EBGLYSS 250MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH10 Mechanismus účinku Lebrikizumab je monoklonální protilátka třídy imunoglobulinu (IgG4), která se váže s vysokou afinitou na interleukin (IL)-13 a selektivně inhibuje signalizaci IL-13 prostřednictvím heterodimeru receptoru alfa IL-4 (IL-4Rα) / receptoru alfa 1 IL-13 (IL-13Rα1), čímž inhibuje downstream účinky IL-13. Očekává se, že inhibice signalizace IL-13 bude přínosem u onemocnění, u kterých je IL-13 klíčovým přispěvatelem k patogenezi onemocnění. Lebrikizumab nebrání vazbě IL-13 na receptor IL-13 alfa 2 (IL-13Rα2 nebo návnadový receptor), což umožňuje internalizaci IL-13 do buňky. Farmakodynamické účinky V klinických studiích s lebrikizumabem snížil lebrikizumab hladiny sérového periostinu, celkového imunoglobulinu E (IgE), CC chemokinového ligandu (CCL)17 (chemokinu exprimovaného v thymu a regulovaného aktivací [TARC]), CCL18 (chemokinu exprimovaného v plících a regulovaného aktivací [PARC]) a CCL13 (monocytárního chemotaktického proteinu-4 [MCP-4]). Pokles hladiny mediátorů zánětu typu 2 poskytuje nepřímý důkaz inhibice dráhy IL-13 lebrikizumabem. Imunogenita Běžně byly zjištěny protilátky proti léku (ADA). Nebyl pozorován žádný důkaz o vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost. Klinická účinnost a bezpečnost Dospělí a dospívající s atopickou dermatitidou Účinnost a bezpečnost lebrikizumabu v monoterapii (ADvocate-1, ADvocate-2) a se souběžně podávanými TCS (ADhere) byly hodnoceny ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných pivotních studiích u 1 062 dospělých a dospívajících pacientů (ve věku od 12 do 17 let a s tělesnou hmotností ≥ 40 kg) se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou definovanou hodnotou skóre plochy a závažnosti ekzému (EASI) ≥ 16, skóre celkového hodnocení zkoušejícím (IGA) ≥ 3 a postižením povrchu těla (BSA) ≥ 10 %. Pacienti zařazení do těchto tří studií měli v minulosti nedostatečnou odpověď na lokální léky nebo bylo zjištěno, že lokální léčba není vhodná z jiného lékařského hlediska. Ve všech třech studiích pacienti dostávali úvodní dávku 500 mg lebrikizumabu (dvě injekce po 250 mg) v 0. a 2. týdnu, následovanou dávkou 250 mg jednou za dva týdny až do 16. týdne, nebo odpovídající placebo v poměru 2 : 1. Ve studii ADhere dostávali pacienti souběžně také slabé až středně silné TCS nebo TCI na aktivní léze. Pacientům bylo povoleno používat záchrannou léčbu podle uvážení zkoušejícího lékaře k potlačení netolerovatelných příznaků atopické dermatitidy. Pacienti, kteří potřebovali systémovou záchrannou léčbu, byli vyřazeni z podávání hodnocené léčby. Pacienti, kteří dosáhli skóre IGA 0 nebo 1 nebo alespoň 75% snížení skóre EASI [EASI 75] bez podání jakékoli záchranné léčby, byli zaslepeným způsobem znovu randomizováni k podávání: (i) lebrikizumabu v dávce 250 mg jednou za 2 týdny; (ii) lebrikizumabu v dávce 250 mg jednou za 4 týdny; nebo (iii) odpovídajícího placeba po dobu až 52 týdnů. Pacienti ve studii ADvocate-1 a 2, kteří nedosáhli skóre IGA 0 nebo 1 nebo skóre EASI 75 v 16. týdnu nebo kterým byla podána záchranná léčba před 16. týdnem, byli zařazeni do únikového ramene a léčeni nezaslepeným lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za 2 týdny až do 52. týdne. Ve studiích ADvocate-1 a ADvocate-2 po dokončení 52týdenní studie a ve studii ADhere po dokončení 16týdenní studie byla pacientům nabídnuta možnost pokračovat v léčbě v samostatné dlouhodobé prodloužené studii (ADjoin). Cílové parametry Koprimárními cílovými parametry ve všech třech studiích byly procento pacientů se skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže) s ≥ 2bodovým snížením skóre oproti výchozímu stavu a procento pacientů, kteří dosáhli skóre EASI 75 do 16. týdne od výchozího stavu. Hlavní sekundární cílové parametry (upravené na multiplicitu) zahrnovaly procentuální podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 90% snížení skóre EASI (EASI 90), procentuální podíl pacientů s alespoň 4bodovým zlepšením skóre na číselné hodnotící škále (NRS) pruritu oproti výchozímu stavu, procentuální podíl pacientů s alespoň 4bodovým zlepšením skóre pro dermatologickou kvalitu života (DLQI) oproti výchozímu stavu a narušení spánku svěděním (stupnice deficitu spánku), což je jednopoložková stupnice denně hodnocená pacientem, která měří míru narušení spánku svěděním během poslední noci na pětibodové Likertově stupnici. Další sekundární cílový parametr (neupravený na multiplicitu) zahrnoval změnu skóre měření ekzému zaměřeného na pacienta (POEM) oproti výchozímu stavu. Pacienti Výchozí charakteristiky Do studie monoterapie ADvocate-1 bylo zařazeno 424 pacientů a do studie monoterapie ADvocate-2 427 pacientů. Celkově v obou studiích byl průměrný věk 35,8 let, průměrná tělesná hmotnost byla 77,1 kg, 49,9 % bylo žen, 63,7 % bylo bělochů, 22,6 % Asijců a 9,9 % černochů, 12,0 % bylo dospívajících (12 až 17 let). Celkem 61,5 % pacientů mělo výchozí IGA 3 (středně těžká atopická dermatitida), 38,5 % pacientů mělo výchozí IGA 4 (těžká atopická dermatitida) a 54,8 % pacientů dostalo předchozí systémovou léčbu. Průměrná výchozí hodnota EASI byla 29,6, průměrná výchozí hodnota NRS pruritu byla 7,2 a průměrná výchozí hodnota DLQI byla 15,5. Do studie ADhere se současným podáváním TCS bylo zařazeno 211 pacientů a průměrný věk byl 37,2 let, průměrná tělesná hmotnost 76,2 kg, 48,8 % byly ženy, 61,6 % běloši, 14,7 % Asijci a 13,3 % černoši, 21,8 % dospívající. V této studii mělo 69,2 % pacientů výchozí IGA 3 (středně těžká atopická dermatitida), 30,8 % pacientů mělo výchozí IGA 4 (těžká atopická dermatitida) a 47,4 % pacientů dostalo předchozí systémovou léčbu. Průměrná výchozí hodnota EASI byla 27,3, průměrná výchozí hodnota NRS pruritu byla 7,1 a průměrná výchozí hodnota DLQI byla 14,4. Klinická odpověď Studie monoterapie (ADvocate-1 a ADvocate-2) – indukční období, 0.–16. týden Ve studii ADvocate-1 a ADvocate-2 byl významně vyšší podíl pacientů randomizovaných do skupiny s lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za 2 týdny, kteří dosáhli odpovědi IGA 0 nebo 1 s ≥ 2bodovým zlepšením oproti výchozímu stavu, EASI 75, EASI 90 a zlepšení o ≥ 4 body na NRS pruritu a DLQI v 16. týdnu, oproti skupině s placebem (viz tabulka 2). Lebrikizumab v obou studiích monoterapie vedl ke zmírnění denní nejhorší intenzity svědění oproti placebu, což se posuzovalo podle procentuální změny skóre na NRS pruritu oproti výchozímu stavu, a to již v 1. týdnu léčby. Skóre na NRS pruritu se zlepšilo ve spojení se zlepšením kožního zánětu souvisejícího s atopickou dermatitidou a kvalitou života. Tabulka 2. Výsledky účinnosti monoterapie lebrikizumabem v 16. týdnu ve studiích ADvocate-1 a ADvocate-2 ADvocate-1 ADvocate-2 16. týden Placebon = 141 LEB 250 mgjednou za2 týdnyn = 283 Placebon = 146 LEB 250 mgjednou za2 týdnyn = 281 IGA 0 nebo 1, % a 12,7 43,1*** 10,8 33,2*** EASI 75, % b 16,2 58,8*** 18,1 52,1*** EASI 90, % b 9,0 38,3*** 9,5 30,7*** NRS pruritu (≥ 4bodové zlepšení), % c 13,0 45,9*** 11,5 39,8*** DLQI (dospělí) (≥ 4bodové zlepšení), % d 33,8 75,6*** 33,6 66,3*** LEB = lebrikizumab; n = počet pacientů a Pacienti s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u nichž došlo ke snížení o ≥ 2 body oproti výchozímu stavu na stupnici 0–4 IGA. b Pacienti se 75% nebo 90% snížením skóre EASI do 16. týdne oproti výchozímu stavu. c Procentuální hodnota se vypočítá ve vztahu k počtu pacientů s výchozím skóre ≥ 4 na NRS pruritu. d Procentuální hodnota se vypočítá ve vztahu k počtu pacientů s výchozím skóre DLQI ≥ 4. *** p < 0,001 oproti placebu. V těchto dvou studiích potřebovalo záchrannou léčbu (topické kortikosteroidy, systémové kortikosteroidy, imunosupresiva) méně pacientů randomizovaných do skupiny s lebrikizumabem oproti pacientům randomizovanými do skupiny s placebem (14,7 % vs. 36,6 % souhrnně z obou studií). Studie monoterapie (ADvocate-1 a ADvocate-2) – udržovací období, 16.–52. týden Aby bylo možné vyhodnotit udržení odpovědi, 157 pacientů ze studie ADvocate-1 a 134 pacientů ze studie ADvocate-2 léčených lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za 2 týdny, kteří dosáhli odpovědi IGA 0 nebo 1 nebo EASI 75 v 16. týdnu bez použití lokální nebo systémové záchranné léčby, bylo znovu randomizováno zaslepeným způsobem v poměru 2 : 2 : 1 do dodatečné 36týdenní léčby: (i) lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za 2 týdny nebo (ii) lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za 4 týdny nebo (iii) odpovídajícím placebem, aby bylo dosaženo kumulativní doby 52 týdnů hodnocené léčby (viz tabulka 3). Tabulka 3. Výsledky účinnosti lebrikizumabu v monoterapii v 52. týdnu u pacientů s léčebnou odpovědí v 16. týdnu ve studii ADvocate-1 a ADvocate-2 (sloučená analýza) ADvocate-1 a ADvocate-2 (sloučené) 52. týden Placebo d (Vysazení LEB)n = 60 LEB 250 mgJednou za 4 týdny n = 118 IGA 0 nebo 1, % a 47,9 76,9** EASI 75, % b 66,4 81,7* EASI 90, % b 41,9 66,4** NRS pruritu (≥ 4bodové zlepšení), % c 66,3 84,7 a Pacienti se skóre IGA 0/1 s ≥ 2bodovým zlepšením v 16. týdnu oproti výchozímu stavu, které nadále měly skóre IGA 0/1 s ≥ 2bodovým zlepšením v 52. týdnu. b Pacienti, kteří dosáhli odpovědi EASI 75 v 16. týdnu a měli nadále odpověď EASI 75 v 52. týdnu, nebo pacienti, kteří dosáhli odpovědi EASI 75 v 16. týdnu a měli odpověď EASI 90 v 52. týdnu. c Procentuální hodnota se vypočítá ve vztahu k počtu pacientů s výchozím skóre ≥ 4 na NRS pruritu. d Pacienti s odpovědí na lebrikizumab v dávce 250 mg jednou za 2 týdny v 16. týdnu (IGA 0 nebo 1 nebo EASI 75) a znovu randomizovaní k podávání placeba. * p < 0,05; ** p < 0,01 oproti placebu. Z pacientů, kteří dostávali lebrikizumab během indukčního období a pokračovali v nezaslepené léčbě lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za 2 týdny až do 52. týdne v únikovém rameni, dosáhlo 58 % skóre EASI 75 a 28 % dosáhlo IGA 0 nebo 1 s ≥ 2bodovým zlepšením v 52. týdnu oproti výchozímu stavu ve studiích ADvocate-1 a ADvocate-2 (sloučené výsledky). Studie monoterapie (ADvocate-1 a ADvocate-2) – dlouhodobé prodloužení (ADjoin), 52.–152. týden Udržení klinické odpovědi bylo hodnoceno u pacientů, kteří dosáhli skóre IGA 0 nebo 1 nebo EASI 75 v 16. týdnu bez lokální nebo systémové záchranné léčby, dokončili 52 týdnů monoterapie lebrikizumabem ve studii ADvocate-1 nebo ADvocate-2 a pokračovali v léčbě ve 100týdenní prodloužené studii ADjoin. (obrázek 1). 93,9 93,9 92,5 76,7 74,6 76,7 71,9 73,2 EASI 75 (n = 99) IGA 0/1 (n = 99) NRS pruritu ≥ 4bodové zlepšení (n = 89)** Týden Obrázek 1. IGA 0 nebo 1, EASI 75 a Pruritus NRS u pacientů, kteří odpověděli na léčbu v 16. týdnu a dokončili 52. týden ve studiích ADvocate-1 a ADvocate-2 a byli léčeni lebrikizumabem 250 mg každé 4 týdny v rámci studie ADjoin * * Chybějící údaje byly doplněny pomocí vícenásobné imputace s použitím Markovových řetězců se simulací Monte Carlo. ** Pouze u pacientů s hodnotou NRS pruritu ≥ 4 ve výchozím stavu. Pruritus byl hodnocen pouze první rok léčby ve studii ADjoin. Studie se současným podáváním TCS (ADhere), 0.–16. týden Ve studii ADhere dosáhl významně větší podíl pacientů randomizovaných do skupiny s lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za 2 týdny + TCS odpovědi IGA 0 nebo 1, EASI 75 a zlepšení o ≥ 4 body na NRS pruritu a DLQI do 16. týdne oproti výchozímu stavu ve srovnání se skupinou dostávající placebo + TCS (viz tabulka 4). Tabulka 4. Výsledky účinnosti kombinované léčby lebrikizumabem s TCS v 16. týdnu ve studii ADhere ADhere 16. týden Placebo + TCSn = 66 LEB250 mg jednou za2 týdny + TCS n = 145 IGA 0 nebo 1, % a 22,1 41,2 * EASI 75, % b 42,2 69,5*** EASI 90, % b 21,7 41,2 ** NRS pruritu (≥ 4bodové zlepšení), % c 31,9 50,6 * DLQI (dospělí) (≥ 4bodové zlepšení), % d 58,7 77,4* a Pacienti se skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže) se snížením o ≥ 2 body na stupnici IGA 0–4 oproti výchozímu stavu. b Pacienti se 75% nebo 90% snížením skóre EASI do 16. týdne oproti výchozímu stavu. c Procentuální hodnota se vypočítává ve vztahu k počtu pacientů s hodnotou ≥ 4 na NRS pruritu ve výchozím stavu. d Procentuální hodnota se vypočítá ve vztahu k počtu pacientů s výchozím skóre DLQI ≥ 4. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 oproti placebu. Ve studii ADhere užívali TCS s vysokou účinností jako záchrannou léčbu méně často pacienti, kteří dostávali lebrikizumab v dávce 250 mg jednou za 2 týdny + TCS od 0. týdne do 16. týdne, než pacienti, kteří dostávali placebo + TCS (1,4 % oproti 4,5 %). Studie se současným podáváním TCS (ADhere) – dlouhodobé prodloužení (ADjoin), 16. až 116. týden Klinická odpověď byla zachována u pacientů, kteří dosáhli skóre IGA 0 nebo 1 nebo EASI 75 v 16. týdnu ve studii ADhere a pokračovali v léčbě lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za 4 týdny ve 100týdenní prodloužené studii ADjoin. Klinická odpověď u pacientů, kteří nejsou dostatečně kompenzováni cyklosporinem, netolerují jej nebo pro něž cyklosporin není z lékařského hlediska vhodný (ADvantage) Studie ADvantage hodnotila účinnost lebrikizumabu ve srovnání s placebem u dospělých a dospívajících (ve věku ≥ 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 40 kg) se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou léčenou souběžně TCS, kteří nebyli adekvátně kompenzováni cyklosporinem nebo u nichž nebylo použití cyklosporinu z lékařského hlediska vhodné. Celkem bylo do studie zařazeno 331 pacientů, jejichž průměrný věk byl 33,8 roku, 52,9 % byli muži, 93,7 % se identifikovalo jako běloši a dospívající tvořili 11,8 % populace pacientů. Ve výchozím stavu bylo průměrné skóre EASI 28,1, průměrná hodnota NRS pruritu byla 6,9 a 38,7 % pacientů mělo skóre IGA 4. Celkově 53,2 % pacientů bylo v minulosti vystaveno cyklosporinu (viz tabulka 5). Tabulka 5. Výsledky účinnosti kombinované léčby lebrikizumabem s TCS v 16. týdnu ve studii ADvantage ADvantage 16. týden Placebo + TCS n = 111 LEB250 mg jednou za2 týdny + TCS n = 220 EASI 75, % a 40,8 68,4*** IGA 0 nebo 1, % b 24,5 42,0** EASI 90, % c 20,8 42,9*** NRS pruritu (≥ 4bodové zlepšení), % d 29,7 49,9* DLQI (dospělí) (≥ 4bodové zlepšení), % e 69,6 78,0 a Pacienti se 75% snížením skóre EASI do 16. týdne oproti výchozímu stavu. b Pacienti s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u nichž došlo ke snížení o ≥ 2 body oproti výchozímu stavu na stupnici 0–4 IGA. c Pacienti s 90% snížením skóre EASI do 16. týdne oproti výchozímu stavu. d Procentuální hodnota se vypočítá ve vztahu k počtu pacientů s výchozím skóre ≥ 4 na NRS pruritu. e Procentuální hodnota se vypočítá ve vztahu k počtu pacientů s výchozím skóre DLQI ≥ 4. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 oproti placebu. Hodnoty p pro IGA 0 nebo 1, EASI 90, NRS pruritu a DLQI jsou nominální. Další výsledky hlášené pacientem V obou studiích monoterapie (ADvocate-1 a ADvocate-2) a ve studiích se současným podáváním TCS (ADhere a ADvantage) se při podávání lebrikizumabu v dávce 250 mg jednou za 2 týdny významně zlepšily výsledky skóre POEMa narušení spánku svěděním (stupnice deficitu spánku) v 16. týdnu ve srovnání s placebem. Dospívající (ve věku od 12 do 17 let) Ve studiích monoterapie ADvocate-1 a ADvocate-2 byl průměrný věk dospívajících pacientů 14,6 roku, průměrná tělesná hmotnost byla 68,2 kg a 56,9 % pacientů bylo ženského pohlaví. V těchto studiích mělo 63,7 % pacientů výchozí skóre IGA 3 (středně těžká atopická dermatitida), 36,3 % mělo výchozí skóre IGA 4 (těžká atopická dermatitida) a 47,1 % pacientů podstoupilo předchozí systémovou léčbu. Ve studii ADhere zkoumající léčbu se souběžně podávanými TCS byl průměrný věk dospívajících pacientů 14,6 let, průměrná tělesná hmotnost byla 62,2 kg a 50,0 % pacientů bylo ženského pohlaví. V této studii mělo 76,1 % pacientů výchozí skóre IGA 3 (středně těžká atopická dermatitida), 23,9 % mělo výchozí skóre IGA 4 (těžká atopická dermatitida) a 23,9 % pacientů podstoupilo předchozí systémovou léčbu. Výsledky účinnosti v 16. týdnu u dospívajících pacientů jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6. Výsledky účinnosti lebrikizumabu podávaného v monoterapii ve studii ADvocate-1 a ADvocate-2 a kombinované léčby lebrikizumabem s TCS ve studii ADhere v 16. týdnu u dospívajících pacientů ADvocate-1 ADvocate-2 ADhere 16. týden Placebon = 18 LEB250 mg jednou za 2 týdnyn = 37 Placebon = 17 LEB250 mg jednou za 2 týdnyn = 30 Placebo + TCSn = 14 LEB250 mg jednou za2 týdny + TCSn = 32 IGA 0 nebo 1, % a 22,2 48,6 5,9 44,1** 28,6 57,3 EASI 75, % a 22,2 62,2** 12,0 61,7** 57,1 88,0* EASI 90, % a 16,7 45,9* 6,1 34,3* 28,6 55,1 NRS pruritu (≥ 4bodové zlepšení), % b 22,8 54,3* 0,3 42,1 13,8 45,8 a V 16. týdnu pacienti se skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže) se snížením o ≥ 2 body na stupnici 0–4 IGA oproti výchozímu stavu nebo 75% nebo 90% snížením EASI do 16. týdne oproti výchozímu stavu. b Procentuální hodnota se vypočítá ve vztahu k počtu pacientů s výchozím skóre ≥ 4 na NRS pruritu. * p < 0,05; ** p < 0,01 oproti placebu. Dospívající pacienti léčení lebrikizumabem a lebrikizumabem + TCS dosáhli klinicky významného zlepšení závažnosti onemocnění a udrželi si léčebnou odpověď až do 52. týdne. Další údaje z jednoramenné studie ADore zkoumající lebrikizumab u 206 dospívajících podporují údaje o účinnosti lebrikizumabu u dospívajících pacientů po dobu až 52 týdnů léčby. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem lebrikizumab u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s atopickou dermatitidou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).