AKYNZEO 235MG/0,25MG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT 3 receptorů; ATC kód: A04AA55 Mechanismus účinku Netupitant je selektivním antagonistou receptorů lidské substance P / neurokininu 1 (NK 1 ). Fosnetupitant je proléčivo netupitantu a při intravenózním podání se rychle přeměňuje na netupitant (viz bod 5.2 ). Palonosetron je antagonistou 5-HT 3 receptorů se silnou vazebnou afinitou k tomuto receptoru a malou nebo žádnou afinitou k jiným receptorům.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Chemoterapeutické látky způsobují nauzeu a zvracení tím, že stimulují uvolňování serotoninu z enterochromafinních buněk tenkého střeva. Serotonin poté aktivuje 5-HT3 receptory, které se nacházejí na vagových aferentních vláknech, a spouští zvracivý reflex. Oddálená emeze souvisela s aktivací tachykininových NK 1 receptorů (značně distribuovaných v centrálním a periferním nervovém systému) prostřednictvím substance P. Jak prokázaly in vitro a in vivo studie, netupitant inhibuje odpovědi zprostředkované substancí P. Bylo prokázáno, že netupitant prostupuje hematoencefalickou bariérou s obsazeností NK 1 receptorů ve striatu 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % a 76,0 % za 6, 24, 48, 72, resp. 96 hodin po podání dávky 300 mg netupitantu. Klinická účinnost a bezpečnost Ve dvou samostatných pivotních studiích bylo prokázáno, že perorálním podáním přípravku Akynzeo v kombinaci s dexamethasonem se předešlo akutní a oddálené nauzei a zvracení, které jsou spojeny s vysoce a středně emetogenní protinádorovou chemoterapií. Studie vysoce emetogenní chemoterapie (highly emetogenic chemotherapy – HEC) V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii s paralelními skupinami, která zahrnovala 694 pacientů, byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázových perorálních dávek netupitantu v kombinaci s perorálně podávaným palonosetronem a jednorázové perorální dávky palonosetronu u pacientů s nádorem podstupujících režim chemoterapie, který zahrnoval cisplatinu (medián dávky = 75 mg/m 2 ). Účinnost přípravku Akynzeo byla hodnocena u 135 pacientů, kteří dostali jednu perorální dávku (300 mg netupitantu a 0,5 mg palonosetronu) a u 136 pacientů, kteří dostali perorální dávku 0,5 mg palonosetronu samotného. Léčebné režimy ve skupinách s přípravkem Akynzeo a s palonosetronem 0,5 mg jsou znázorněny v tabulce 2 níže. Tabulka 2: Režim perorální antiemetické léčby – studie HEC Léčebný režim 1. den 2. až 4. den Akynzeo Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetron 0,5 mg)Dexamethason 12 mg Dexamethason 8 mg jednoudenně Palonosetron Palonosetron 0,5 mgDexamethason 20 mg Dexamethason 8 mg dvakrátdenně Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt úplné odpovědi (complete response – CR), která byla definována jako žádná emetická epizoda, žádná záchranná medikace, do 120 hodin (fáze celkem) po zahájení podávání vysoce emetogenní chemoterapie. Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v tabulce 3 níže. Tabulka 3: Podíl pacientů užívajících chemoterapii cisplatinou s odpovědí, podle léčebných skupin a fází Akynzeo n = 135% Palonosetron 0,5 mgn = 136% Hodnota p Primární cílový parametr Úplná odpověďFáze celkem § 89,6 76,5 0,004 Hlavní sekundární cílové parametry Úplná odpověď Akutní fáze ‡ 98,5 89,7 0,007 Pozdní fáze † 90,4 80,1 0,018 Žádná emeze Akutní fáze 98,5 89,7 0,007 Pozdní fáze 91,9 80,1 0,006 Fáze celkem 91,1 76,5 0,001 Žádná významná nauzea Akutní fáze 98,5 93,4 0,050 Pozdní fáze 90,4 80,9 0,004 Fáze celkem 89,6 79,4 0,021 ‡Akutní fáze: 0 až 24 hodin po léčbě cisplatinou. †Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po léčbě cisplatinou. §Celkem: 0 až 120 hodin po léčbě cisplatinou. Studie středně emetogenní chemoterapie (moderately emetogenic chemotherapy – MEC) V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studii superiority s paralelními skupinami byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky přípravku Akynzeo s jednorázovou perorální dávkou palonosetronu 0,5 mg u pacientů s nádorem, u nichž byl plánován první cyklus léčby maligního solidního nádoru antracyklinem a cyklofosfamidem. V době studie byly chemoterapeutické režimy zahrnující antracyklin a cyklofosfamid považovány za středně emetogenní. V nejnovějších doporučeních byly tyto režimy přesunuty do vysoce emetogenní kategorie. Všichni pacienti dostali jednorázovou perorální dávku dexamethasonu. Tabulka 4: Režim perorální antiemetické léčby – studie MEC Léčebný režim 1. den 2. až 3. den Akynzeo Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetron 0,5 mg)Dexamethason 12 mg Žádná antiemetická léčba Palonosetron Palonosetron 0,5 mgDexamethason 20 mg Žádná antiemetická léčba Po dokončení 1. cyklu měli pacienti možnost zúčastnit se prodloužení studie s několika cykly, v němž dostávali stejnou léčbu, ke které byli přiřazeni v 1. cyklu. Pro žádné pacienty nebyl předem stanoven žádný limit pro počet opakování po sobě následujících cyklů. Hodnocenou léčbu dostávalo celkem 1450 pacientů (přípravek Akynzeo n = 725; palonosetron n = 725). Z tohoto celkového počtu dokončilo 1. cyklus 1438 pacientů (98,8 %) a 1286 pacientů; (88,4 %) pokračovalo v léčbě v rámci prodloužení s několika cykly. Celkem 907 pacientů (62,3 %) dokončilo prodloužení s několika cykly, v němž absolvovalo maximálně osm léčebných cyklů. Celkem 724 pacientů (99,9 %) bylo léčeno cyklofosfamidem. Všichni pacienti byli dále léčeni buď doxorubicinem (68,0 %), nebo epirubicinem (32,0 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt CR v pozdní fázi, za 25–120 hodin po zahájení podávání chemoterapie. Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v tabulce 5 níže. Tabulka 5: Podíl pacientů užívajících chemoterapii antracyklinem a cyklofosfamidem s odpovědí, podle léčebných skupin a fází – 1. cyklus Akynzeo n = 724% Palonosetron 0,5 mg Hodnota p* n = 725% Primární cílový parametr Úplná odpověďPozdní fáze † 76,9 69,5 0,001 Hlavní sekundární cílové parametry Úplná odpověď Akutní fáze ‡ 88,4 85,0 0,047 Fáze celkem § 74,3 66,6 0,001 Žádná emeze Akutní fáze 90,9 87,3 0,025 Pozdní fáze 81,8 75,6 0,004 Fáze celkem 79,8 72,1 < 0,001 Žádná významná nauzea Akutní fáze 87,3 87,9 Neuvedeno Pozdní fáze 76,9 71,3 0,014 Fáze celkem 74,6 69,1 0,020 * Hodnota p z Cochran-Mantel-Haenszelova testu, stratifikováno podle věkové skupiny a regionu. ‡Akutní fáze: 0 až 24 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu. †Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu. §Celkem: 0 až 120 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu. Pacienti pokračovali až 7 dalšími cykly chemoterapie v rámci prodloužení studie s několika cykly. Antiemetické působení přípravku Akynzeo bylo zachováno ve všech opakovaných cyklech u těch pacientů, kteří pokračovali v každém z několika cyklů. Vliv nauzey a zvracení na každodenní život pacientů byl hodnocen pomocí dotazníku FLIE (Functional Living Index–Emesis). Podíl pacientů bez vlivu na každodenní život byl v celkovém hodnocení o 6,3 % vyšší (hodnota p = 0,005) ve skupině s přípravkem Akynzeo (78,5 %) než ve skupině s palonosetronem (72,1 %). Studie bezpečnosti s několika cykly u pacientů užívajících buď vysoce emetogenní chemoterapii, nebo středně emetogenní chemoterapii V oddělené studii bylo celkem 413 pacientů, podstupujících úvodní a opakované cykly chemoterapie (zahrnující režim karboplatiny, cisplatiny, oxaliplatiny nebo doxorubicinu), randomizováno buď do skupiny s přípravkem Akynzeo (n = 309), nebo do skupiny s aprepitantem a palonosetronem (n = 104). V průběhu všech cyklů byla zachována bezpečnost a účinnost. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Akynzeo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v prevenci nauzey a zvracení indukovanými chemoterapií v souladu s PIP, ve schválené indikaci (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).