RAYVOW 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, antimigrenika, ATC kód: N02CC08 Mechanismus účinku Lasmiditan je vysoce afinitní centrálně penetrující agonista receptoru 5-hydroxytripatminu 1F (5-HT1F).​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Přesný mechanismus účinku není známý, ale mezi terapeutické účinky lasmiditanu v léčbě migrény pravděpodobně patří agonistické účinky na receptoru 5-HT1F, snížení uvolňování neuropeptidů a inhibice drah bolesti, včetně trojklanného nervu. Farmakodynamické účinky Ve vazebných studiích in vitro ukázal lasmiditan > 440násobnou selektivitu pro receptor 5-HT1F v porovnání s receptory 5-HT1B a 5-HT1D. Pravděpodobně v důsledku nízké afinity k vazokonstriktivnímu receptoru 5-HT1B nezpůsobuje lasmiditan ex vivo konstrikci lidských koronárních tepen, ex vivo lidských vnitřních mamárních tepen a ex vivo lidských středních meningeálních tepen. Elektrofyziologie srdce V důkladné studii QT byl lasmiditan spojen se snížením srdeční frekvence o 6 úderů za minutu oproti placebu a podávání supra-terapeutické dávky 400 mg naznačovalo prodloužení QTc u žen. Analýzy podskupin naznačovaly rozdíly související s pohlavím, protože v podskupině žen bylo pozorováno výraznější prodloužení QTc. Jelikož je však maximální doporučená dávka omezena na 200 mg, není očekáván žádný klinicky relevantní účinek. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost lasmiditanu byla hodnocena ve třech randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze 3 u dospělých pacientů (n = 5 910). Do studií byli zařazeni pacienti ve věku od 18 let, kteří měli 3–8 záchvatů migrény za měsíc a alespoň středně těžký stupeň omezení (disability) při migréně (Migraine Disability Assessment (MIDAS) skóre ≥ 11). Studie jednoho záchvatu V populaci zahrnuté do studií jednoho záchvatu (studie SAMURAI a SPARTAN) byly převážně ženy (84 %) a průměrný věk byl 42,3 let. Pacienti měli průměrně 5,2 záchvatů migrény za měsíc v průběhu 3 měsíců před zařazením a průměrné celkové skóre MIDAS bylo 31,7. Ze studie SAMURAI (ale ne ze studie SPARTAN) byli vyloučeni pacienti se známým onemocněním koronárních cév, klinicky významnou arytmií či nekontrolovanou hypertenzí. U 78,3 % pacientů byl kromě migrény přítomen ≥ 1 kardiovaskulární rizikový faktor, mezi něž patřil věk> 40 let (54,2 %), nízký HDL-cholesterol (31,1 %), vysoký krevní tlak / hypertenze (21,3 %), současný kuřák (14,3 %), vysoký celkový cholesterol (10,9 %) a diabetes v anamnéze (5,9 %). U 21,7 % pacientů byly předepsány léčivé přípravky pro prevenci migrény a 37 % pacientů užívalo triptan v průběhu 3 měsíců před vstupem do studie. Nejvíce obtěžujícím příznakem (Most Bothersome symptom, MBS) byla fotofobie (50,3 %), následovaná nauzeou (22,2 %) a fonofobií (20,6 %). V těchto studiích byla v případě perzistentní nebo rekurentní migrény povolena druhá dávka hodnoceného přípravku nebo jiného léčivého přípravku za 2 až 24 hodin po úvodní léčbě. Primárním a hlavním sekundárním cílovým ukazatelem v obou studiích byl podíl pacientů bez bolesti a podíl pacientů bez jejich nejvíce obtěžujícího příznaku (MBS), v porovnání s placebem za dvě hodiny po podání léčby. Obě studie splnily primární a hlavní sekundární cílové ukazatele. U všech dávek lasmiditanu bylo prokázáno statisticky a klinicky významné zlepšení v podílu pacientů, u nichž bylo dosaženo stavu bez bolesti, stavu bez MBS a úlevy od bolesti (definované jako snížení závažnosti bolesti z výchozí středně těžké až těžké na mírnou až žádnou nebo z mírné na žádnou) 2 hodiny po léčbě (viz tabulka 2). Čas nástupu stavu bez bolesti je zobrazen na obrázku 1. Nástup úlevy od bolesti postupoval dle stejného vzorce jako stav bez bolesti při dávce 50 mg a 100 mg. Časnější odlišení od placeba bylo pozorováno u dávky 200 mg ve 30 minutách (17,7 % u 200 mg vs. 11,6 % u placeba; p = 0,004 ve studii SAMURAI; 18,6 % u 200 mg vs. 14,7 % u placeba; p = 0,014 ve studii SPARTAN). Tabulka 2. Studie SAMURAI a SPARTAN: Souhrn údajů o účinnosti SAMURAI SPARTAN lasmiditan lasmiditan 100 mg 200 mg Placebo 50 mg 100 mg 200 mg Placebo Bez bolesti po 2 hodinách N 503 518 524 556 532 528 540 Respondéři (%) 28,2 32,2 15,3 28,6 31,4 38,8 21,3 Hodnota p < 0,001 < 0,001 0,006 < 0,001 < 0,001 Bez MBS po 2 hodinách N 469 481 488 512 500 483 514 Respondéři (%) 40,9 40,7 29,5 40,8 44,2 48,7 33,5 Hodnota p < 0,001 < 0,001 0,018 < 0,001 < 0,001 Úleva od bolesti po 2 hodinách n 562 555 554 598 571 565 576 Respondéři (%) 54,1 54,6 39,2 55,5 59,7 60,7 44,9 Hodnota p < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Obrázek 1. Podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo stavu bez migrenózní bolesti během 2 hodin ve studiích SAMURAI a SPARTAN. SAMURAI SPARTAN ‡ Statistická významnost pro 200 mg LTN vs. placebo; † Statistická významnost pro 100 mg LTN vs. placebo; * Statistická významnost pro 50 mg LTN vs. placebo Zkratky: LTN = lasmiditan Studie konzistentnosti účinku Ve studii hodnotící konzistentnost účinku byly u pacientů léčeny 4 záchvaty migrény lasmiditanem 100 mg, 200 mg nebo kontrolou (studie CENTURION). V kontrolní skupině obdrželi pacienti jednu dávku lasmiditanu 50 mg k léčbě buď třetího nebo čtvrtého záchvatu a placebo k léčbě ostatních záchvatů. Zařazenou populaci tvořily převážně ženy (84 %) a průměrný věk byl 41,4 let. Pacienti měli průměrně 4,9 záchvatů migrény za měsíc v průběhu 3 měsíců před zařazením a průměrné celkové skóre MIDAS 31,9. Ze studie nebyli vyřazeni pacienti s kardiovaskulárním onemocněním a 58,5 % pacientů mělo kromě migrény ≥ 1 kardiovaskulární rizikový faktor, mezi něž patřil věk> 40 let (52,8 %), vysoký celkový cholesterol (10,8 %), vysoký krevní tlak / hypertenze (16,9 %) a diabetes v anamnéze (3,1 %). Celkem 28,8 % pacientů mělo současně předepsány preventivní léčivé přípravky proti migréně a 65,0 % již užilo triptan. Nejvíce obtěžujícím příznakem (MBS) byla fotofobie (39,7 %), následovaná nauzeou (31,9 %) a fonofobií (19,3 %). Koprimárními cílovými ukazateli byly podíl pacientů, kteří byli bez bolesti po 2 hodinách po dávce po prvním záchvatu, a podíl pacientů, kteří byli bez bolesti alespoň při 2 ze 3 záchvatů, v porovnání s placebem. Studie splnila svůj primární a všechny hlavní sekundární cílové ukazatele. U obou dávek 100 mg a 200 mg lasmiditanu bylo prokázáno statisticky a klinicky významné zlepšení podílu pacientů, u nichž bylo dosaženo stavu bez bolesti, úlevy od bolesti (snížení závažnosti bolesti z výchozí středně těžké až těžké na mírnou až žádnou nebo z mírné na žádnou), stavu bez MBS, za 2 hodiny po podání léčby a udržení stavu bez bolesti po 24 hodinách (viz tabulka 3). Čas nástupu stavu bez bolesti je uveden na obrázku 2. Nástup úlevy od bolesti postupoval dle stejného vzorce jako stav bez bolesti při dávce 50 mg a 100 mg a byl pozorováno dříve, ve 30 minutách, při dávce 200 mg (22,4 % u 200 mg vs. 14,0 % u placeba; p = 0,001). U obou dávek byla prokázána konzistentnost účinku se statisticky a klinicky významným zlepšením podílu pacientů, u nichž bylo dosaženo stavu bez bolesti a úlevy od bolesti alespoň ve 2 ze 3 záchvatů (viz tabulka 3). Tabulka 3. Studie CENTURION: Souhrn údajů týkajících se účinnosti lasmiditan 100 mg 200 mg Placebo Cílové ukazatele týkající se jednoho záchvatu (ITT) n = 419 n = 434 n = 443 Stav bez bolesti 2 hodiny po podání dávky v průběhu prvního záchvatu Respondéři (%) 25,8 29,3 8,4 Hodnota p versus placebo < 0,001 < 0,001 Úleva od bolesti 2 hodiny po podání dávky v průběhu prvního záchvatu Respondéři (%) 65,4 65,2 41,3 Hodnota p versus placebo < 0,001 < 0,001 Setrvalý stav bez bolesti až 24 hodin po podání dávky v průběhu prvního záchvatu Respondéři (%) 13,6 17,3 4,3 Hodnota p versus placebo < 0,001 < 0,001 Stav bez MBS za 2 hodiny po podání dávky v průběhu prvního záchvatu n = 376 n = 395 n = 396 Respondéři (%) 40,4 39,0 28,0 Hodnota p versus placebo < 0,001 0,001 Cílové ukazatele týkající se konzistentnosti (ITT konzistentnosti) Stav bez bolesti 2 hodiny po podání dávky v alespoň 2 ze 3 záchvatů n = 340 n = 336 n = 373 Respondéři (%) 14,4 24,4 4,3 Hodnota p versus placebo < 0,001 < 0,001 Úleva od bolesti 2 hodiny po podání dávky v alespoň 2 ze 3 záchvatů n = 332 n = 333 n = 320 Respondéři (%) 62,3 66,7 36,9 Hodnota p versus placebo < 0,001 < 0,001 Zkratky: ITT = úmysl léčit (intent to treat) Obrázek 2. Podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo stavu bez migrenózní bolesti do 2 hodin ve studii CENTURION. ‡ Statistická významnost pro 200 mg LTN vs. placebo; † Statistická významnost pro 100 mg LTN vs. placebo Zkratky: LTN = lasmiditan Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem RAYVOW u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě migrenózních bolestí hlavy (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).