APREPITANT ACCORD 80MG+125MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika, jiná antiemetika ATC kód: A04AD12 Aprepitant je selektivní antagonista s vysokou afinitou pro receptory neurokininu 1 (NK1) lidské substance P. Třídenní režim aprepitantu u dospělých Ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích zahrnujících celkem 1 094 dospělých léčených chemoterapií obsahující cisplatinu ≥ 70 mg/m 2 , byl aprepitant v kombinaci s léčebným režimem ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2 ) srovnáván se standardním režimem (placebo plus ondansetron v dávce 32 mg aplikovaný́ intravenózně 1.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ den plus dexamethason v dávce 20 mg perorálně podaný 1. den a 8 mg perorálně dvakrát denně 2. až 4. den). I když se v klinických hodnoceních používala 32mg intravenózní dávka ondansetronu, nejedná se již o doporučenou dávku. Ohledně příslušného dávkování zvoleného antagonisty 5-HT3 viz informace o daném přípravku. Účinnost se hodnotila pomocí následujícího souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné emetické epizody, bez použití „záchranné“ terapie) primárně v 1. cyklu. Výsledky se hodnotily v každé studii jednotlivě a pak pro tyto 2 studie dohromady. Přehled hlavních výsledků studií z kombinované analýzy je uveden v tabulce 1. Tabulka 1: Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií s odpovědí na léčbu podle léčebných skupin a fáze – 1. cyklus Režims aprepitantem (N= 521) † % Standardní terapie (N=524) † % Rozdíly * % (95% CI) SOUHRNNÝ PARAMETR Úplná odpověď (bez zvracení a záchranné terapie) Celkem (0-120 hodin) 67,7 47,8 19,9 (14,0; 25,8) 0-24 hodin 86,0 73,2 12,7 (7,9; 17,6) 25-120 hodin 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1) JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné terapie) Celkem (0-120 hodin) 71,9 49,7 22,2 (16,4; 28,0) 0-24 hodin 86,8 74,0 12,7 (8,0; 17,5) 25-120 hodin 76,2 53,5 22,6 (17,0; 28,2) Bez významné nauzey (maximálně V AS <25 mm na stupnici 0-100 mm) Celkem (0-120 hodin) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8) 25-120 hodin 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6) * Intervaly spolehlivosti byly vypočítány bez korekce pro pohlaví a současnou chemoterapii, které byly zahrnuty do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů. † U jednoho pacienta v režimu pouze s aprepitantem byla k dispozici pouze data v akutní fázi a byl vyřazen z celkové a prodloužené fáze analýzy; u jednoho pacienta pouze byla k dispozici ve standardním režimu pouze data v prodloužené fázi a byl vyřazen z celkové a akutní fáze analýzy. Odhad doby první epizody zvracení v kombinované analýze je zobrazen vynesením hodnot metodou Kaplana-Meiera v grafu 1. Graf 1: Procento dospělých léčených vysoce emetogenní chemoterapií, u nichž nedošlo k epizodě zvracení – 1. cyklus Statisticky významné rozdíly v účinnosti byly pozorovány v každé z těchto 2 jednotlivých studií. V 2 stejných klinických studiích pokračovalo 851 dospělých pacientů v prodloužené studii s opakovanými až 5 dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech cyklů zřejmě zachována. V randomizované, dvojitě zaslepené studii s celkovým počtem 866 dospělých pacientů (864 žen, 2 muži) léčených chemoterapií, která zahrnovala cyklofosfamid 750–1 500 mg/m 2 ; nebo cyklofosfamid 500–1 500 mg/m 2 a doxorubicin (< 60 mg/m 2 ) nebo epirubicin (< 100 mg/m 2 ), byl aprepitant v kombinaci s režimem obsahujícím ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2 ) srovnáván se standardní terapií (placebo plus ondansetron 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den). Účinnost se hodnotila pomocí souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné emetické epizody a nepoužití záchranné terapie) primárně během 1. cyklu. Přehled hlavních výsledků studie je uveden v tabulce 2. Tabulka 2: Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze – 1. cyklus středně emetogenní chemoterapie Režims aprepitantem (N=433) † % Standardní terapie (N=424)% Rozdíly* % (95 % CI) SOUHRNNÝ PARAMETR Úplná odpověď (bez zvracení a záchranné terapie) Celkem (0-120 hodin) 50,8 42,5 8,3 (1,6; 15,0) 0-24 hodin 75,7 69,0 6,7 (0,7; 12,7) 25-120 hodin 55,4 49,1 6,3 (-0,4; 13,0) JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné terapie) Celkem (0-120 hodin) 75,7 58,7 17,0 (10,8; 23,2) 0-24 hodin 87,5 77,3 10,2 (5,1; 15,3) 25-120 hodin 80,8 69,1 11,7 (5,9; 17,5) Bez významné nauzey (maximálně VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm) Celkem (0-120 hodin) 60,9 55,7 5,3 (-1,3; 11,9) 0-24 hodin 79,5 78,3 1,3 (-4,2; 6,8) 25-120 hodin 65,3 61,5 3,9 (-2,6; 10,3) * Intervaly spolehlivosti byly vypočítány bez korekce na věkovou kategorii (< 55 let, ≥ 55 let) a skupiny hodnotících lékařů, které byly zahrnuty do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů. † Jeden pacient v režimu pouze s aprepitantem měl data v akutní fázi a byl vyřazen z celkové a prodloužené fáze analýzy. Ve stejné klinické studii pokračovalo 744 dospělých pacientů v prodloužené studii s opakovanými až 3 dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech cyklů zřejmě zachována. Ve druhé multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelní skupinou byl režim s aprepitantem porovnáván se standardní léčbou u 848 dospělých pacientů (652 žen, 196 mužů), kterým byl podáván chemoterapeutický režim, který zahrnoval jakékoli intravenózní dávky oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicinu, idarubicinu, ifosfamidu, irinotekanu, daunorubicinu, doxorubicinu; cyklofosfamid intravenózně (< 1 500 mg/m 2 ) nebo cytarabin intravenózně (> 1 g/m 2 ). Pacientům, kterým byl podáván režim s aprepitantem, byla chemoterapie podávána na různé typy tumorů, včetně 52 % s karcinomem prsu, 21 % s gastrointestinálními maligními tumory včetně kolorektálního karcinomu, 13 % s karcinomem plic a 6 % s gynekologickými maligními turmory. Režim s aprepitantem v kombinaci s režimem ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2 ) byl porovnáván se standardní léčbou (placebo v kombinaci s ondansetronem 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den). Účinnost byla založena na vyhodnocení následujících primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti: žádné zvracení za celou dobu (0 až 120 hodin po chemoterapii), vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti režimu s aprepitantem při chemoterapií vyvolané nauzey a zvracení (CINV) a úplná odpověď (definovaná jako žádné zvracení a žádné použití záchranné léčby) za celou dobu (0 až 120 hodin po chemoterapii). Navíc byla sledována jako exploratorní cílový parametr účinnosti, „žádná významná nauzea“ za celou dobu (0 až 120 hodin po chemoterapii), jak v akutní, tak i prodloužené fázi formou post-hoc analýzy. Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v tabulce 3. Tabulka 3: Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze pro studii 2 – cyklus 1 středně emetogenní chemoterapie Režims aprepitantem (N=425)% Standardní terapie (N=406)% Rozdíly* % (95 % CI) Úplná odpověď (bez zvracení a záchranné terapie) Celkem (0-120 hodin) 68,7 56,3 12,4 (5,9;, 18,9) 0-24 hodin 89,2 80,3 8,9 (4,0; 13,8) 25-120 hodin 70,8 60,9 9,9 (3,5; 16,3) Žádná emeze (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné terapie) Celkem (0-120 hodin) 76,2 62,1 14,1 (7,9; 20,3) 0-24 hodin 92,0 83,7 8,3 (3,9; 12,7) 25-120 hodin 77,9 66,8 11,1 (5,1; 17,1) Žádná významná nauzea (maximálně VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm) Celkem (0-120 hodin) 73,6 66,4 7,2 (1,0, ; 13,4) 0-24 hodin 90,9 86,3 4,6 (0,2; 9,0) 25-120 hodin 74,9 69,5 5,4 (-0,7; 11,5) *Intervaly spolehlivosti byly vypočteny bez úpravy podle pohlaví a oblasti, které byly zařazeny v primární analýze za použití logistických modelů. Přínos kombinované terapie s aprepitantem u celé hodnocené populace byl dán zejména výsledky pozorovanými u pacientů se slabou kontrolou při standardním režimu, jako jsou ženy, i když výsledky byly numericky lepší bez ohledu na věk, typ tumoru nebo pohlaví. Úplné odpovědi bylo dosaženo u 209/324 (65 %) v případě režimu s aprepitantem a u 161/320 (50 %) při standardní terapii u žen a u mužů šlo v případě režimu s aprepitantem u 83/101 (82 %) a při standardní terapii u 68/87 (78 %). Pediatrická populace V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii, kontrolované aktivním komparátorem, která zahrnovala 302 dětí a dospívajících (ve věku 6 měsíců až 17 let), kterým se podávala středně silně nebo vysoce emetogenní chemoterapie, se režim s aprepitantem porovnával s kontrolním režimem prevence CINV. Účinnost režimu s aprepitantem byla hodnocena při jednom cyklu (cyklus 1). Pacienti měli v následných cyklech (volitelné cykly 2 až 6) možnost dostávat aprepitant v otevřeném uspořádání; v těchto volitelných cyklech však účinnost hodnocena nebyla. Režim s aprepitantem u dospívajících ve věku 12 až 17 let (n = 47) sestával z aprepitantu ve formě 125mg tobolky podávaného perorálně 1. den a z 80 mg/den 2. a 3. den v kombinaci s ondansetronem 1. den. Režim s aprepitantem u dětí ve věku 6 měsíců až méně než 12 let (n = 105) sestával z aprepitantu ve formě prášku pro perorální suspenzi podávaného v dávce 3,0 mg/kg (do dávky 125 mg) perorálně 1. den a v dávce 2,0 mg/kg (do dávky 80 mg) perorálně 2. a 3. den v kombinaci s ondansetronem 1. den. Kontrolní režim u dospívajících ve věku 12 až 17 let (n = 48) a dětí ve věku 6 měsíců až méně než 12 let (n = 102) sestával z placeba místo aprepitantu 1., 2. a 3. den v kombinaci s ondansetronem 1. den. Aprepitant nebo placebo a ondansetron se podávaly 1 hodinu, respektive 30 minut před zahájením chemoterapie. Jako součást antiemetického režimu pro pediatrické pacienty byl u obou věkových skupin povolen dexamethason podávaný intravenózně, a to podle rozhodnutí lékaře. U pediatrických pacientů léčených aprepitantem bylo požadováno snížení (50%) dávky dexamethasonu. U pediatrických pacientů léčených kontrolním režimem nebylo snížení dávky požadováno. Z pediatrických pacientů používalo v 1. cyklu ve skupině léčené režimem s aprepitantem dexamethason 29 % zúčastněných a ve skupině s kontrolním režimem 28 % zúčastněných. Antiemetická aktivita aprepitantu byla hodnocena během 5denního (120 hodin) období po zahájení chemoterapie 1. den. Primárními kritérii hodnocení byla úplná odpověď v pozdní fázi (25 až 120 hodin po zahájení chemoterapie) v 1. cyklu. Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v tabulce 4. Tabulka 4: Počet (%) pediatrických pacientů s úplnou odpovědí a bez zvracení podle léčebné skupiny a fáze – 1. cyklus (populace všech zařazených pacientů) Režim s aprepitantem n/m (%) Kontrolní režim n/m (%) PRIMÁRNÍ KRITÉRIUM HODNOCENÍ Úplná odpověď * – pozdní fáze 77/152 (50,7) † 39/150 (26,0) DALŠÍ PŘEDEM DEFINOVANÁ KRITÉRIA HODNOCENÍ Úplná odpověď * - akutní fáze 101/152 (66,4) † 78/150 (52,0) Úplná odpověď * - úplná fáze 61/152 (40,1) † 30/150 (20,0) Bez zvracení § - úplná fáze 71/152 (46,7) † 32/150 (21,3) *Úplná odpověď = žádné zvracení ani říhání nebo pocit na zvracení a žádné použití záchranné medikace.†p < 0,01 v porovnání s kontrolním režimem‡p < 0,05 v porovnání s kontrolním režimem§Žádné zvracení = žádné zvracení ani říhání nebo zvedání žaludku naprázdnon/m = počet pacientů s požadovanou odpovědí/počet pacientů zařazených v daný okamžik. Akutní fáze: 0 až 24 hodin po zahájení chemoterapie.Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po zahájení chemoterapie. Úplná fáze: 0 až 120 hodin po zahájení chemoterapie. Odhadovaná doba do prvního zvracení po zahájení léčby chemoterapií byla u režimů s aprepitantem delší (odhadovaný medián času do prvního zvracení byl 94,5 hodiny) v porovnání se skupinou s kontrolním režimem (odhadovaný medián času do prvního zvracení byl 26,0 hodiny), jak je uvedeno Kaplan-Meierovými křivkami na grafu 2. Graf 2: Doba do první epizody zvracení od začátku podávání chemoterapie pediatrickým pacientům v celkové fázi 1. cyklu (populace všech zařazených pacientů) Analýza účinnosti u subpopulací v 1. cyklu prokázala, že režim s aprepitantem poskytoval lepší kontrolu než kontrolní režim, pokud jde o kritérium hodnocení úplná odpověď, a to bez ohledu na věkovou kategorii, pohlaví, podání dexamethasonu k antiemetické profylaxi a emetogenitu chemoterapie.