ANIDULAFUNGIN ACCORD 100MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro systémovou aplikaci, ATC kód: J02AX06 Mechanismus účinku Anidulafungin je semisyntetický echinokandin, lipopeptid syntetizovaný fermentací produktů plísně Aspergillus nidulans. Anidulafungin selektivně inhibuje 1,3-β-D glukan syntázu, enzym přítomný v buňkách hub, ale nikoli v buňkách savčích.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ To vede k inhibici tvorby 1,3- β-D-glukanu, esenciální složky fungální buněčné stěny. Anidulafungin vykazuje fungicidní aktivitu proti rodu Candida a aktivitu proti oblastem aktivního buněčného růstu hyf rodu Aspergillus fumigatus. Účinnost in vitro Anidulafungin in vitro působí proti kvasinkám rodu C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei a C. tropicalis. Klinický význam těchto nálezů je uveden v bodě „Klinická účinnost a bezpečnost“. Izoláty s mutacemi v oblastech „hot spot“ cílového genu byly spojeny s klinickým selháním léčby nebo průlomovými infekcemi. Většina klinických případů zahrnovala léčbu kaspofunginem. V pokusech na zvířatech však tyto mutace způsobují zkříženou rezistenci ke všem třem echinokandinům, a proto jsou tyto izoláty klasifikovány jako rezistentní na echinokandin, dokud se nezískají další klinické zkušenosti s anidulafunginem. Účinnost anidulafunginu in vitro vůči druhům Candida není jednotná. Konkrétně u C. parapsilosis jsou hodnoty MIC anidulafunginu vyšší než u ostatních druhů Candida. Standardizovaný postup testování citlivosti druhů Candida na anidulafungin stejně jako příslušné interpretace hraničních hodnot byly stanoveny Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST). Hraniční hodnoty testování citlivosti Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti anidulafunginu tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC): https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Účinnost in vivo Parenterálně podaný anidulafungin byl účinný proti druhům Candida u imunokompetentních a imunokompromitovaných myších a králičích modelů. Léčba anidulafunginem prodlužovala přežití a také zmenšovala ložiska druhů Candida v orgánech, pokud bylo o léčbě anidulafuinginem rozhodnuto během intervalu 24 až 96 hodin po poslední léčbě. Experimentální infekce zahrnovala diseminovanou infekci C. albicans u králíků s neutropenií, jícnovou/orální infekci králíků s neutropenií flukonazol rezistentním kmenem C. albicans a diseminovanou infekci myší s neutropenií flukonazol rezistentním kmenem C. glabrata. Klinická účinnost a bezpečnost Kandidemie a jiné formy invazivní kandidózy Bezpečnost a účinnost anidulafunginu byly hodnoceny v pivotní randomizované dvojitě zaslepené multicentrické mezinárodní studii fáze 3 především u pacientů bez neutropenie s kandidemií a u omezeného počtu pacientů s kandidovou infekcí hlubokých tkání nebo s infekcí tvořící abscesy. Pacienti s kandidovou endokarditidou, osteomyelitidou či meningitidou, nebo s infekcí způsobenou C. krusei byli ze studie vyřazeni. Randomizovaní pacienti dostávali anidulafungin i.v.(nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní dávkou 100 mg), nebo. flukonazol i.v (nasycovací dávka 800 mg následovaná každodenní dávkou 400 mg). Pacienti byli stratifikováni dle APACHE II skóre (≤ 20 a >20) a přítomnosti či absence neutropenie. Léčba byla podávána alespoň 14 dní a ne déle než 42 dní. Pacienti v obou studijních ramenech mohli přejít na perorální formu flukonazolu po alespoň 10 dnech intravenózní léčby, za předpokladu, že byli schopni tolerovat perorální léčivé přípravky, byli afebrilní alespoň posledních 24 hodin a poslední hemokultury byly Candida -negativní. Pacienti, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijního léčivého přípravku a kteří měli před zařazením do studie pozitivní kulturu pro kandidové druhy z normálně sterilního místa, byli zařazeni do MITT (modified intent-to-treat) populace. V primární analýze účinnosti celkové odpovědi u MITT populace na konci intravenózní. terapie byl anidulafungin porovnáván s flukonazolem v předem specifikovaném dvoustupňovém statistickém srovnání (non-inferiorita, po které následuje superiorita). Úspěšná celková odpověď vyžadovala klinické zlepšení a mikrobiologickou eradikaci. Pacienti byli sledováni 6 týdnů po ukončení léčby. Dvěstě padesát šest pacientů (ve věku 16-91 let) bylo randomizováno do skupin a dostalo alespoň jednu dávku studijní medikace. Nejčastěji izolovanými kmeny při vstupu do studie byly C. albicans (63,8 % anidulafungin, 59,3 % flukonazol), následně C. glabrata (15,7 %;25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %;, 13,6 %) a C. tropicalis (11,8 %;, 9,3 %) respektive s 20, 13 a 15 izoláty posledních 3 kmenů ve skupině s anidulafunginem. Většina pacientů měla APACHE II skóre 20 nebo méně a velmi málo jich bylo neutropenických. Údaje o účinnosti, celkové a pro podskupiny, jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3. Celkový úspěch u MITT populace: primární a sekundární cílové parametry Anidulafungin Flukonazol Rozdíl mezi skupinami a (95% CI) Konec i.v. léčby (1. cíl) 96/127 (75,6 %) 71/118 (60,2 %) 15,42 (3,9; 27,0) Kandidemie pouze 88/116 (75,9 %) 63/103 (61,2 %) 14,7 (2,5; 26,9) Ostatní sterilní místa b 8/11 (72,7 %) 8/15 (53,3 %) - Peritoneální tekutina/IA c absces 6/8 5/8 Ostatní 2/3 3/7 C. albicans d 60/74 (81,1 %) 38/61 (62,3 %) - Non-albicans kmeny d 32/45 (71,1 %) 27/45 (60,0 %) - Apache II skóre ≤ 20 82/101 (81,2 %) 60/98 (61,2 %) - Apache II skóre > 20 14/26 (53,8 %) 11/20 (55,0 %) - Bez neutropenie (ANC,buněk/mm 3 >500) 94/124 (75,8 %) 69/114 (60,5 %) - Neutropenie (ANC,buněk/mm 3 ≤ 500) 2/3 2/4 - Ostatní cílové parametry Konec celé léčby 94/127 (74,0 %) 67/118 (56,8 %) 17,24 (2,9; 31,6) e 2 týdny sledování 82/127 (64,6 %) 58/118 (49,2 %) 15,41 (0,4; 30,4) e 6 týdnů sledování 71/127 (55,9 %) 52/118 (44,1 %) 11,84 (-3,4; 27,0) e a Počítáno jako anidulafungin minus flukonazolb S nebo bez současné kandidemie c Intraabdominální d Údaje uvedené pro pacienty s jedním výchozím patogenem e 98,3% intervaly spolehlivosti upravené post hoc pro několikanásobné porovnání sekundárních cílových parametrů Míry mortality v obou ramenech jak s anidulafunginem tak flukonazolem jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4. Mortalita Anidulafungin Flukonazol Celková mortalita ve studii 29/127 (22,8%) 37/118 (31,4%) Mortalita během léčby ve studii 10/127 (7,9%) 17/118 (14,4%) Mortalita přisuzovaná kandidové infekci 2/127 (1,6%) 5/118 (4,2%) Další údaje u pacientů s neutropenií Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 100 mg) u dospělých pacientů s neutropenií (definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≤500 buněk/mm 3 , počet leukocytů ≤500 buněk/mm 3 nebo u pacientů klasifikovaných zkoušejícím jako trpící neutropenií při vstupu do studie) s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou byla hodnocena v analýze souhrnných údajů z 5 prospektivních studií (1 srovnávací oproti kaspofunginu a 4 otevřené, nesrovnávací). Pacienti byli léčeni po dobu minimálně 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii perorálně podávaným azolem po nejméně 5 až 10 dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 46 pacientů. Většina pacientů trpěla pouze kandidemií (84,8 %; 39/46). Nejčastějšími patogeny izolovanými na začátku studie byly C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) a C. glabrata (15,2 %; 7/46). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) byla 26/46 (56,5 %) a na konci veškeré léčby byla 24/46 (52,2 %). Mortalita z jakékoli příčiny až do konce studie (kontrolní návštěva v 6. týdnu) byla 21/46 (45,7 %). Účinnost anidulafunginu u dospělých pacientů s neutropenií (definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≤500 buněk/mm 3 při vstupu do studie) s invazivní kandidózou byla hodnocena v prospektivním, dvojitě zaslepeném, randomizovaném klinickém hodnocení. Způsobilí pacienti dostávali buď anidulafungin (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 100 mg) nebo kaspofungin (intravenózní nasycovací dávka 70 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 50 mg) (randomizace 2:1). Pacienti byli léčeni po dobu minimálně 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii perorálně podávaným azolem po nejméně 10 dnech hodnocené léčby. Do studie bylo zařazeno celkem 14 pacientů s neutropenií a mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) (11 používalo anidulafungin, 3 kaspofungin). Většina pacientů trpěla pouze kandidemií. Nejčastějšími patogeny izolovanými na začátku studie byly C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin) a C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a 3/3 (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl -27,3, 95% CI -80,9, 40,3). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci veškeré léčby činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a 3/3 (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl -27,3, 95% CI -80,9, 40,3). Mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní návštěvy v 6. týdnu činila u anidulafunginu (populace MITT) 4/11 (36,4 %) a u kaspofunginu 2/3 (66,7 %). Pacienti s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) a s neutropenií byly identifikováni v analýze souhrnných údajů ze 4 studií s podobným designem v prospektivním, otevřeném klinickém hodnocení bez komparátoru. Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 100 mg) byla hodnocena u 35 dospělých pacientů s neutropenií, definovanou jako absolutní počet neutrofilů ≤500 buněk/mm 3 , nebo u 22 pacientů počtem leukocytů ≤500 buněk/mm 3 nebo u 13 pacientů klasifikovaných zkoušejícím jako trpící neutropenií při vstupu do studie. Pacienti byli léčeni po dobu minimálně 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii perorálním azolem po nejméně 5 až 10 dnech léčby anidulafunginem. Většina pacientů trpěla pouze kandidemií (85,7 %). Nejčastějšími patogeny izolovanými při vstupu do studie byly C. tropicalis (12 pacientů), C. albicans (7 pacientů), C. glabrata (7 pacientů), C. krusei (7 pacientů) a C. parapsilosis (6 pacientů). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) byla 18/35 (51,4 %) a na konci veškeré léčby 16/35 (45,7 %). Mortalita z jakékoli příčiny ke dni 28 činila 10/35 (28,6 %). Míra úspěšné celkové odpovědi byla na konci intravenózní léčby i na konci veškeré léčby 7/13 (53,8%) u 13 pacientů s neutropenií hodnocenou zkoušejícím při vstupu do studie. Další údaje u pacientů s infekcemi hlubokých tkání Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 100 mg) u dospělých pacientů s mikrobiologicky potvrzenou kandidózou hlubokých tkání byla hodnocena v analýze souhrnných údajů z 5 prospektivních studií (1 srovnávací a 4 otevřené). Pacienti byli léčeni po dobu minimálně 14 dnů. Ve 4 otevřených studiích bylo povoleno převedení na terapii perorálně podávaným azolem po nejméně 5 až 10 dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 129 pacientů. Dvacet jedna (16,3 %) trpělo současně kandidemií. Průměrná hodnota skóre APACHE II byla 14,9 (rozmezí 2-44). Mezi nejčastější místa infekce patřila peritoneální dutina (54,3 %; 70 ze 129), žlučové cesty (7,0 %; 9 ze 129), pleurální dutina (5,4 %; 7 ze 129) a ledviny (3,1 %; 4 ze 129). Mezi nejčastější patogeny izolované z hlubokých tkání při vstupu do studie patřily C. albicans (64,3 %; 83 ze 129), C. glabrata (31,0 %; 40 ze 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 ze 129) a C. krusei (5,4 %; 7 ze 129). V tabulce 5 je uvedena míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) a na konci veškeré léčby a mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní návštěvy v 6. týdnu. Tabulka 5. Míra úspěšné celkové odpovědi a a mortalita z jakékoli příčiny u pacientů s kandidózou hlubokých tkání – sloučená analýza Populace MITT n/N (%) Úspěšná celková odpověď při EOIVT b Celkem 102/129 (7,1) Peritoneální dutina 51/70 (72,9) Žlučové cesty 7/9 (77,8) Pleurální dutina 6/7 (85,7) Ledviny 3/4 (75,0) Úspěšná celková odpověď při EOT b 94/129 (72,9) Mortalita z jakékoli příčiny 40/129 (31,0) a Úspěšná celková odpověď byla definována jako klinický a mikrobiologický úspěch léčby.b EOIVT, End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT, End of AllTreatment (konec veškeré léčby) Pediatrická populace V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací, nadnárodní studie byla hodnocena bezpečnost a účinnost anidulafunginu u 68 pediatrických pacientů ve věku 1 měsíc až < 18 let s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC). Pacienti byli rozděleni podle věku (1 měsíc až < 2 roky, 2 roky až < 5 let a 5 let až < 18 let) a po dobu až 35 dnů dostávali jednou denně intravenózně anidulafungin (první den nasycovací dávka 3,0 mg/kg a následně každý den udržovací dávka 1,5 mg/kg), poté mohli být pacienti převedeni na perorální formu flukonazolu (6–12 mg/kg/den, maximálně 800 mg/den). Po 2 a 6 týdnech od EOT proběhla kontrola pacientů. Z 68 pacientů, kterým byl podán anidulafungin byla u 64 pacientů mikrobiologicky potvrzena infekce patogenem rodu Candida a zhodnocena účinnost u MITT (modified intent-to-treat) populace. Celkem u 61 pacientů (92,2 %) byl patogen rodu Candida izolován pouze z krve. Nejčastěji izolovanými patogeny byla Candida albicans (25 [39,1 %] pacientů), Candida parapsilosis (17 [26,6 %] pacientů) a Candida tropicalis (9 [14,1 %] pacientů). Úspěšná celková odpověď byla definována jako úspěšná klinická odpověď (vyléčení nebo zlepšení) a úspěšná mikrobiologická odpověď (eradikace nebo předpokládaná eradikace). Míry úspěšné celkové odpovědi u MITT populace jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6. Souhrn úspěšné celkové odpovědi dle věku, MITT populace Úspěšná celková odpověď, n (%) Cílový Celková 1 měsíc až < 2 roky 2 roky až 5 let až < 18 let Celkem parametr odpověď (N = 16)n (n/N, %) < 5 let(N = 18)n (n/N,%) (N = 30)n (n/N, % (N = 64)n (n/N,%) EOIVT úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3) 95% CI (4,.3; 89,0) (52,4; 93,6) (47,2; 82,7) (57,6; 81,1) EOT úspěšná 11 (6,.8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9) 95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4) Kontrola ve 2.týdnu úspěšná 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9) 95% CI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4) Kontrola v 6. týdnu úspěšná 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2) 95% CI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4) 95% CI = interval spolehlivosti pro parametr binomického rozdělení pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody; EOIVT = End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT = End of All treatment (konec veškeré léčby); FU = follow-up (kontrola); MITT = modified intent-to-treat; N = počet subjektů v populaci; n = počet subjektů odpovídajících na léčbu