COTELLIC 20MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EE02 Mechanismus účinku Kobimetinib je reverzibilní, selektivní, alosterický, perorální inhibitor, který blokuje dráhu mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK – mitogen-activated protein kinases) tím, že cíleně působí na mitogenem aktivované proteinkinázy regulované extracelulárním signálem (MEK – mitogen-activated extracellular signal regulated kinase) 1 a MEK 2, což vede k inhibici fosforylace proteinkinázy regulovanou extracelulárním signálem (ERK – extracellular signal-related kinase) 1 a ERK 2.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Z tohoto důvodu kobimetinib blokuje proliferaci buněk indukovanou dráhou MAPK prostřednictvím inhibice signalizačního uzlu MEK1/2. V preklinických modelech se ukázalo, že kombinace kobimetinibu s vemurafenibem simultánně cíleně působí na proteinovou mutaci V600 genu BRAF a na proteiny MEK v buňkách melanomu, čímž kombinace těchto dvou léků inhibuje reaktivaci dráhy MAPK prostřednictvím MEK1/2, což vede k silnější inhibici intracelulární signalizace a ke snížení proliferace nádorových buněk. Klinická účinnost a bezpečnost K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti a žádné údaje o účinnosti přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem u pacientů s metastázami v centrálním nervovém systému. U pacientů s nekožním maligním melanomem nejsou k dispozici žádné údaje. Studie GO28141 (coBRIM) Studie GO28141 je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, studie fáze III k hodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem ve srovnání s vemurafenibem plus placebo, u dříve neléčených pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým (stupeň IIIc) nebo metastazujícím melanomem (stupeň IV) s pozitivní mutací V600 genu BRAF. Do studie GO28141 byli zařazeni pouze pacienti s výkonnostním stavem dle ECOG 0 a 1. Pacienti s výkonnostním stavem dle ECOG 2 nebo vyšším byli ze studie vyloučeni. Po potvrzení mutace V600 genu BRAF pomocí testu na zjištění přítomnost mutace V600 genu BRAF použitím přístroje cobas ® 4800 bylo 495 dříve neléčených pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím melanomem randomizováno podáním buď: Placebo jednou denně ve dnech 1-21 každého 28denního léčebného cyklu a 960 mg vemurafenibu dvakrát denně ve dnech 1-28, nebo Přípravek Cotellic 60 mg jednou denně ve dnech 1-21 každého 28denního léčebného cyklu a 960 mg vemurafenibu dvakrát denně ve dnech 1-28 Primárním cílovým parametrem bylo zkoušejícím hodnocené přežití bez progrese (PFS). Sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS), četnost objektivních odpovědí, řešitelem hodnocené trvání odpovědi (DoR) a nezávisle hodnocené přežití bez progrese (IRF). Klíčové vstupní charakteristiky zahrnovaly: 58 % pacientů byli muži, medián věku byl 55 let (rozsah od 23 do 88 let), 60 % mělo metastazující melanom stupně M1c a podíl pacientů se zvýšenou LDH byl 46,3 % v rameni kobimetinib plus vemurafenib a 43,0 % v rameni placebo plus vemurafenib. Ve studii GO28141 bylo 89 pacientů (18,1 %) ve věku 65-74 let, 38 pacientů (7,7 %) ve věku 75-84 let a 5 pacientů (1,0 %) ve věku 85 let a starší. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5 Výsledky účinnosti ze studie GO28141 (coBRIM) Cotellic + vemurafenib n = 247 Placebo + vemurafenib n = 248 Primární cílový parametr a, f Přežití bez progrese (PFS) Medián (měsíce)(95 % interval spolehlivosti) 12,3(9,5; 13,4) 7,2(5,6; 7,5) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) b 0,58 (0,46; 0,72) Klíčové sekundární cílové parametry a, f Celkové přežití (OS) g Medián (měsíce)(95% interval spolehlivosti) 22,3(20,3; NE) 17,4(15,0; 19,8) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) b 0,70 (95% interval spolehlivosti: 0,55; 0,90) (p-hodnota = 0,0050 e ) Četnost objektivních odpovědí (ORR) 172 (69,6 %) 124 (50,0 %) (95% interval spolehlivosti) pročetnost objektivních odpovědí c (63,5%; 75,3%) (43,6%; 56,4%) Rozdíl v četnosti objektivních odpovědí %(95% interval spolehlivosti) d 19,6 (11,0; 28,3) Nejlepší celková odpověď Úplná odpověď 39 (15,8 %) 26 (10,5 %) Částečná odpověď 133 (53,8 %) 98 (39,5 %) Stabilizace nemoci 44 (17,8 %) 92 (37,1 %) Trvání odpovědi (DoR) Medián trvání odpovědi (měsíce) (95% interval spolehlivosti) 13(11,1; 16,6) 9,2(7,5; 12,8) NE = nehodnotitelné a Hodnocené a potvrzené zkoušejícím za použití RECIST v1.1 b Stratifikovaná analýza podle geografické oblasti a klasifikace metastáz (stupeň onemocnění) c Za použití Clopper-Pearsonovy metody d Za použití Hauck-Andersonovy metody e P-hodnota OS (0,0050) překročila předem stanovenou hranici (p-hodnota < 0,0499) f Ukončení sběru dat této aktualizované analýzy PFS a sekundárních cílových parametrů ORR, BOR a DoR k datu 16. ledna 2015. Medián doby sledování byl 14,2 měsíce. g Ukončení sběru dat konečné analýzy OS k datu 28. sprna 2015 a medíán doby sledování byl 18,5 měsíce. Primární analýza studie GO28141 byla provedena k 9. květnu 2014. Výrazné zlepšení primárního cílového parametru, zkoušejícím hodnocené přežití bez progrese, bylo pozorováno u pacientů přiřazených do ramene s přípravkem Cotellic plus vemurafenib v porovnání s ramenem s placebem plus vemurafenib (poměr rizik 0,51 (0,39; 0,68); p-hodnota < 0,0001). Střední odhad zkoušejícím hodnoceného přežití bez progrese byl 9,9 měsíce v ramenu s přípravkem Cotellic plus vemurafenib versus 6,2 měsíce v ramenu s placebem plus vemurafenib. Střední odhad nezávislého hodnocení přežití bez progrese byl 11,3 měsíce v ramenu s přípravkem Cotellic plus vemurafenib versus 6,0 měsíců v ramenu s placebem plus vemurafenib (poměr rizik 0,60 (0,45; 0,79); p-hodnota = 0,0003). Četnost objektivní odpovědi (ORR) v ramenu s přípravkem Cotellic plus vemurafenib byla 67,6 % versus 44,8 % v ramenu s placebem plus vemurafenib. Rozdíl v četnosti objektivní odpovědi byl 22,9 % (p-hodnota < 0,0001). Konečná analýza celkového přežití ve studii GO28141 byla provedena k 28. srpnu 2015. Výrazné zlepšení celkového přežití bylo pozorováno u pacientů přiřazených do ramene s přípravkem Cotellic plus vemurafenib, v porovnání s ramenem s placebem plus vemurafenib (obrázek 1). Odhady 1letého (75 %) a 2letého (48 %) celkového přežití v ramenu s přípravkem Cotellic plus vemurafenib byly vyšší (64 %) než v ramenu s placebem plus vemurafenib (38 %). Obrázek 1 Kaplan-Meierovy křivky doby konečného celkového přežití – populace všech randomizovaných pacientů (Intent to Treat Population) (ukončení sběru údajů: 28. srpna 2015) Obrázek 2: Stromový graf (forest plot) pro srovnání poměrů rizik konečného celkového přežití na základě analýz podskupiny – populace všech randomizovaných pacientů (Intent To Treat Population) (ukončení sběru údajů: 28. srpna 2015) Celkový zdravotní stav/kvalita života související se zdravím udávané pacienty byly hodnoceny pomocí dotazníku kvality života EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer ) – 30 hlavních položek (QLQ-C30). Hodnocení všech funkčních oblastí a většina příznaků (nechutenství, zácpa, nauzea a zvracení, dyspnoe, bolest, únava) ukázala, že průměrná odchylka od výchozí hodnoty byla mezi oběma léčebnými skupinami podobná a nebyla prokázána klinicky významná změna (všechna hodnocení byla ≤ 10bodů v porovnání se vstupními hodnotami). Studie NO25395 (BRIM7) Účinnost přípravku Cotellic byla hodnocena ve studii fáze Ib, NO25395, která byla zaměřena tak, aby hodnotila bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a účinnost přípravku Cotellic při jeho přidání k vemurafenibu k léčbě pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivitou mutace V600 genu BRAF (zjištěnou pomocí testu na přítomnost mutace V600 genu BRAF provedeného na přístroji Cobas ® 4800). V této studii bylo léčeno 129 pacientů přípravkem Cotellic a vemurafenibem: 63 pacientů předtím nepodstoupilo léčbu inhibitorem BRAF (BRAFi) a u 66 pacientů došlo k progresi nemoci v průběhu předcházející léčby vemurafenibem. Dvacet pacientů z uvedených 63 pacientů nepředléčených BRAFi podstoupilo předcházející systémovou léčbu pokročilého melanomu, ve většině případů (80 %) šlo o imunoterapii. Výsledky týkající se populace pacientů nepředléčených BRAFi ze studie NO25395 se celkově shodovaly s výsledky ze studie GO28141. U pacientů nepředléčených BRAFi (n=63) byl výskyt objektivní odpovědi na léčbu 87 %, včetně kompletní remise dosažené u 16 % pacientů. Střední doba trvání odpovědi na léčbu byla 14,3 měsíce. U pacientů nepředléčených BRAFi byla střední doba přežití bez progrese (PFS) 13,8 měsíce, přičemž střední doba sledování po léčbě byla 20,6 měsíce. U pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění na vemurafenibu (n = 66), byl výskyt objektivní odpovědi na léčbu 15 %. Střední doba trvání odpovědi na léčbu byla 6,8 měsíce. U pacientů, u kterých došlo k progresi nemoci v průběhu léčby vemurafenibem, byla střední doba přežití bez progrese (PFS) 2,8 měsíce a střední doba sledování byla 8,1 měsíce. U pacientů, kteří nepodstoupili předchozí léčbu inhibitorem BRAF, byla střední doba celkového přežití 28,5 měsíce (95% interval spolehlivosti: 23,3-34,6). U pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění po dobu léčby inhibitorem BRAF, byla střední doba celkového přežití 8,4 měsíce (95% interval spolehlivosti: 6,7-11,1). Pediatrická populace U pediatrických pacientů (< 18 let, n=55) byla provedena multicentrická, otevřená studie fáze I/II s eskalací dávky za účelem zhodnocení bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky přípravku Cotellic. Studie zahrnovala pediatrické pacienty se solidními nádory se známou nebo potenciální aktivací dráhy RAS/RAF/MEK/ERK, u nichž se standardní léčba ukázala jako neúčinná nebo netolerovaná nebo u nichž neexistují žádné kurativní možnosti standardní léčby. Pacienti byli léčeni až 60 mg přípravku Cotellic perorálně jednou denně ve dnech 1-21 každého 28denního cyklu. Celková odpověď na léčbu byla nízká s pouze 2 částečnými odpověďmi (3,6 %).