EMGALITY 120MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, antagonisté CGRP (calcitonin gene-related peptide), ATC kód: N02CD02 Mechanismus účinku Galkanezumab je humanizovaná monoklonální protilátka typu IgG4 která se váže na calcitonin gene-related peptide (CGRP), a tím zabraňuje jeho biologické aktivitě.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Zvýšené hladiny CGRP v krvi byly spojeny s ataky migrény. Galkanezumab se váže na CGRP s vysokou afinitou (KD = 31 pM) a vysokou specificitou (> 10 000krát vyšší než podobné peptidy adrenomedullin, amylin, kalcitonin a intermedin). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost galkanezumabu byla u dospělých pacientů (n = 2 886) hodnocena ve 3 randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze 3. Do 2 studií epizodické migrény (EVOLVE-1 a EVOLVE-2) byli zařazeni pacienti, kteří splnili kritéria Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy (International Classification of Headache Disorders, ICHD) pro diagnózu migrény s aurou nebo bez aury a u nichž se migréna objevila 4–14 dní v měsíci. Do studie chronické migrény (REGAIN) byli zařazeni pacienti, kteří splnili ICHD kritéria chronické migrény, s ≥ 15 dny bolestí hlavy za měsíc, z nichž v alespoň 8 dnech měly tyto bolesti znaky migrény. Z klinických hodnocení galkanezumabu byli vyloučeni pacienti s nedávnými akutními kardiovaskulárními příhodami (jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronárních tepen, cévní mozková příhoda, hluboká žilní trombóza) a/nebo ti, kteří měli závažné kardiovaskulární riziko. Dále byli vyloučeni pacienti starší 65 let. Pacienti dostávali placebo, galkanezumab 120 mg/měsíc (s úvodní dávkou 240 mg v prvním měsíci) nebo galkanezumab 240 mg/měsíc a bylo jim povoleno užívat akutní úlevovou medikaci k léčbě migrény. Ve všech 3 studiích byla většina pacientů ženského pohlaví (> 83 %) s průměrným věkem 41 let a s průměrnou délkou anamnézy migrén 20 až 21 let. U přibližně jedné třetiny pacientů napříč studiemi došlo k předchozímu selhání alespoň 1 profylaktické léčby migrény z důvodu neúčinnosti a u přibližně 16 % pacientů napříč studiemi došlo k předchozímu selhání alespoň 2 profylaktických terapií migrény z důvodu neúčinnosti. Ve všech 3 studiích byla primární mírou účinnosti celková průměrná změna v počtu dní s migrenózní bolestí hlavy za měsíc (migraine headache days, MHD) od výchozí hodnoty. Míra odpovědi je průměrné procento pacientů, kteří dosáhli definovaný práh snížení počtu MHD za měsíc (≥ 50 %, ≥ 75 % a 100 %) v průběhu dvojitě zaslepeného léčebného období. Dopad migrény na fungování byl hodnocen pomocí položky Role Function-Restrictive dotazníku hodnotícího dopad migrény na kvalitu života (Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire –MSQ) ve verzi 2.1 a pomocí dotazníku míry postižení migrénou (Migraine Disability Assessment, MIDAS). Dotazník MSQ hodnotí dopad migrény na pracovní a každodenní činnosti, vztahy s rodinou a přáteli, volný čas, produktivitu, koncentraci, energii a únavu. Skóre se pohybuje v rozmezí od 0 do 100; vyšší skóre znamená menší postižení - pacient se tedy cítí méně omezován ve vykonávání svých každodenních aktivit. Vyšší skóre dotazníku MIDAS znamená vyšší postižení. Výchozí skóre MIDAS odrážela závažnou míru postižení migrénou u pacientů ve studiích EVOLVE-1 a EVOLVE-2 (průměr 33,1) a velmi závažnou míru postižení populace (průměr 67,2) ve studii REGAIN. Epizodická migréna Studie EVOLVE-1 a EVOLVE-2 zahrnovaly 6ti měsíční dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčebné období. Míra dokončení dvojitě zaslepeného léčebného období byla pacientů užívajících galkanezumab mezi 82,8% až 87,7 %. Ve skupinách pacientů užívajících galkanezumab 120 mg i 240 mg byla prokázána statisticky i klinicky významná zlepšení v hodnotě průměrné změny MHD od počátku studie v porovnání s placebem (viz tabulka 2). Pacienti léčení galkanezumabem měli vyšší míru odpovědi a vyšší snížení počtu měsíčních MHD s využitím akutní úlevové medikace v porovnání s pacienty užívajícími placebo. U pacientů léčených galkanezumabem došlo k výraznějšímu zlepšení fungování (měřenému pomocí Role Function-Restrictive položky dotazníku MSQ) v porovnání s pacienty užívajícími placebo, a to již v měsíci 1. Více pacientů léčených galkanezumabem dosáhlo klinicky významných zlepšení fungování (míra odpovědi založena na Role Function-Restrictive položce dotazníku MSQ) v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Galkanezumab byl spojen se statisticky významným snížením postižení v porovnání s placebem. V porovnání s pacienty užívajícími placebo, měli pacienti léčení galkanezumabem 120 mg nebo 240 mg signifikantně větší průměrné poklesy oproti výchozí hodnotě v počtu MHD za měsíc v měsíci 1 i ve všech následujících měsících až do měsíce 6 (viz obrázek 1). Dále bylo v měsíci 1 u pacientů léčených galkanezumabem (úvodní dávka 240 mg) zaznamenáno významně méně MHD za týden v porovnání s pacienty užívajícími placebo, v týdnu 1 i ve všech následujících týdnech. Obrázek 1 Snížení počtu dní s migrenózní bolestí hlavy za měsíc v průběhu času ve studiích EVOLVE-1 a EVOLVE-2 Tabulka 2. Účinnost a výsledky hlášené pacienty EVOLVE-1Epizodická migréna EVOLVE-2Epizodická migréna Emgality Placebo Emgality Placebo 120 mg 240 mg 120 mg 240 mg n=210 n=208 n=425 n=226 n=220 n=450 Výsledky účinnostia MHD Výchozí hodnota 9,21 9,14 9,08 9,07 9,06 9,19 Průměrná změna -4,73 -4,57 -2,81 -4,29 -4,18 -2,28 Rozdíl mezi léčbami -1,92 -1,76 -2,02 -1,90 CI95% (-2,48; -1,37) (-2,31; -1,20) (-2,55; -1,48) (-2,44; -1,36) Hodnota p <0,001 d <0,001 d <0,001 d <0,001 d ≥50% MHD respondéři Procenta, % 62,3 60,9 38,6 59,3 56,5 36,0 Hodnota p <0,001 d <0,001 d <0,001 d <0,001 d ≥75% MHD respondéři Procenta, % 38,8 38,5 19,3 33,5 34,3 17,8 Hodnota p <0,001 d <0,001 d <0,001 d <0,001 d 100% MHD respondéři Procenta, % 15,6 14,6 6,2 11,5 13,8 5,7 Hodnota p <0,001 d <0,001 d <0,001 d <0,001 d MHD s užitím akutní úlevové medikace Výchozí hodnota 7,42 7,34 7,38 7,47 7,47 7,62 Průměrná změna -3,96 -3,76 -2,15 -3,67 -3,63 -1,85 Rozdíl mezi léčbami -1,81 -1,61 -1,82 -1,78 CI95% (-2,28; -1,33) (-2,09; -1,14) (-2,29; -1,36) (-2,25; -1,31) Hodnota p <0,001 d <0,001 d <0,001 d <0,001 d Výsledky hlášené pacienty Položka Role Function-Restrictive MSQ b n 189 184 377 213 210 396 Výchozí hodnota 51,39 48,76 52,92 52,47 51,71 51,35 Průměrná změna 32,43 32,09 24,69 28,47 27,04 19,65 Rozdíl mezi léčbami 7,74 7,40 8,82 7,39 CI95% (5,20; 10,28) (4,83; 9,97) (6,33; 11,31) (4,88; 9,90) Hodnota p <0,001 d <0,001 d <0,001 d <0,001 d Respondéři v položce Role Function Restrictive MSQ c n 189 184 377 213 210 396 Procenta, % 63,5 69,6 47,2 58,2 60,0 43,4 Hodnota p <0,001 d <0,001 d <0,001 d <0,001 d MIDAS celkové skóre e n 177 170 345 202 194 374 Výchozí hodnota 32,93 36,09 31,84 30,87 32,75 34,25 Průměrná změna -21,16 -20,06 -14,87 -21,17 -20,24 -12,02 Rozdíl mezi léčbami -6,29 -5,19 -9,15 -8,22 CI95% (-9,45; -3,13) (-8,39; -1,98) (-12,61; -5,69) (-11,71; -4,72) Hodnota p <0,001 d 0,002 f <0,001 d <0,001 d n = počet pacientů; CI95% = 95% interval spolehlivosti a Cíle účinnosti hodnocené v průběhu měsíců 1-6. b Hodnoceno v průběhu měsíců 4-6. cDefinováno jako ti se zlepšením ≥ 25 bodů u epizodické migrény při průměru za měsíce 4-6. dStatisticky významné po úpravě pro mnohonásobná porovnávání. eHodnoceno v měsíci 6. fNeupraveno pro mnohonásobná porovnávání. Ve sloučených datech ze studií EVOLVE-1 a EVOLVE-2 u pacientů, u nichž selhala účinnost jedné či více možností profylaktické léčby z důvodu neúčinnosti, byl pozorovaný rozdíl ve snížení průměrného počtu MHD za měsíc mezi skupinami s galkanezumabem 120 mg a s placebem -2,69 dní (p < 0,001) a mezi skupinami s galkanezumabem 240 mg a s placebem -2,78 dní (p < 0,001). U pacientů, u nichž selhaly dvě a více možností profylaktické léčby, byl tento rozdíl -2,64 dní (p < 0,001) mezi skupinami 120 mg a placebo a -3,04 dní (p < 0,001) mezi skupinami 240 mg a placebo. Chronická migréna Studie REGAIN měla 3měsíční dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčebné období, po kterém následovalo 9měsíční nezaslepené prodloužení studie. Přibližně 15 % pacientů pokračovalo v souběžné léčbě topiramátem nebo propanololem, povolené protokolem pro profylaktickou léčbu migrény. Míra dokončení dvojitě zaslepené léčebné fáze byla u pacientů, kteří dostávali galkanezumab, 95,3 %. Léčbné skupiny s galkanezumabem 120 mg i 240 mg prokázaly statisticky významné a klinicky smysluplné zlepšení v průměrné změně počtu MHD od výchozí hodnoty v porovnání s placebem (viz tabulka 3). Pacienti léčení galkanezumabem měli vyšší míru odpovědi a vyšší snížení měsíčního počtu MHD s využitím akutní úlevové medikace v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Pacienti léčení galkanezumabem měli výraznější zlepšení fungování (měřenému pomocí Role Function-Restrictive položky dotazníku MSQ) v porovnání s pacienty užívajícími placebo, počínaje již v měsíci 1. Více pacientů léčených galkanezumabem dosáhlo klinicky významných zlepšení fungování (míra odpovědi založena na Role Function-Restrictive položce dotazníku MSQ) v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Dávka 120 mg byla spojena se statisticky významným snížením postižení v porovnání s placebem. V porovnání s pacienty užívajícími placebo měli pacienti léčení galkanezumabem 120 mg nebo 240 mg v prvním měsíci i ve všech následujících měsících až do měsíce 3 významně vyšší průměrné snížení v počtu MHD za měsíc oproti výchozí hodnotě (viz Obrázek 2). Dále bylo v měsíci 1 u pacientů léčených galkanezumabem (úvodní dávka 240 mg) zaznamenáno významně méně MHD za týden v porovnání s pacienty užívajícími placebo, v týdnu 1 i ve všech následujících týdnech. Obrázek 2 Snížení počtu dní s migrenózní bolestí hlavy za měsíc v průběhu času ve studii REGAIN Tabulka 3. Účinnost a výsledky hlášené pacienty REGAIN – Chronická migréna Emgality Placebo 120mg 240mg n=273 n=274 n=538 Výsledky účinnostia MHD Výchozí hodnota 19,36 19,17 19,55 Průměrná změna -4,83 -4,62 -2,74 Rozdíl mezi léčbami -2,09 -1,88 CI95% (-2,92; -1,26) (-2,71; -1,05) Hodnota p <0,001 c <0,001 c ≥50% MHD respondéři Procenta, % 27,6 27,5 15,4 Hodnota p <0,001 c <0,001 c ≥75% MHD respondéři Procenta, % 7,0 8,8 4,5 Hodnota p 0,031 d <0,001 c 100% MHD respondéři Procenta, % 0,7 1,3 0,5 Hodnota p >0,05 d >0,05 d MHD s užitím akutní úlevové medikace Výchozí hodnota 15,12 14,49 15,51 Průměrná změna -4,74 -4,25 -2,23 Rozdíl mezi léčbami -2,51 -2,01 CI95% (-3,27; -1,76) (-2,77; -1,26) Hodnota p <0,001 d <0,001 c Výsledky hlášené pacientyb Položka Role Function-Restrictive MSQ n 252 253 494 Výchozí hodnota 39,29 38,93 38,37 Průměrná změna 21,81 23,05 16,76 Rozdíl mezi léčbami 5,06 6,29 CI95% (2,12; 7,99) (3,03; 9,55) Hodnota p <0,001 d <0,001 c Respondéři v položce Role Function Restrictive MSQ n 252 253 494 Procenta, % 64,3 64,8 54,1 Hodnota p 0,003 e 0,002 e MIDAS celkové skóre n 254 258 504 Výchozí hodnota 62,46 69,17 68,66 Průměrná změna -20,27 -17,02 -11,53 Rozdíl mezi léčbami -8,74 -5,49 CI95% (-16,39; -1,08) (-13,10; 2,12) Hodnota p 0,025 e >0,05 e n = počet pacientů; CI95% = 95% interval spolehlivosti. aCíle účinnosti hodnocené v průběhu měsíců 1-3. bVýsledky hlášené pacienty byly hodnoceny v měsíci 3. Respondéři v role function restrictive domain MSQ byli definováni jako ti se zlepšením ≥ 17,14 bodů u chronické migrény v měsíci 3. c Statisticky významné po úpravě pro mnohonásobná porovnávání. d Statisticky nevýznamné po úpravě pro mnohonásobná porovnávání. e Neupraveno pro mnohonásobná porovnávání. U pacientů u nichž selhala účinnost jedné či více profylaktických terapií, byl pozorovaný rozdíl ve snížení průměrného počtu MHD za měsíc mezi skupinami s galkanezumabem 120 mg a s placebem -3,54 dní (p < 0,001) a mezi skupinami s galkanezumabem 240 mg a s placebem -1,37 dní (p < 0,05). U pacientů, u nichž selhaly dvě a více profylaktické léčby, byl tento rozdíl -4,48 dní (p < 0,001) mezi skupinami 120 mg a placebo a -1,86 dní (p < 0,01) mezi skupinami 240 mg a placebo. Při vstupu do studie nadužívalo šedesát čtyři procent pacientů akutní úlevovou léčbu bolesti hlavy. U těchto pacientů byl rozdíl ve snížení počtu MHD mezi skupinami galkanezumab 120 mg a placebo a mezi skupinami 240 mg a placebo -2,53 dní (p < 0,001), respektive -2,26 dní (p < 0,001). Dlouhodobá účinnost Účinnost po dobu až 1 roku byla udržena v otevřené studii s pacienty s epizodickou nebo chronickou migrénou (s průměrnou výchozí hodnotou 10,6 MHD za měsíc), kteří dostávali galkanezumab 120 mg/měsíc (s úvodní dávkou 240 mg v prvním měsíci) nebo galkanezumab 240 mg/měsíc. Léčebné období dokončilo 77,8 % pacientů. Celkové průměrné snížení počtu MHD za měsíc oproti výchozí hodnotě, zprůměrované za léčebné období, bylo 5,6 dní pro dávku 120 mg a 6,5 dní pro dávku 240 mg. Více než 72 % pacientů, kteří dokončili studii, udávalo ve 12. měsíci 50% snížení počtu MHD. Ve sloučených datech ze studií EVOLVE-1 a EVOLVE-2 si více než 19 % pacientů léčených galkanezumabem udrželo od měsíce 1 do měsíce 6 ≥ 50% odpověď v porovnání s 8 % pacientů užívajících placebo (p < 0,001). Studie fáze 3 u populace, u které došlo k selhání 2 až 4 kategorií předchozí medikace k profylaxi migrény Studie CONQUER u pacientů s epizodickou nebo chronickou migrénou, u kterých v posledních 10ti letech selhala léčba 2 až 4 kategorií profylaktické medikace, podpořila hlavní zjištění předchozích studií účinnosti u migrény, tj. že léčba galkanezumabem vedla k průměrnému snížení počtu dní s migrenózní bolestí hlavy za měsíc (4,1 dne ve srovnání s 1,0 dne ve skupině s placebem; p<0,0001). Průměrné snížení počtu dní s migrenózní bolestí hlavy za měsíc bylo pozorováno také u subpopulace s epizodickou migrénou (2,9 dne u galkanezumabu ve srovnání s 0,3 dne u placeba; p<0,0001) a s chronickou migrénou (5,9 dne u galkanezumabu ve srovnání s 2,2 dne u placeba; p<0,0001). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s galkanezumabem u jedné či více podskupin pediatrické populace v rámci profylaxe migrenózní bolesti hlavy (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).