávku 300 mg v den 1, následovanou 300 mg Q4W od 4. týdne do 12. týdne. Pacientům bylo dle uvážení zkoušejícího povoleno užívat záchrannou léčbu. Pacienti, kteří dostávali záchrannou léčbu, byli považováni za non-respondéry. Ve studii AD-1539 byl průměrný věk 3,8 roku, medián tělesné hmotnosti byl 16,5 kg, 38,9 % zařazených pacientů byly ženy, 68,5 % zařazených bylo bílé rasy, 18,5 % zařazených pacientů bylo černé pleti a 6,2 % byli Asijci. Výchozí průměrná hodnota BSA činila 58,4 % a 15,5 % pacientů již užívalo systémová nesteroidní imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre EASI činila 34,1 a týdenní průměrné skóre závažnosti svědění činilo 7,6 na stupnici od 0 do 10. Celkově mělo 81,4 % pacientů alespoň jeden komorbidní alergický stav; 68,3 % mělo potravinovou alergii, 52,8 % mělo jiné alergie, 44,1 % mělo alergickou rinitidu a 25,5 % mělo astma. Tyto výchozí charakteristiky onemocnění byly srovnatelné mezi populacemi se středně těžkou až těžkou a těžkou AD. Společným primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže, se zlepšením minimálně o 2 body) a podíl pacientů, kteří dosáhli EASI-75 (zlepšení skóre EASI o nejméně 75 %) v 16. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 („čistá“) nebo 1 („téměř čistá“) v 16. týdnu. Klinická odpověď Výsledky účinnosti v 16. týdnu ve studii AD-1539 jsou uvedeny v tabulce 10. Tabulka 10: výsledky účinnosti dupilumabu se současným podáváním TCS ve studii AD-1539 v 16. týdnu (FAS) a Dupilumab200 mg (5 až < 15 kg)nebo 300 mg (15 až< 30 kg) Q4W d + TCS(populace ITT) (n=83) a Placebo+ TCS(populace ITT) (n=79) Dupilumab200 mg (5 až < 15 kg)nebo 300 mg (15 až< 30 kg) Q4W d + TCS(populace s těžkou AD) (n=63) Placebo+ TCS(populace s těžkou AD) (n=62) IGA 0 nebo 1 b,c 27,7 % e 3,9 % 14,3 % f 1,7 % EASI-50, % respondérů c 68,7 % e 20,2 % 60,3 % g 19,2 % EASI-75 c 53,0 % e 10,7 % 46,0 % g 7,2 % EASI-90 c 25,3 % e 2,8 % 15,9 % h 0 % EASI, LS průměrná % změna oproti výchozím hodnotám (+/-SE) -70,0 % e (4,85) -19,6 %(5,13) -55,4 % g (5,01) -10,3 %(5,16) Nejhorší škrábání/svědění NRS, LS průměrná % změna oproti výchozím hodnotám(+/-SE)* -49,4 % e (5,03) -2,2 %(5,22) -41,8 g (5,35) 0,5(5,40) Nejhorší škrábání/svědění NRS (zlepšení o ≥4 body) c * 48,1 % e 8,9 % 42,3 % i 8,8 % Kvalita spánku pacienta NRS,LS průměrná změna oproti výchozím hodnotám (+/-SE)* 2,0 e (0,25) 0,3(0,26) 1,7 g (0,25) 0,2(0,25) Bolest pacientovy kůže NRS, LS průměrná změna oproti výchozím hodnotám (+/-SE)* -3,9 e (0,30) -0,6(0,30) -3,4 g (0,29) -0,3(0,29) POEM, LS průměrná změnaoproti výchozím hodnotám (+/- SE)* -12,9 e (0,89) -3,8(0,92) -10,6 g (0,93) -2,5(0,95) a Full analysis set (FAS) zahrnuje všechny randomizované pacienty. b Respondér byl definován jako pacient s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže). c Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu (62 % a 19 % v rameni s placebem a dupilumabem) nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry. d V den 1 pacienti dostali 200 mg (5 až < 15 kg) nebo (15 až < 30 kg) dupilumabu. e Hodnota p < 0,0001; f nominální hodnota p < 0,05; g nominální hodnota p < 0,0001; h nominální hodnota p < 0,005; i nominální hodnota p < 0,001. * Výsledky hlášené pečovatelem. Podíl pacientů, kteří dosáhli rychlého zlepšení skóre nejhoršího škrábání/svědění NRS (definovaného jako zlepšení o ≥ 4 body již ve 3. týdnu; nominální hodnota p < 0,005), byl signifikantně vyšší u pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem + TCS než ve skupině dostávající placebo + TCS, a v průběhu léčebné periody se i nadále zvyšoval. V této studii dupilumab významně zlepšil kvalitu života související se zdravím měřenou pomocí CDLQI (u 85 pacientů ve věku od 4 do 5 let) a IDQOL (u 77 pacientů ve věku od 6 měsíců do 3 let). V populaci ITT byly pozorovány větší LS průměrné změny skóre CDLQI a IDQOL oproti výchozím hodnotám do 16. týdne ve skupině s dupilumabem + TCS (-10,0 a -10,9) ve srovnání se skupinou s placebem + TCS (-2,5 a -2,0), (p< 0,0001). Podobná zlepšení skóre CDLQI i IDQOL byla pozorována u populace s těžkou AD. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost dupilumabu + TCS u pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, kteří se účastnili předchozích klinických studií s dupilumabem + TCS, byly hodnoceny v otevřené prodloužené studii (AD-1434). Údaje o účinnosti z této studie naznačují, že klinický přínos zjištěný v 16. týdnu přetrvával do 52. týdne. Bezpečnostní profil dupilumabu u pacientů sledovaný do 52. týdne byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu ve studii AD-1539. Atopická dermatitida na rukou a nohou (dospělí a dospívající) Účinnost a bezpečnost dupilumabu byla hodnocena v 16týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelním uspořádáním skupin (AD-1924) u 133 dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou na rukou a nohou, definovanou hodnotou skóre IGA (ruka a noha) ≥ 3 (na stupnici od 0 do 4) a hodnotou skóre maximální intenzity pruritu na rukou a nohou na stupnici Peak Pruritus Numeric Rating Scale (NRS) ≥ 4 (na stupnici od 0 do 10). Pacienti vhodní pro zařazení měli předchozí nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na léčbu dermatitidy na rukou a nohou lokálními léky. Ve studii AD-1924 bylo 38 % pacientů mužského pohlaví, 80 % pacientů byli běloši, 72 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA (ruka a noha) 3 (středně těžká atopická dermatitida na rukou a nohou) a 28 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA (ruka a noha) 4 (těžká atopická dermatitida na rukou a nohou). Výchozí týdenní průměrné skóre pruritu na rukou a nohou na stupnici Peak Pruritus NRS bylo 7,1. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou skóre IGA ruka a noha 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“) v 16. týdnu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo snížení svědění měřené pomocí skóre maximální intenzity pruritu na rukou a nohou dle Peak Pruritus NRS (zlepšení o ≥ 4 body). Mezi další výsledky hlášené pacientem patřilo hodnocení bolesti kůže na rukou a nohou dle NRS (na stupnici od 0 do10), kvalita spánku dle NRS (na stupnici od 0 do10), kvalita života měřená pomocí dotazníku Hand Eczema Questionnaire (QoLHEQ) (na stupnici od 0 do 117) a snížení produktivity práce (WPAI) (0-100 %). Podíl pacientů s hodnotou IGA (ruka a noha) 0 až 1 v 16. týdnu byl 40,3 % u dupilumabu a 16,7 % u placeba (rozdíl v léčbě 23,6; 95% CI: 8,84; 38,42). Podíl pacientů se zlepšením (snížením) týdenního průměrného skóre maximální intenzity pruritu na rukou a nohou dle Peak Pruritus NRS o ≥ 4 body v 16. týdnu byl 52,2 % u dupilumabu a 13,6 % u placeba (rozdíl v léčbě 38,6; 95% CI: 24,06; 53,15). Větší zlepšení při bolesti kůže na rukou a nohou dle NRS, kvality spánku pacienta dle NRS, skóre QoLHEQ a celkového snížení produktivity práce WPAI a zhoršení běžné činnosti WPAI od výchozího stavu do 16. týdne bylo pozorováno ve skupině s dupilumabem ve srovnání se skupinou s placebem (průměrná změna LS dupilumab vs. placebo: - 4,66 vs -1,93 [p < 0,0001]; 0,88 vs -0,00 [p < 0,05]; -40,28 vs -16,18 [p < 0,0001]; -38,57 % vs -22,83 % [nominální hodnota p < 0,001] resp. -36,39 % vs. -21,26 % [nominální hodnota p < 0,001]). Dospělí s atopickou dermatitidou Klinické údaje u dospělých s atopickou dermatitidou naleznete v souhrnu o přípravku pro dupilumab 300 mg. Klinická účinnost a bezpečnost u astmatu Součástí programu zaměřeného na vývoj astmatu byly tři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studie s paralelními skupinami (DRI12544, QUEST a VENTURE) o délce léčby 24 až 52 týdnů, do nichž bylo zařazeno celkem 2 888 pacientů (ve věku 12 let). Pacienti byli zařazeni bez požadavku na minimální výchozí počet eozinofilů v krvi nebo na hladinu jiného biomarkeru zánětu typu 2 (např. FENO nebo IgE). V doporučených postupech pro léčbu astmatu definují zánět typu 2 jako eozinofilii ≥ 150 buněk/µl a/nebo FENO ≥ 20 ppb. Ve studiích DRI12544 a QUEST analýzy předdefinovaných podskupin zahrnovaly hodnoty krevních eozinofilů ≥ 150 a ≥ 300 buněk/µl, FENO ≥ 25 and ≥ 50 ppb. DRI12544 byla 24týdenní studie zkoumající dávkovací rozmezí, do níž bylo zařazeno 776 pacientů (ve věku od 18 let). Dupilumab byl hodnocen v porovnání s placebem, u dospělých pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem užívajících inhalační kortikosteroid ve střední až vysoké dávce a beta-agonistu s dlouhodobým účinkem. Primárním cílovým parametrem byla změna FEV1 (l) od počátku do 12. týdne. Rovněž byla stanovena roční míra incidence těžkých exacerbací astmatu během 24týdenního placebem kontrolovaného léčebného období. Výsledky byly hodnoceny u celkové populace (bez omezení minimálním výchozím počtem eozinofilů či hladinou jiných biomarkerů zánětu typu 2) a u podskupin podle výchozího počtu eozinofilů v krvi. QUEST byla 52týdenní potvrzovací studie, do níž bylo zařazeno 1 902 pacientů (ve věku od 12 let). Dupilumab byl hodnocen v porovnání s placebem u 107 dospívajících a 1 795 dospělých pacientů s perzistentním astmatem užívajících inhalační kortikosteroid (IKS) ve střední až vysoké dávce a druhý léčivý přípravek pro zajištění kontroly. V tomto klinickém hodnocení byla povolena účast pacientů vyžadujících třetí přípravek pro zajištění kontroly. Primárními cílovými parametry byla roční míra incidence těžkých exacerbací během 52týdenního placebem kontrolovaného období a změna FEV1 od výchozí hodnoty před užitím bronchodilatancia do 12. týdne u celkové populace (bez omezení minimálním výchozím počtem eozinofilů či hladinou jiných biomarkerů zánětu typu 2) a podskupin na základě výchozího počtu eozinofilů v krvi a FENO. VENTURE byla 24týdenní studie se snižováním dávky perorálních kortikosteroidů u 210 pacientů s astmatem bez omezení minimální výchozí hladinou biomarkerů zánětu typu 2, kteří kromě pravidelného používání inhalačních kortikosteroidů ve vysokých dávkách spolu s dalším přípravkem pro zajištění kontroly vyžadovali každodenní užívání perorálních kortikosteroidů. Dávky perorálních kortikosteroidů (PKS) byly optimalizovány během screeningového období. Pacienti během studie i nadále pokračovali ve stávající léčbě astmatu, ovšem jejich dávka PKS se během fáze snižování PKS (týden 4–20) snižovala vždy jednou za 4 týdny, pokud byla zachována kontrola astmatu. Primárním cílovým parametrem byl procentuální pokles dávky perorálních kortikosteroidů u celkové populace (na základě porovnání dávky perorálních kortikosteroidů v týdnech 20 až 24), která udržovala kontrolu astmatu, s dříve optimalizovanou dávkou perorálních kortikosteroidů (výchozí). Demografické a výchozí charakteristiky těchto tří studií jsou uvedeny níže v tabulce 11. Tabulka 11: Demografické a výchozí charakteristiky v klinických hodnoceních týkajících se astmatu Parametr DRI12544 (n=776) QUEST (n=1 902) VENTURE (n=210) Průměrný věk (roky) (SD) 48,6 (13,0) 47,9 (15,3) 51,3 (12,6) % žen 63,1 62,9 60,5 % bělochů 78,2 82,9 93,8 Doba trvání astmatu (roky), průměr ± SD 22,03 (15,42) 20,94 (15,36) 19,95 (13,90) Nekuřáci (kteří nikdy nekouřili) (%) 77,4 80,7 80,5 Průměrný počet exacerbací v předchozím roce ± SD 2,17 (2,14) 2,09 (2,15) 2,09 (2,16) Užívání IKS ve vysokých dávkách (%) 49,5 51,5 88,6 FEV1 (l) před podáním léčiva na počátku ±SD 1,84 (0,54) 1,78 (0,60) 1,58 (0,57) Průměrná procentuální predikovaná hodnota FEV1 na počátku (%) (± SD) 60,77 (10,72) 58,43 (13,52) 52,18 (15,18) % reverzibilita (± SD) 26,85 (15,43) 26,29 (21,73) 19,47 (23,25) Průměrné skóre ACQ-5 (± SD) 2,74 (0,81) 2,76 (0,77) 2,50 (1,16) Průměrné skóre AQLQ (± SD) 4,02 (1,09) 4,29 (1,05) 4,35 (1,17) Atopické stavy v anamnéze, % celkově (AD %, NP %, AR %) 72,9(8,0; 10,6; 61,7) 77,7(10,3; 12,7; 68,6) 72,4(7,6; 21,0; 55,7) Průměrná hodnota FENO ppb (± SD) 39,10 (35,09) 34,97 (32,85) 37,61 (31,38) % pacientů s FENO ppb≥ 25≥ 50 49,921,6 49,620,5 54,325,2 Průměrná celková hladina IgE IU/ml(± SD) 435,05 (753,88) 432,40 (746,66) 430,58 (775,96) Průměrný počet eozinofilů na počátku (± SD) buněk/µl 350 (430) 360 (370) 350 (310) % pacientů s EOS≥ 150 buněk/µl≥ 300 buněk/µl 77,841,9 71,443,7 71,442,4 IKS = inhalační kortikosteroid; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první sekundu; ACQ-5 = dotazník Asthma Control Questionnaire-5 (Pětibodový dotazník kontroly astmatu); AQLQ = dotazník Asthma Quality of Life Questionnaire (Dotazník kvality života při astmatu); AD = atopická dermatitida; NP = nosní polypóza; AR = alergická rinitida; FENO = frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu; EOS = počet eozinofilů v krvi a Populace s astmatem ve studiích s dupilumabem zahrnovala pacienty se středními a vysokými dávkami IKS. Střední dávka IKS byla definována jako rovna 500 ug flutikasonu nebo ekvivalentu denně. Exacerbace V celkové populaci vykazovaly subjekty ve studii DRI12544 a QUEST dostávající dupilumab v dávce 200 nebo 300 mg každý druhý týden významné snížení výskytu exacerbací těžkého astmatu v porovnání s placebem. Došlo k většímu snížení výskytu exacerbací u pacientů s vyššími výchozími hladinami biomarkerů zánětu typu 2, jako je počet eozinofilů v krvi nebo FENO (tabulka 12 a 13). Tabulka 12: Výskyt těžkých exacerbací ve studiích DRI12544 a QUEST (výchozí počet eozinofilů v krvi ≥ 150 a ≥ 300 buněk/µl) Léčba Výchozí počet EOS v krvi ≥ 150 buněk/µl ≥ 300 buněk/µl Exacerbace za rok % snížení Exacerbace za rok %snížení n Výskyt (95% CI) Poměrvýskytu (95%CI) n Výskyt (95% CI) Poměrvýskytu (95%CI) Všechny těžké exacerbace Studie DRI12544 Dupilumab200 mg Q2W 120 0,29(0,16; 0,53) 0,28 a (0,14; 0,55) 72 % 65 0,30(0,13; 0,68) 0,29 c (0,11; 0,76) 71 % Dupilumab300 mg Q2W 129 0,28(0,16; 0,50) 0,27 b (0,14; 0,52) 73 % 64 0,20(0,08; 0,52) 0,19 d (0,07; 0,56) 81 % Placebo 127 1,05(0,69; 1,60) 68 1,04(0,57; 1,90) Studie QUEST Dupilumab 200 mgQ2W 437 0,45(0,37; 0,54) 0,44 f (0,34; 0,58) 56 % 264 0,37(0,29; 0,48) 0,34 f (0,24; 0,48) 66 % Placebo 232 1,01(0,81; 1,25) 148 1,08(0,85; 1,38) Dupilumab300 mg Q2W 452 0,43(0,36; 0,53) 0,40 e (0,31; 0,53) 60 % 277 0,40(0,32; 0,51) 0,33 e (0,23; 0,45) 67 % Placebo 237 1,08 142 1,24 (0,88; 1,33) (0,97; 1,57) a Hodnota p = 0,0003; b hodnota p = 0,0001; c hodnota p = 0,0116; d hodnota p = 0,0024; e hodnota p < 0,0001 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu); f nominální hodnota p < 0,0001 Tabulka 13: Výskyt těžkých exacerbací ve studii QUEST podle výchozí hodnoty FENO podskupin Léčba Exacerbace za rok % snížení n Výskyt (95% CI) Poměr výskytu(95%CI) FENO ≥ 25 ppb Dupilumab 200 mg Q2W 299 0,35 (0,27; 0,45) 0,35 (0,25; 0,50) a 65 % Placebo 162 1,00 (0,78; 1,30) Dupilumab 300 mg Q2W 310 0,43 (0,35; 0,54) 0,39 (0,28; 0,54) a 61 % Placebo 172 1,12 (0,88; 1,43) FENO ≥ 50 ppb Dupilumab 200 mg Q2W 119 0,33 (0,22; 0,48) 0,31 (0,18; 0,52) a 69 % Placebo 71 1,057 (0,72; 1,55) Dupilumab 300 mg Q2W 124 0,39 (0,27; 0,558) 0,31 (0,19; 0,49) a 69 % Placebo 75 1,27 (0,90; 1,80) a Nominální hodnota p < 0,0001 Podle sdružené analýzy studií DRI12544 a QUEST došlo ke snížení výskytu těžkých exacerbací vedoucích k hospitalizaci a/nebo návštěvě pohotovosti o 25,5 %, resp. 46,9 % při podávání dupilumabu v dávce 200, resp. 300 mg každý druhý týden. Funkce plic Ve 12. týdnu byl ve studiích DRI12544 a QUEST pozorován klinicky významný nárůst hodnot FEV1 před užitím bronchodilatancia. U subjektů s vyššími výchozími hladinami biomarkerů zánětu typu 2, jako jsou eozinofily v krvi nebo FENO, bylo pozorováno větší zlepšení FEV1 (tabulka 14 a tabulka 15). Významné zlepšení FEV1 bylo pozorováno již během 2. týdne po první dávce dupilumabu jak pro dávku 200 mg, tak pro dávku 300 mg a udrželo se do 24. týdne (DRI12544) a 52. týdne ve studii QUEST (viz obr. 1). Obrázek 1: Průměrná změna z výchozí hodnoty FEV1 (l) před podáním bronchodilatancia v průběhu času (výchozí počet eozinofilů v krvi ≥ 150 a ≥ 300 buněk/µl a FENO ≥ 25 ppb) ve studii QUEST QUEST: počet eozinofilů v krvi ≥ 150 buněk/µl QUEST: počet eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/µl QUEST: FENO ≥ 25 ppb Tabulka 14: Průměrná změna výchozí hodnoty FEV1 před užitím bronchodilatancia oproti hodnotám ve 12. týdnu ve studiích DRI12544 a QUEST (výchozí počet eozinofilů v krvi ≥ 150 a ≥ 300 buněk/µl) Léčba Výchozí počet EOS v krvi ≥ 150 buněk/µl ≥ 300 buněk/µl n Průměrná hodnota LS Δ oproti výchozím hodnotámL (%) Průměrný rozdíl LS vs placebo (95% CI) n Průměrná hodnota LS Δ oproti výchozím hodnotámL (%) Průměrný rozdíl LS vs placebo (95% CI) Studie DRI12544 Dupilumab2 00 mg Q2W 120 0,32 (18,25) 0,23 a (0,13; 0,33) 65 0,43 (25,9) 0,26 c (0,11; 0,40) Dupilumab3 00 mg Q2W 129 0,26 (17,1) 0,18 b (0,08; 0,27) 64 0,39 (25,8) 0,21 d (0,06; 0,36) Placebo 127 0,09 (4,36) 68 0,18 (10,2) Studie QUEST Dupilumab2 00 mg Q2W 437 0,36 (23,6) 0,17 f (0,11; 0,23) 264 0,43 (29,0) 0,21 f (0,13; 0,29) Placebo 232 0,18 (12,4) 148 0,21 (15,6) Dupilumab3 00 mg Q2W 452 0,37 (25,3) 0,15 e (0,09; 0,21) 277 0,47 (32,5) 0,24 e (0,16; 0,32) Placebo 237 0,22 (14,2) 142 0,22 (14,4) a Hodnota p < 0,0001, b hodnota p = 0,0004, c hodnota p = 0,0008, d hodnota p = 0,0063, e hodnota p < 0,0001 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu); f nominální hodnota p < 0,0001 Tabulka 15: Průměrná změna oproti výchozím hodnotám FEV1 před užitím bronchodilatancia ve 12. týdnu a v 52. týdnu ve studii QUEST podle výchozí hodnoty FENO u podskupin Léčba Ve 12. týdnu V 52. týdnu n Průměrná hodnota LS Δ oproti výchozím hodnotámL (%) Průměrný rozdíl LS vs placebo(95% CI) Průměrná hodnota LS Δ oproti výchozím hodnotámL (%) Průměrný rozdíl LS vs placebo(95% CI) FENO ≥ 25 ppb Dupilumab200 mg Q2W 288 0,44 (29,0 %) 0,23 (0,15; 0,31) a 0,49 (31,6 %) 0,30 (0,22; 0,39) a Placebo 157 0,21 (14,1 %) 0,18 (13,2 %) Dupilumab300 mg Q2W 295 0,45 (29,8 %) 0,24 (0,16; 0,31) a 0,45 (30,5 %) 0,23 (0,15; 0,31) a Placebo 167 0,21 (13,7 %) 0,22 (13,6 %) FENO ≥ 50 ppb Dupilumab200 mg Q2W 114 0,53 (33,5 %) 0,30 (0,17; 0,44) a 0,59 (36,4 %) 0,38 (0,24; 0,53) a Placebo 69 0,23 (14,9 %) 0,21 (14,6 %) Dupilumab300 mg Q2W 113 0,59 (37,6 %) 0,39 (0,26; 0,52) a 0,55 (35,8 %) 0,30 (0,16; 0,44) a Placebo 73 0,19 (13,0 %) 0,25 (13,6 %) a Nominální hodnota p < 0,0001 Kvalita života / výsledky hlášené pacientem u astmatu Předem specifikovaný sekundární cílový parametr ACQ-5 a AQLQ(S) a výskyt pacientů odpovídajících na léčbu (responder rate) se analyzovaly po 24 týdnech (studie DRI12544 a VENTURE) a po 52 týdnech (studie QUEST, tabulka 16). Výskyt odpovědi byl definován jako zlepšení skóre o 0,5 nebo více (na stupnici 0-6 v případě ACQ-5 a 1-7 v případě AQLQ(S)). Zlepšení ACQ-5 a AQLQ(S) byla pozorována již od 2. týdne a udržela se po dobu 24 týdnů v případě studie DRI12544 a 52 týdnů v případě studie QUEST. Podobné výsledky byly pozorovány u studie VENTURE. Tabulka 16: Výskyt odpovědi ACQ-5 and AQLQ(S) v 52. týdnu ve studii QUEST PRO Léčba EOS≥150 buněk/µl EOS≥300 buněk/µl FENO≥25 ppb n Výskyt odpovědi % n Výskyt odpovědi (%) n Výskyt odpovědi (%) ACQ-5 Dupilumab 200 mg Q2W 395 72,9 239 74,5 262 74,4 Placebo 201 64,2 124 66,9 141 65,2 Dupilumab 300 mg Q2W 408 70,1 248 71,0 277 75,8 Placebo 217 64,5 129 64,3 159 64,2 AQLQ(S) Dupilumab 200 mg Q2W 395 66,6 239 71,1 262 67,6 Placebo 201 53,2 124 54,8 141 54,6 Dupilumab 300 mg Q2W 408 62,0 248 64,5 277 65,3 Placebo 217 53,9 129 55,0 159 58,5 Studie snižování dávky perorálních kortikosteroidů (VENTURE) Ve studii VENTURE se hodnotil účinek dupilumabu na snížení dávky udržovací léčby perorálními kortikosteroidy. Výchozí charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 9. Všichni pacienti užívali perorální kortikosteroidy alespoň 6 měsíců před zahájením studie. Výchozí průměrná dávka perorálních kortikosteroidů činila 11,75 mg ve skupině s placebem a 10,75 mg ve skupině s dupilumabem. V tomto 24týdenním klinickém hodnocení byl výskyt exacerbací astmatu (definovaných jako dočasné zvýšení dávky perorálních kortikosteroidů po dobu nejméně 3 dnů) snížen o 59 % ve skupině s dupilumabem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (roční výskyt 0,65, resp. 1,60 ve skupině s dupilumabem, resp. s placebem; poměr výskytu 0,41 [95% CI 0,26, 0,63]), a zlepšení hodnoty FEV1 před užitím bronchodilatancia od počátku do 24. týdne bylo vyšší u pacientů léčených dupilumabem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo [průměrný rozdíl hodnoty LS pro dupilumab vs placebo 0,22 l (95% CI: 0,09 až 0,34 l)]. Účinky na funkci plic, na dávku perorálních kortikosteroidů a snížení výskytu exacerbací byly podobné bez ohledu na výchozí hladiny biomarkerů zánětu typu 2 (např. počet eozinofilů v krvi, FENO). Ve studii VENTURE se rovněž hodnotily výsledky ACQ-5 a AQLQ(S), které vykázaly podobné zlepšení jako ve studii QUEST. Výsledky ve studii VENTURE podle výchozích hladin biomarkerů jsou uvedeny v tabulce 17. Tabulka 17. Účinek dupilumabu na snížení dávky PKS, studie VENTURE (výchozí počet eozinofilů v krvi ≥ 150 buněk//µl a ≥ 300 buněk//µl a FENO ≥ 25 ppb) Výchozí počet EOS v krvi≥ 150 buněk/µl Výchozí počet EOS v krvi≥ 300 buněk/µl FENO ≥ 25 ppb Dupilumab300 mg Q2W n=81 Placebo n=69 Dupilumab300 mg Q2W n=48 Placebo n=41 Dupilumab300 mg Q2W n=57 Placebo n=57 Primární cílový parametr (24. týden) Procentuální snížení PKS oproti výchozím hodnotám Průměrné celkové 75,91 46,51 79,54 42,71 77,46 42,93 procentuální snížení oproti výchozímu stavu (%) Rozdíl (% [95% CI]) 29,39 b 36,83 b 34,53 b (Dupilumab vs placebo) (15,67; (18,94; 54,71) (19,08; 43,12) 49,97) Medián % snížení denní dávky PKS oprotivýchozímu stavu 100 50 100 50 100 50 Procentuální snížení oproti výchozímu stavu 100% 54,3 33,3 60,4 31,7 52,6 28,1 ≥ 90% 58,0 34,8 66,7 34,1 54,4 29,8 ≥ 75% 72,8 44,9 77,1 41,5 73,7 36,8 ≥ 50% 82,7 55,1 85,4 53,7 86,0 50,9 > 0% 87,7 66,7 85,4 63,4 89,5 66,7 Bez snížení či zvýšení 12,3 33,3 14,6 36,6 10,5 33,3 dávky PKS nebo ukončení účasti ve studii Sekundární cílový parametr (24. týden) a Podíl pacientů, kteří dosáhli snížení dávky PKS na <5mg/den 77 44 84 40 79 34 Poměr šancí (95% CI) 4,29 c (2,04; 9,04) 8,04 d (2,71; 23,82) 7,21 b (2,69; 19,28) a Modelové odhady na základě logistické regrese, b nominální hodnota p < 0,0001; c nominální hodnota p = 0,0001; d nominální hodnota p = 0,0002 Dlouhodobá prodloužená studie (TRAVERSE) Dlouhodobá bezpečnost dupilumabu byla hodnocena u 2 193 dospělých a 89 dospívajících se středně těžkým až těžkým astmatem, včetně 185 dospělých s astmatem závislým na perorálních kortikosteroidech, kteří se zúčastnili předchozích klinických studií s dupilumabem (DRI12544, QUEST a VENTURE), v otevřené dlouhodobé studii (TRAVERSE). (viz bod 4.8 ). Účinnost byla měřena jako sekundární cílový parametr, byla podobná výsledkům pozorovaným v pivotních studiích a přetrvávala po dobu až 96 týdnů. U dospělých s astmatem závislým na perorálních kortikosteroidech došlo k trvalému snižování výskytu exacerbací a zlepšení plicních funkcí po dobu až 96 týdnů navzdory snižování dávky nebo přerušení podávání perorálních kortikosteroidů. Pediatrická studie (věk 6 až 11 let; VOYAGE) Účinnost a bezpečnost dupilumabu u pediatrických pacientů byly hodnoceny v 52týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (VOYAGE) u 408 pacientů ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem užívajících IKS ve střední až vysoké dávce a jeden léčivý přípravek pro zajištění kontroly nebo samotný IKS ve vysoké dávce. Pacienti byli randomizováni k podávání dupilumabu (n=273) nebo odpovídajícího placeba (n=135) každý druhý týden na základě tělesné hmotnosti ≤ 30 kg, resp. > 30 kg. Účinnost byla hodnocena v populacích se zánětem typu 2 definovaným jako počet eozinofilů v krvi ≥ 150 buněk/μl nebo FENO ≥ 20 ppb. Primárním cílovým parametrem byla roční míra incidence těžkých exacerbací astmatu během 52týdenního placebem kontrolovaného období a klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna FEV1 v procentech predikované hodnoty před užitím bronchodilatancia od počátku do 12. týdne. Doplňující sekundární cílové parametry zahrnovaly průměrnou změnu oproti výchozím hodnotám a výskyt pacientů odpovídajících na léčbu ve skóre ACQ-7-IA a PAQLQ(S)-IA. Demografické a výchozí charakteristiky studie VOYAGE jsou uvedeny níže v tabulce 18. Tabulka 18. Demografické a výchozí charakteristiky studie VOYAGE Parametr EOS ≥ 150buněk/μl nebo FENO ≥ 20 ppb (n=350) EOS≥ 300 buněk/μl (n=259) Průměrný věk (roky) (SD) 8,9 (1,6) 9,0 (1,6) % žen 34,3 32,8 % bělochů 88,6 87,3 Průměrná tělesná hmotnost (kg) 36,09 35,94 Průměrný počet exacerbací v předchozím roce (± SD) 2,47 (2,30) 2,64 (2,58) Dávka IKS (%) StředníVysoká 55,743,4 54,444,4 FEV1 (l) před podáním léčiva na počátku ± SD 1,49 (0,41) 1,47 (0,42) Průměrná procentuální predikovaná hodnota FEV1 (%) (±SD) 77,89 (14,40) 76,85 (14,78) Průměrná % reverzibilita (± SD) 27,79 (19,34) 22,59 (20,78) Průměrné skóre ACQ-7-IA (± SD) 2,14 (0,72) 2,16 (0,75) Průměrné skóre PAQLQ(S)-IA (± SD) 4,94 (1,10) 4,93 (1,12) Atopické stavy v anamnéze, % celkově (AD %, AR %) 94(38,9; 82,6) 96,5(44,4; 85,7) Medián celkového IgE IU/ml (± SD) 905,52 (1 140,41) 1 077,00 (1 230,83) Průměrná hodnota FENO ppb (± SD) 30,71 (24,42) 33,50 (25,11) % pacientů s FENO ≥ 20 ppb 58 64,1 Průměrný počet eozinofilů na počátku (± SD) buněk/μl 570 (380) 710 (360) % pacientů s EOS≥ 150 buněk/μl≥ 300 buněk/μl 94,674 0100 IKS = inhalační kortikosteroid; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první sekundu; ACQ-7-IA = dotazník Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered (sedmibodový dotazník kontroly astmatu); PAQLQ(S)-IA = dotazník Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–Interviewer Administered (dotazník kvality života při dětském astmatu se standardizovanými činnostmi); AD = atopická dermatitida; AR = alergická rinitida; EOS = počet eozinofilů v krvi; FENO = frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu Dupilumab významně snížil roční míru incidence těžkých exacerbací astmatu během 52týdenního léčebného období ve srovnání s placebem v populaci se zánětem typu 2 a v populaci definované výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl nebo výchozí hodnotou FENO ≥ 20 ppb. Ve 12. týdnu byla pozorována klinicky významná zlepšení FEV1 před užitím bronchodilatancia. Zlepšení byla pozorována také u ACQ-7-IA a PAQLQ(S)-IA ve 24. týdnu a přetrvávala v 52. týdnu. V případě ACQ -7-IA a PAQLQ(S)-IA byl ve 24. týdnu pozorován vyšší výskyt pacientů odpovídajících na léčbu ve srovnání s placebem. Výsledky účinnosti ve studii VOYAGE jsou uvedeny v tabulce 19. V populaci se zánětem typu 2 činila LS průměrná změna FEV1 před užitím bronchodilatancia od počátku do 12. týdne 0,22 l ve skupině s dupilumabem a 0,12 l ve skupině s placebem, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo 0,10 l (95 % CI: 0,04; 0,16). Účinek léčby přetrvával po dobu 52 týdnů léčby, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo v 52. týdnu 0,17 l (95% CI: 0,09; 0,24). V populaci definované výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl činila LS průměrná změna FEV1 před užitím bronchodilatancia od počátku do 12. týdne 0,22 l ve skupině s dupilumabem a 0,12 l ve skupině s placebem, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo 0,10 l (95% CI: 0,03; 0,17). Účinek léčby přetrvával po dobu 52 týdnů, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo v 52. týdnu 0,17 l (95% CI: 0,09; 0,26). V obou populacích s primární účinností došlo k rychlému zlepšení FEF25-75 % a FEV1/FVC (nástup rozdílu byl pozorován již ve 2. týdnu) a přetrvalo po dobu 52 týdnů léčby, viz tabulka 19. Tabulka 19: Míra výskytu těžkých exacerbací, průměrná změna hodnoty FEV1 oproti výchozím hodnotám, míra výskytu odpovědi ACQ-7-IA and PAQLQ(S)-IA ve studii VOYAGE Léčba EOS ≥ 150 buněk/μl nebo FENO ≥ 20 ppb EOS≥ 300 buněk/ μl FENO≥20 ppb Roční míra výskytu těžkých exacerbací během 52 týdnů n Výskyt(95% CI) Poměr výskytu(95% CI) n Výskyt(95% CI) Poměr výskytu(95% CI) n Výskyt(95% CI) Poměr výskytu(95% CI) Dupilumab 100 mg Q2W(<30 kg)/200 mg Q2W(≥30 kg) 236 0,305(0,223; 0,416) 0,407 b (0,274; 0,605) 175 0,235(0,160; 0,345) 0,353 b (0,222; 0,562) 141 0,271(0,170; 0,432) 0,384 c (0,227; 0,649) Placebo 114 0,748(0,542; 1,034) 84 0,665(0,467; 0,949) 62 0,705(0,421; 1,180) Průměrná změna FEV1 v procentech predikované hodnoty od počátku do 12. týdne n Průměrná hodnotaLS Δoproti výchozímhodnotá m Průměrný rozdíl LS vs placebo(95% CI) n Průměrná hodnotaLS Δoproti výchozímhodnotá m Průměrný rozdíl LS vsplacebo (95% CI) n Průměrná hodnotaLS Δoproti výchozímhodnotá m Průměrný rozdíl LS vsplacebo (95% CI) Dupilumab 100 mg Q2W(<30 kg)/200 mg Q2W(≥30 kg) 229 10,53 5,21 c (2,14; 8,27) 168 10,15 5,32 d (1,76; 8,88) 141 11,36 6,74 d (2,54; 10,93) Placebo 110 5,32 80 4,83 62 4,62 Průměrná změna FEF 25-75% v % predikované hodnoty od počátku do 12. týdne n Průměrná hodnota LS Δ oprotivýchozím hodnotám Průměrný rozdíl LS vs placebo(95% CI) n Průměrná hodnota LS Δ oprotivýchozím hodnotám Průměrný rozdíl LS vs placebo(95% CI) Průměrná hodnota LS Δ oprotivýchozím hodnotám Průměrný rozdíl LS vs placebo (95% CI) Dupilumab 100 mg Q2W(<30 kg)/ 229 16,70 11,93 e (7,44; 16,43) 168 16,91 13,92 e (8,89; 18,95) 141 17,96 13,97 e (8,30; 19,65) 200 mg Q2W(≥30 kg) Placebo 110 4,76 80 2,99 62 3,98 Průměrná změna FEV1/FVC % od počátku do 12. týdne n Průměrná hodnota LS Δ oproti výchozímhodnotám Průměrný rozdíl LS vs placebo(95% CI) n Průměrná hodnota LS Δ oproti výchozímhodnotám Průměrný rozdíl LS vs placebo(95% CI) n Průměrná hodnota LS Δ oproti výchozímhodnotám Průměrný rozdíl LS vs placebo (95% CI) Dupilumab 100 mg Q2W(<30 kg)/200 mg Q2W(≥30 kg) 229 5,67 3,73 e (2,25; 5,21) 168 6,10 4,63 e (2,97; 6,29) 141 6,84 4,95 e (3,08; 6,81) Placebo 110 1,94 80 1,47 62 1,89 ACQ-7-IA ve 24. týdnu a n Výskyt odpovědi % OR vs placebo(95% CI) n Výskyt odpovědi % OR vs placebo(95% CI) n Výskyt odpovědi % OR vs placebo (95% CI) Dupilumab 100 mg Q2W(<30 kg)/200 mg Q2W(≥30 kg) 236 79,2 1,82 g (1,02; 3,24) 175 80,6 2,79 f (1,43; 5,44) 141 80,9 2,60 g (1,21; 5,59) Placebo 114 69,3 84 64,3 62 66,1 PAQLQ(S)-IA ve 24. týdnu a n Výskyt odpovědi % OR vsplacebo (95% CI) n Výskyt odpovědi% OR vsplacebo(95% CI) n Výskyt odpovědi % OR vsplacebo(95% CI) Dupilumab 100 mg Q2W(<30 kg)/200 mg Q2W(≥30 kg) 211 73,0 1,57(0,87; 2,84) 158 72,8 1,84(0,92; 3,65) 131 75,6 2,09(0,95;4,61) Placebo 107 65,4 81 63,0 61 67,2 a Výskyt pacientů odpovídajících na léčbu (responder rate) byl definován jako zlepšení skóre o 0,5 nebo více (na stupnici 0-6 v případě ACQ-7-IA a 1–7 v případě PAQLQ(S)) b Hodnota p < 0,0001; c hodnota p < 0,001; d hodnota p < 0,01 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu); e nominální hodnota p < 0,0001; f nominální hodnota p < 0,01; g nominální hodnota p < 0,05 Ve studii VOYAGE byla pozorována významná zlepšení FEV1 v procentech predikované hodnoty již ve 2. týdnu a tato zlepšení se udržela až do 52. týdne. Zlepšení FEV1 v procentech predikované hodnoty v průběhu času ve studii VOYAGE jsou uvedena na obrázku 2. Obrázek 2: Průměrná změna FEV1 (l) v procentech predikované hodnoty před užitím bronchodilatancia v průběhu času oproti výchozímu stavu ve studii VOYAGE (výchozí počet eozinofilů ≥ 150 buněk/μl nebo FENO ≥ 20 ppb, výchozí počet eozinofilů ≥ 300 buněk/μl nebo FENO ≥ 20 ppb) Výchozí počet eozinofilů v krvi ≥ 150 buněk/μl nebo FeNO ≥ 20 ppb Výchozí počet eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl Výchozí hodnota FENO ≥ 20 ppb Ve studii VOYAGE se v populaci se zánětem typu 2 snížil průměrný celkový roční počet cyklů léčby astmatu systémovými kortikosteroidy o 59,3 % vs placebo (0,350 [95% CI: 0,256; 0,477] vs. 0,860 [95% CI: 0,616; 1,200]). V populaci definované výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl se snížil průměrný celkový roční počet cyklů léčby astmatu systémovými kortikosteroidy o 66,0 % vs placebo (0,274 [95% CI: 0,188; 0,399] vs 0,806 [95% CI: 0,563; 1,154]). Dupilumab zlepšil celkový zdravotní stav hodnocený v 52. týdnu pomocí dotazníku European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale (EQ-VAS) jak v populaci se zánětem typu 2, tak i v populaci s výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl; LS průměrný rozdíl vs placebo činil 4,73 (95% CI: 1,18; 8,28) resp. 3,38 (95% CI: -0,66; 7,43). Dupilumab snížil dopad astmatu pediatrických pacientů na kvalitu života pečujících osob, měřeno na základě dotazníku Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire (PACQLQ), jak v populaci se zánětem typu 2, tak i v populaci s výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl v 52. týdnu; LS průměrný rozdíl vs placebo činil 0,47 (95% CI: 0,22; 0,72) resp. 0,50 (95% CI: 0,21; 0,79) Dlouhodobá prodloužená studie (EXCURSIN) Účinnost dupilumabu, měřená jako sekundární cílový parametr, byla hodnocena u 365 pediatrických pacientů s astmatem (ve věku od 6 do 11 let) v dlouhodobé prodloužené studii (EXCURSION). Došlo k trvalému snižování výskytu exacerbací vyžadujících hospitalizaci a/nebo návštěv pohotovosti a ke snížení expozice systémovým perorálním kortikosteroidům. Trvalé zlepšení plicních funkcí bylo pozorováno ve více parametrech včetně procenta předpokládaného FEV1, procenta předpokládané FVC, poměru FEV1/FVC a procenta předpokládaného FEF 25-75 %. Kromě toho 75 % pacientů dosáhlo a/nebo si udrželo normální funkci plic s předpokládanou hodnotou FEV1 > 80 % před užitím bronchodilatancia na konci studie EXCURSION. Účinnost přetrvala po dobu až 104 týdnů kumulativní délky léčby (VOYAGE a EXCURSION). Klinická účinnost a bezpečnost u eozinofilní ezofagitidy Pediatričtí pacienti ve věku od 1 roku do 11 let s EoE Účinnost a bezpečnost dupilumabu byly hodnoceny u pediatrických pacientů ve věku od 1 roku do 11 let s EoE ve studii sestávající ze dvou částí trvající až 52 týdnů (EoE KIDS část A a část B). U všech zařazených pacientů musela selhat konvenční terapie (inhibitory protonové pumpy), 77,5 % bylo před zařazením léčeno jinou konvenční terapií (polykané topické kortikosteroidy) a u 53,5 % pacientů nebylo onemocnění dostatečně kontrolováno, léčba nebyla tolerována nebo u nich bylo kontraindikováno použití polykaných topických kortikosteroidů. Vhodní pacienti museli dosáhnout počtu ≥15 intraepiteliálních eozinofilů na zorné pole při velkém zvětšení (eos/hpf) navzdory léčbě inhibitorem protonové pumpy (PPI) buď před nebo během období screeningu a v anamnéze museli mít známky a příznaky EoE. Část A byla 16týdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami. Část B byla prodloužením aktivního období léčby hodnotící režimy dupilumabu na dalších 36 týdnů. Část A hodnotila dupilumab versus odpovídající placebo v dávkovacích režimech na základě tělesné hmotnosti (≥5 až <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 až <30 kg (200 mg Q2W) a ≥30 až <60 kg (300 mg Q2W) Doporučený dávkovací režim dupilumabu byl zvolen pro pediatrické pacienty ve věku od 1 roku do 11 let s tělesnou hmotností ≥ 40 kg (300 mg QW) na základě simulací s populačním farmakokinetickým modelem, který odpovídá expozicím dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let s EoE, dostávajících 300 mg QW, u nichž byla pozorována histologická a symptomatická účinnost (viz bod 5.1 a bod 5.2). Do části A bylo zařazeno celkem 71 pacientů. Průměrný věk byl 7 let (rozmezí 1 rok až 11 let), medián tělesné hmotnost byl 24,8 kg, 74,6 % pacientů bylo mužského pohlaví, 87,3 % bylo bílé pleti, 9,9 % bylo černé pleti a 1,4 % zařazených byli Asijci. V části B pokračovalo celkem 55 pacientů z části A. Primárním cílovým parametrem účinnosti v části A byl podíl pacientů, kteří dosáhli histologické remise definované jako maximální počet eozofageálních intraepiteliálních eozinofilů ≤6 eos/hpf v 16. týdnu. Sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl pacientů dosahujících maximálního počtu eozofageálních intraepiteliálních eozinofilů <15 eos/hpf a změnu oproti výchozím hodnotám v následujících bodech: maximální počet eozofageálních intraepiteliálních eozinofilů (eos/hpf), absolutní změna průměrného skóre závažnosti podle histologického skórovacího systému (EoEHSS), absolutní změna průměrného skóre rozsahu podle EoEHSS a absolutní změna endoskopického referenčního skóre (EoE-EREFS). Vliv na známky EoE byl hodnocen dle výsledků hlášených pozorovatelem; dotazník Pediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire-Caregiver (PESQ-C) hodnotil podíl dnů s jednou nebo více známkami EoE a dotazník Paediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Score (PEESS) hodnotil frekvenci a závažnost známek EoE. Výsledky účinnosti pro část A jsou uvedeny v tabulce 20 a níže. Tabulka 20: Výsledky účinnosti dupilumabu v 16. týdnu u subjektů ve věku od 1 roku do 11 let s EoE (EoE KIDS část A) Dupilumab a n=37 Placebo n=34 Rozdíl vs placebo (95% CI) Primární cílový parament Podíl pacientů, kteří dosáhli histologické remise (maximální počet ezofageálních intraepiteliálních eozinofilů≤ 6 eos/hpf), n (%) b 25(67,6) 1(2,9) 64,5(48,19; 80,85) Sekundární cílové parametry Podíl pacientů, kteří dosáhli maximálního počtu ezofageálníchintraepiteliálních eozinofilů < 15 eos/hpf, n (%) b 31(83,8) 1(2,9) 81(68,07; 94,10) Procentuální změna počtu ezofageálních intraepiteliálnícheozinofilů oproti výchozím hodnotám, LS průměr (SE) c -86,09(11,84) 20,98(12,23) -107,07(-139,25; -74,90) Absolutní změna průměrného skóre závažnosti Histology Scoring System (EoEHSS) oproti výchozímhodnotám(0-3 d ), LS průměr (SE) -0,879(0,05) 0,023(0,05) -0,902(-1,03; -0,77) Absolutní změna průměrného skórerozsahu EoEHSS oproti výchozím hodnotám (0-3 d ), LS průměr (SE) -0,835(0,05) 0,048(0,048) -0,883(-1,01; -0,76) Dupilumab a n=37 Placebo n=34 Rozdíl vs placebo (95% CI) Absolutní změna endoskopického referenčního skóre (EoE-EREFS) oproti výchozímu stavu (0-18 e ),LS průměr (SE) -3,5(0,42) 0,3(0,45) -3,8(-4,94; -2,63) a Přípravek DUPIXENT byl hodnocen v odstupňovaných dávkovacích režimech na základě tělesné hmotnosti: ≥5 až <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 až <30 kg (200 mg Q2W) a ≥30 až <60 kg (300 mg Q2W). b Pro histologickou remisi je rozdíl v procentech odhadnut pomocí Mantelovy-Haenszelovy metody s úpravou pro výchozí hmotnostní skupinu (≥5 až <15 kg, ≥15 až <30 kg a ≥30 až <60 kg). c Rozdíl v absolutní změně nebo procentuální změně se odhaduje pomocí modelu ANCOVA s výchozím měřením jako kovariátou a léčbou, výchozími hmotnostními skupinami (≥5 až <15 kg, ≥15 až <30 kg a ≥30 až <60 kg) jako fixními faktory. d Skóre EoEHSS se pohybuje v rozmezí od 0 do 3; vyšší skóre znamená větší závažnost a rozsah histologických abnormalit. e Celkové skóre EoE-EREFS se pohybuje v rozmezí od 0 do 18; vyšší skóre naznačuje horší endoskopický zánětlivý a remodelační nález. V části A dosáhl větší podíl pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem histologické remise (maximální počet intraepiteliálních eozinofilů jícnu ≤ 6 eos/hpf) ve srovnání s placebem. Podíl subjektů s histologickou remisí pozorovanou po 16 týdnech léčby v části A se v části B udržel po dobu 52 týdnů. Numerické zlepšení podílu dnů s 1 nebo více známkami EoE (PESQ-C) bylo pozorováno po 16 týdnech léčby dupilumabem v části A a v části B se udrželo po dobu 52 týdnů. Nominálně významné zlepšení frekvence a závažnosti známek EoE (PEESS-Caregiver) bylo pozorováno po 16 týdnech léčby v části A. PEESS-Caregiver nebyl v části B měřen. Dospělí a dospívající s eozinofilní ezofagitidou Klinické údaje u dospělých a dospávajících s eozinofilní ezofagitidou naleznete v Souhrnu údajů o přípravku pro dupilumab 300 mg. Klinická účinnost u chronické spontánní urtikarie (CSU) Program zaměřený na vývoj chronické spontánní urtikarie (CSU) zahrnoval tři randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované, 24týdenní léčebné studie s paralelními skupinami (studie CUPID A, studie CUPID B a studie CUPID C). Ve všech klinických studiích byl u pacientů s chronickou spontánní urtikarií (CSU) dupilumab používán v kombinaci s H1-antihistaminiky. Účinnost dupilumabu u pacientů s CSU je podpořena studiemi CUPID A a C, do kterých byli zařazeni dospělí a pediatričtí pacienti (ve věku od 6 do 17 let), kteří byli symptomatičtí navzdory užívání H1-antihistaminik a dosud nebyli léčeni anti-IgE terapiemi. Bezpečnost dupilumabu u pacientů s CSU je podpořena studiemi CUPID A, B a C. Ve studiích CUPID dostávali pacienti ve skupině s dupilumabem subkutánní injekce dupilumabu v dávce 600 mg v den 1, následované dávkou 300 mg každý druhý týden (Q2W). Dospívající pacienti s tělesnou hmotností < 60 kg dostávali dupilumab v dávce 400 mg v den 1, následované dávkou 200 mg každý druhý týden (Q2W). Studie CUPID A a C Studie CUPID A a C hodnotila účinnost dupilumabu u účastníků s CSU, kteří byli symptomatičtí navzdory užívání H1-antihistaminik a nebyli dosud léčeni anti-IgE terapií. Do těchto studií bylo zařazeno 289 pacientů ve věku od 6 let, kteří byli randomizováni k podávání dupilumabu každé dva týdny (n=144) nebo placeba (n=145) v kombinaci se základní terapií antihistaminiky. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna skóre aktivity urtikarie oproti výchozím hodnotám během 7 dnů (UAS7) ve 24. týdnu. Závažnost onemocnění byla měřena pomocí týdenního skóre aktivity urtikarie (UAS7, rozmezí 0–42), které je součtem týdenního skóre závažnosti svědění (ISS7, rozmezí 0–21) a týdenního skóre závažnosti výsevu (HSS7, rozmezí 0–21). Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna skóre závažnosti svědění oproti výchozím hodnotám během 7 dnů (ISS7) ve 24. týdnu. Skóre ISS7 bylo definováno jako součet denních skóre závažnosti svědění (ISS) zaznamenaných ve stejnou denní dobu během 7denního období v rozmezí od 0 do 21. Mezi další sekundární cílové parametry patřila změna skóre závažnosti výsevu oproti výchozím hodnotám během 7 dnů (HSS7) ve 24. týdnu a podíl pacientů, kteří dosáhli UAS7 ≤ 6 a UAS7=0 ve 24. týdnu. Demografické a výchozí charakteristiky studií CUPID A a C jsou uvedeny níže v tabulce 21. Tabulka 21: Demografické údaje a výchozí charakteristiky studií CUPID A a C Parametr Studie CUPID A (n=138) Studie CUPID C (n=151) Sdružené (n=289) Věk (roky), průměr (SD) 41,3 (15,5) 44,7 (16,9) 43,1 (16,3) % mužů 34.1 29,8 31,8 BMI (kg/m 2 ), průměr (SD) 27,67 (6,47) 26,81 (6,16) 27,22 (6,31) Doba trvání onemocnění, průměr (SD) 5,7 (8,5) 6,5 (9,8) 6.1 (9.2) Výchozí skóre UAS7, průměr (SD) 31,3 (7,7) 28,3 (7,5) 29,8 (7,7) Závažná aktivita CSU onemocnění (UAS7 ≥ 28) 70,3 59,6 64,7 Výchozí skóre ISS7, průměr (SD) 15,9 (4,0) 15,1 (3,8) 15,5 (3,9) Výchozí skóre HSS7, průměr (SD) 15,4 (4,3) 13,2 (4,7) 14,2 (4,7) Výchozí skóre UCT, průměr (SD) 3,7 (2,3) 5.2 (3.2) 4,5 (2,9) Výchozí celkové IgE (IU/ml), medián 101,0 107,3 103,0 Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studiích CUPID A a C jsou uvedeny v tabulce 22. Tabulka 22: Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studiích CUPID A a C Studie CUPID A Studie CUPID C Dupilumab (n=70) Placebo (n=68) Rozdíl (95% CI) produpilumab vs. placebo b Dupilumab (n=74) Placebo (n=77) Rozdíl (95% CI) produpilumab vs. placebo b Primární cílový parametr Změna skóre UAS7 ve 24. týdnu oprotivýchozím hodnotám a -20,53(1,76) -12,00(1,81) -8,53(-13,16;-3,90) -15,86(2,66) -11,21(2,65) -4,65(-8,65;-0,65) Sekundární cílové parametry Změna skóre ISS7 ve 24. týdnu oproti výchozímhodnotám a -10,24(0,91) -6,01(0,94) -4,23(-6,63;-1,84) -8,64(1,41) -6,10(1,40) -2,54(-4,65;-0,43) Změna skóre HSS7 oproti ve 24. týdnu oproti výchozímhodnotám a -10,28(0,91) -5,90(0,93) -4,38(-6,78;-1,98) -7,27(1,32) -5,11(1,31) -2,17(-4,15;-0,19) Dupilumab (n=70) Placebo (n=68) Poměr šancí (95% CI)pro dupilumabvs. placebo b Dupilumab (n=74) Placebo (n=77) Poměr šancí (95% CI) pro dupilumab vs. placebo b Podíl pacientů s UAS7 ≤ 6 ve 24.týdnu a 32 (45,7) 16 (23,5) 2,848(1,301;6,234) 30(40,5) 18(23,4) 3,137(1,371;7,176) Podíl pacientů s UAS7=0 ve 24.týdnu a 22 (31,4) 9 (13,2) 2,908(1,173;7,209) 22(29,7) 14(18,2) 2,677(1,127;6,359) a Uvedené hodnoty představují LS průměrnou změnu oproti výchozím hodnotám (SE) pro kontinuální proměnné a počet a procento respondérů pro binární proměnné. b Rozdíl je LS průměrný rozdíl pro kontinuální proměnné a poměr šancí pro binární proměnné. Léčba dupilumabem vedla ke zlepšení UAS7 v průběhu 24týdenního léčebného období (obrázek 3). Obrázek 3: LS průměrná změna UAS7 oproti výchozím hodnotám do 24. týdne u populace ITT ve studiích CUPID A a CUPID C Obr. 3a. Studie A Obr. 3b. Studie C Podobné zlepšení skóre HSS7 a ISS7 bylo pozorováno během 24 týdnů. Pediatrická populace Atopická dermatitida Bezpečnost a účinnost dupilumabu byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců a starších s atopickou dermatitidou. Použití dupilumabu v této věkové skupině je podpořeno výsledky studie AD-1526, která zahrnovala 251 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, studie AD-1652, která zahrnovala 367 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 11 let s těžkou atopickou dermatitidou a studie AD-1539, z toho bylo 162 pacientů ve věku od 6 měsíců do 5 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (z nichž 125 mělo těžkou atopickou dermatitidu). Dlouhodobé použití je podpořeno výsledky studie AD-1434, která zahrnovala 823 pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 17 let, to zahrnovalo 275 dospívajících, 368 dětí ve věku od 6 do 11 let a 180 dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let. Bezpečnost a účinnost byly obecně konzistentní u dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let, ve věku od 6 do 11 let, dospívajících (ve věku od 12 do 17 let) a dospělých pacientů s atopickou dermatitidou (viz bod 4.8 ). Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů ve věku < 6 měsíců s atopickou dermatitidou nebyly stanoveny. Astma Do studie QUEST bylo celkem zařazeno 107 dospívajících ve věku od 12 do 17 let se středně těžkým až těžkým astmatem, kteří dostávali dupilumab v dávce 200 mg (n=21) nebo 300 mg (n=18) [nebo placebo odpovídající dávce 200 mg (n=34) nebo 300 mg (n=34)] každý druhý týden. U dospívajících i dospělých pacientů byla sledována účinnost z hlediska exacerbací těžkého astmatu a funkce plic. V dávce 200 mg a 300 mg každý druhý týden bylo pozorováno významné zlepšení FEV1 (průměrná změna LS oproti výchozím hodnotám ve 12. týdnu) (0,36 l resp. 0,27 l). U dávky 200 mg každý druhý týden došlo u pacientů ke snížení výskytu těžkých exacerbací, které bylo konzistentní s dospělými. Bezpečnostní profil u dospívajících byl obecně podobný jako u dospělých. Do otevřené dlouhodobé studie (TRAVERSE) bylo zařazeno celkem 89 dospívajících ve věku od 12 do 17 let se středně těžkým až těžkým astmatem. V této studii byla měřena účinnost jako sekundární cílový parametr, který byl podobný výsledkům pozorovaným v pivotních studiích a přetrvával po dobu až 96 týdnů. Do studie VOYAGE, která hodnotila dávky 100 mg Q2W a 200 mg Q2W, bylo zařazeno celkem 408 dětí ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem. Účinnost dupilumabu 300 mg Q4W u dětí ve věku od 6 do 11 let je extrapolována z účinnosti dávky 100 mg a 200 mg Q2W ve studii VOYAGE a 200 mg a 300 mg Q2W u dospělých a dospívajících (QUEST). Pacienti, kteří dokončili období léčby ve studii VOYAGE, se mohli zúčastnit otevřené rozšířené studie (EXCURSION). Osmnáct pacientů (≥ 15 kg až < 30 kg) z 365 pacientů bylo v této studii exponováno dávce 300 mg Q4W a bezpečnostní profil byl podobný jako ve studii VOYAGE. Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů ve věku < 6 let s astmatem nebyly stanoveny. Eozinofilní ezofagitida Bezpečnost a účinnost dupilumabu při léčbě EoE byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku od 1 roku do 17 let. Použití dupilumabu u této populace je podpořeno adekvátními a dobře kontrolovanými studiemi a dalšími farmakokinetickými údaji. Celkem 72 pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let dostávalo dupilumab 300 mg QW nebo placebo po dobu 24 týdnů (TREET část A a B). Z toho bylo 37 pacientů léčených dupilumabem v částech A a B; 34 pokračovalo v léčbě 300 mg QW po dobu dalších 28 týdnů (část C studie TREET). Celkem 71 pediatrických pacientů ve věku od 1 roku do 11 let dostávalo dupilumab 100 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q2W nebo placebo po dobu 16 týdnů (EoE KIDS část A). Z toho bylo 37 pacientů léčených dupilumabem v části A, z nichž všichni pokračovali v léčbě těmito dávkami dupilumabu dalších 36 týdnů (EoE KIDS část B). Použití dupilumabu 300 mg QW u pacientů ve věku od 1 roku do 11 let s EoE s tělesnou hmotností ≥ 40 kg podporuje také populační farmakokinetická analýza. [viz bod 5.1 ]. Bezpečnost a účinnost dupilumabu u dospělých a pediatrických pacientů byly podobné [viz bod 4.8 a bod 5.1]. Chronická spontánní urtikarie Do studií CUPID A, B a C bylo zařazeno celkem 12 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s CSU, kteří dostávali dupilumab 200 mg Q2W (30 kg až < 60 kg), 300 mg Q2W (≥ 60 kg) nebo placebo. Účinnost dupilumabu v léčbě CSU u dospívajících pacientů je založena na extrapolaci účinnosti u dospělých s tímto onemocněním. Doporučené dávkování u dospívajících pacientů je založeno na tělesné hmotnosti. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s dupilumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s astmatem (informace o použití u pediatrické populace – viz bod 4.2 ). Povinnosti týkající se plánů pediatrických studií u atopické dermatitidy a EoE byly splněny.