EMCITATE 350MG Dispergovatelná tableta

Farmakoterapeutická skupina: hormony štítné žlázy, ATC kód: H03AA04 Mechanismus účinku Tiratrikol (3,3',5-trijodthyrooctová kyselina) je přirozeně cirkulující metabolit aktivního hormonu štítné žlázy (T3) s vysokým stupněm strukturní podobnosti a má stejnou cestu sestupné degradace (dejodace a konjugace) a eliminace žlučí a močí.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tiratrikol je biologicky aktivní, váže se s vysokou afinitou na receptory pro hormony štítné žlázy TRα a TRβ a má podobné biologické účinky jako T3, i když s odlišnou tkáňovou specifitou. Bylo prokázáno, že tiratrikol je na rozdíl od T3 a T4 schopen vstupovat do buněk závislých na MCT8 bez funkčního transportéru MCT8. Tiratrikol tak může nahradit T3 v tkáních závislých na MCT8 a obnovit normální aktivitu hormonů štítné žlázy ve všech tkáních. Klinická účinnost a bezpečnost Účinek tiratrikolu při léčbě pacientů s deficitem MCT8 byl hodnocen v jednoramenné otevřené multicentrické studii (Triac Trial I) provedené u 46 pacientů léčených po dobu až 12 měsíců dávkou tiratrikolu individuálně titrovanou na základě hladin T3 v séru (cílové rozmezí 1,4 až 2,5 nmol/l). Medián věku pacientů zařazených do této studie byl 7,1 roku s rozmezím od 10 měsíců do 66,8 roku. Čtyřicet (40) pacientů bylo léčeno nejméně 12 měsíců. Střední denní udržovací dávka byla 700 mikrogramů (38,9 mikrogramů/kg tělesné hmotnosti) s rozmezím od 350 mikrogramů do 2 100 mikrogramů. Léčba tiratrikolem snížila průměrnou koncentraci T3 v séru ze 4,97 nmol/l na začátku léčby na 1,82 nmol/l ve 12. měsíci (cílové rozmezí 1,4 až 2,5 nmol/l). U všech 45 pacientů s hodnotami T3 naměřenými na začátku léčby došlo do 12. měsíce nebo do posledního dostupného hodnocení k poklesu oproti výchozímu stavu. Ve 12. měsíci nebo při posledním dostupném hodnocení se hladina T3 v séru nacházela u 25 ze 45 pacientů (56 %) v cílovém rozmezí, u 13 ze 45 pacientů (29 %) pod cílovým rozmezím a u 7 ze 45 pacientů (16 %) nad cílovým rozmezím. Výsledky týkající se primární sledované vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1. Tabulka 4. Průměrná změna hladiny T3 v séru od výchozího stavu do 12. měsíce ve studii Triac I (populace se záměrem léčit (ITT)) Proměnná n Výchozí stavPrůměr (SD) Měsíc 12Průměr (SD) RozdílPrůměr [95% CI] Hodnota p T3 v séru (nmol/l) 45 4,97 (1,55) 1,82 (0,69) -3,15 [-3,62; -2,68] < 0,0001 Obrázek 1. Koncentrace T3 v séru na začátku a ve 12. měsíci studie Triac I (populace se záměrem léčit (ITT)) Změny u pacienta ve 12. měsíci nebo při posledním dostupném hodnocení Cílové rozmezí (1,4 až 2,5 nmol/l) Výchozí hodnota T3 T3 nad horní hranicí cílového rozmezí T3 v cílovém rozmezí T3 v séru (nmol/l) T3 pod spodní hranicí cílového rozmezí Tabulka 5. Ostatní hormony štítné žlázy - analýza průměrné změny od výchozího stavu do 12. měsíce ve studii Triac I (populace se záměrem léčit (ITT)) Proměnná n Výchozíprůměrnáhodnota (SD) Průměrná hodnotave 12. měsíci (SD) Průměrný rozdíl [95% CI] Hodnota p TSH (mU/l) 45 2,91 (1,68) 1,02 (1,14) -1,89 [-2,39; -1,39] < 0,0001 Volný T4 (pmol/l) 45 9,68 (2,96) 3,39 (1,60) -6,28 [-7,15; -5,41] < 0,0001 Celkový T4 (nmol/l) 45 55,96 (12,95) 24,38 (9,44) -31,58 [-35,15; -28,01] < 0,0001 rT3 (nmol/l) 45 0,12 (0,10) 0,04 (0,04) -0,08 [-0,10; -0,05] < 0,0001 Ve studii Triac I se průměrná tělesná hmotnost pro věkové z skóre MCT8 (porovnání pacientů léčených tiratrikolem MCT8 s neléčenými pacienty MCT8) zvýšila z 0,46 na začátku studie na 0,96 ve 12. měsíci (průměrná změna 0,51; 95% CI: 0,25, 0,76), zatímco průměrná tělesná hmotnost pro věkové z skóre (porovnání pacientů léčených tiratrikolem MCT8 s normální populací) se mírně zvýšila z -2,85 na začátku studie na -2,63 ve 12. měsíci (průměrná změna 0,22; 95% CI: -0,01, 0,45). Výsledky byly podobné u pacientů s gastroenterální výživou nebo bez ní na začátku studie. Celkem u 40 ze 45 pacientů (89 %) došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti; u 28 ze 45 (62 %) došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti pro věkové z-skóre a u 28 ze 36 (78 %) došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti pro věkové z-skóre MCT8. U pacientů mladších 2,5 roku se na základě několika málo jedinců průměrná tělesná hmotnost pro věkové z-skóre MCT8 zvýšila z -0,10 na začátku studie na 0,41 ve 12. měsíci (n=3), zatímco průměrná tělesná hmotnost pro věkové z-skóre se mírně zvýšila z -1,65 na začátku studie na -1,61 ve 12. měsíci (n=4). Průměrná klidová srdeční frekvence se snížila ze 112,4 tepů za minutu na 103,5 tepů za minutu ve 12. měsíci (průměrná změna -8,9 tepů za minutu; 95% CI: -15,6, -2,3), zatímco průměrná srdeční frekvence pro věkové z-skóre (porovnání pacientů s deficitem MCT8 léčených tiratrikolem s normální populací) se snížila z 1,72 na začátku studie na 1,38 ve 12. měsíci (průměrná změna -0,33; 95% CI: - 0,77, 0,10). U pacientů s tachykardií na začátku studie se průměrná klidová srdeční frekvence snížila ze 131,4 tepů za minutu na 109,6 tepů za minutu ve 12. měsíci (průměrná změna -21,9 tepů za minutu; 95% CI: -30,0, -13,8), zatímco průměrná srdeční frekvence pro věkové z-skóre se snížila z 2,80 na začátku studie na 1,75 ve 12. měsíci (průměrná změna -1,05; 95% CI: -1,55, -0,54). Ke snížení klidové srdeční frekvence došlo celkem u 23 z 34 pacientů (67 %). U pacientů s tachykardií na začátku studie došlo u 15 ze 16 (94 %) ke snížení klidové srdeční frekvence. Průměrný systolický krevní tlak se snížil ze 107,1 mmHg na začátku studie na 103,0 mmHg ve 12. měsíci (průměrná změna -4,1 mmHg; 95% CI: -8,1, 0,1). U pacientů s hypertenzí se průměrný systolický krevní tlak snížil ze 110,9 mmHg na začátku studie na 102,5 mmHg ve 12. měsíci (průměrná změna -8,4 mmHg; 95% CI: -11,7, -5,0). Procento pacientů s hypertenzí se snížilo ze 40 % na začátku studie na 17 % ve 12. měsíci (p=0,02). Celkem u 24 z 35 pacientů (69 %) došlo ke snížení systolického krevního tlaku. U pacientů s hypertenzí na začátku studie došlo u 12 ze 12 (100 %) ke snížení systolického krevního tlaku. Ve studii Triac I se u všech pacientů (45 ze 45; 100 %) zlepšila alespoň jedna z těchto proměnných: tělesná hmotnost, klidová srdeční frekvence nebo systolický krevní tlak; u 31 ze 45 (69 %) se zlepšily alespoň dvě z těchto tří proměnných. Celkem 39 ze 45 pacientů (87 %) dosáhlo zlepšení alespoň v jedné z těchto proměnných: z-skóre tělesné hmotnosti pro MCT8 podle věku, z-skóre klidové tepové frekvence nebo z-skóre systolického krevního tlaku; 21 ze 45 (47 %) dosáhlo zlepšení alespoň ve dvou z těchto tří proměnných. Průměrný počet předčasných stahů síní měřený pomocí 24hodinového EKG se snížil z 899,7 PACs/24 hodin na začátku studie na 313,9 PACs/24 hodin ve 12. měsíci (průměrná změna -586; 95% CI: -955, - 217). Koncentrace kreatininkinázy se zvýšila ze 108 U/l na začátku studie na 160,7 U/l ve 12. měsíci (průměrná změna 52,7; 95% CI: 27,3; 78,1; p = 0,0001).