EMPAGLIFLOZIN POLPHARMA 10MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inhibitory sodíko-glukosového kotransportéru 2 (SGLT2), ATC kód: A10BK03 Mechanismus účinku Empagliflozin je reverzibilní, vysoce potentní (IC50 1,3 nmol) a selektivní kompetitivní inhibitor sodíko-glukózového transportéru 2 (SGLT2).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Empagliflozin neinhibuje ostatní glukózové transportéry pro přenos glukózy do periferní tkáně a je 5 000krát selektivnější k SGLT2 než SGLT1, což je hlavní transportér zodpovědný za absorpci glukózy ve střevech. SGLT2 je silně exprimovaný v ledvinách, přičemž exprese v jiných tkáních chybí nebo je velmi nízká. Je hlavním transportérem zodpovědným za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do cirkulace. U pacientů s diabetem II. typu a hyperglykemií je filtrováno a reabsorbováno větší množství glukózy. Empagliflozin zlepšuje kontrolu glykemie u pacientů s diabetem II. typu snížením reabsorpce glukózy v ledvinách. Množství glukózy odstraněné ledvinami tímto glukuretickým mechanismem závisí na koncentraci glukózy v krvi a GFR. Inhibice SGLT2 u pacientů s diabetem II. typu a hyperglykemií vede k nadměrnému vylučování glukózy do moči. Zahájení léčby empagliflozinem navíc zvyšuje vylučování sodíku, což vede k osmotické diuréze a snížení intravaskulárního objemu. U pacientů s diabetem II. typu došlo okamžitě po podání první dávky empagliflozinu ke zvýšení vylučování glukózy, které trvalo po celý 24hodinový dávkovací interval. Zvýšení vylučování glukózy přetrvávalo na konci 4týdenního léčebného cyklu, přičemž průměrná hodnota byla 78 g/den. Zvýšené vylučování glukózy do moči vedlo u pacientů s diabetem II. typu k okamžitému snížení plazmatických hladin glukózy. Empagliflozin zlepšuje plazmatické hladiny glukózy jak na lačno tak postprandiálně. Mechanismus účinku empagliflozinu je nezávislý na funkci beta buněk a inzulinové dráze, což přispívá k nízkému riziku hypoglykemie. Bylo zjištěno zlepšení zástupných markerů funkce beta buněk, včetně Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β). Vylučování glukózy do moči navíc vyvolává ztrátu kalorií spojenou s úbytkem tělesného tuku a úbytkem tělesné hmotnosti. Glukosurie pozorovaná při podání empagliflozinu je spojena s diurézou, která může přispívat k přetrvávajícímu a mírnému snížení krevního tlaku. Empagliflozin také snižuje reabsorpci sodíku a zvyšuje přesun sodíku do distálního tubulu. To může mít vliv na několik fyziologických funkcí, mimo jiné na zvýšení tubuloglomerulární zpětné vazby a snížení intraglomerulárního tlaku, snížení srdečního předtížení i dotížení, snížení aktivity sympatiku a snížení napětí stěny levé komory prokázané nižšími hodnotami NT-proBNP, což může mít příznivé účinky na remodelaci myokardu, plnicí tlaky a diastolickou funkci a také na zachování struktury a funkce ledvin. Také další účinky, např. zvýšení hematokritu a snížení tělesné hmotnosti a krevního tlaku, mohou rovněž přispívat k příznivým účinkům na srdce a ledviny. Klinická účinnost a bezpečnost Diabetes mellitus II. typu Jak zlepšení kontroly glykemie, tak snížení kardiovaskulární morbidity a mortality tvoří nedílnou součást léčby diabetu II. typu. Glykemická účinnost a kardiovaskulární parametry byly hodnoceny ve 12 dvojitě zaslepených placebem a aktivní substancí kontrolovaných klinických studiích, v nichž bylo léčeno celkem 14 663 pacientů s diabetem II. typu, přičemž 9 295 pacientům byl podáván empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4 165 pacientů; empagliflozin 25 mg: 5 130 pacientů). V pěti studiích byla doba léčby 24 týdnů; pokračovací fáze těchto a dalších studií vedly k expozici pacientů empagliflozinu po dobu až 102 týdnů. Léčba empagliflozinem jako monoterapií a v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, derivátem sulfonylurey, DPP-4 inhibitory a inzulinem vede ke klinicky relevantnímu zlepšení HbA1c, plazmatických hladin glukózy na lačno (FPG), tělesné hmotnosti a systolického a diastolického krevního tlaku. Po podání empagliflozinu v dávce 25 mg došlo u vyššího podílu pacientů k dosažení cílových hodnot HbA1c pod 7 % a u nižšího počtu pacientů bylo nutné použít záchranou terapii glykemie než po podání empagliflozinu v dávce 10 mg a placeba. Vyšší výchozí HbA1c byl spojen s výraznějším poklesem HbA1c. Empagliflozin jako přídavná léčba ke standardní terapii snižoval kardiovaskulární mortalitu u pacientů s diabetem II. typu s kardiovaskulárním onemocněním. Monoterapie Účinnost a bezpečnost empagliflozinu v monoterapii byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem a aktivní substancí kontrolované studii v délce 24 týdnů u dosud neléčených pacientů. Léčba empagliflozinem vedla ke statisticky významnému (p<0,0001) snížení HbA1c oproti placebu (tabulka 2) a klinicky významnému snížení FPG. V předem definované analýze pacientů (N=201) s výchozí HbA1c ≥8,5 % vedla léčba k poklesu HbA1c oproti výchozí hodnotě o -1,44 % u empagliflozinu 10 mg, o -1,43 % u empagliflozinu 25 mg, o -1,04 % u sitagliptinu a k nárůstu o 0,01 % u placeba. Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované pokračovací fázi této studie přetrvávalo snížení HbA1c, tělesné hmotnosti a krevního tlaku až 76 týdnů. Tabulka 2: Výsledky účinnosti z 24týdenní placebem kontrolované studie s empagliflozinem v monoterapii a Placebo Empagliflozin Sitagliptin 10 mg 25 mg 100 mg n 228 224 224 223 HbA1c (%) Výchozí hodnoty (průměr) 7,91 7,87 7,86 7,85 Změna oproti výchozímhodnotám 1 0,08 -0,66 -0,78 -0,66 Rozdíl oproti placebu1 -0,74* -0,85* -0,73 (97,5 % CI) (-0,90; -0,57) (-1,01; -0,69) (-0,88; -0,59) 3 n 208 204 202 200 Pacienti (%) dosahujícíHbA1c <7 % přivýchozím HbA1c ≥7 % 2 12,0 35,3 43,6 37,5 n 228 224 224 223 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnoty (průměr) 78,23 78,35 77,80 79,31 Změna oproti výchozímhodnotám 1 -0,33 -2,26 -2,48 0,18 Rozdíl oproti placebu 1 -1,93* -2,15* 0,52 (97,5 % CI) (-2,48; -1,38) (-2,70;-1.60) (-0,04; 1,00) 3 n 228 224 224 223 TKs (mmHg) 4 Výchozí hodnoty (průměr) 130,4 133,0 129,9 132,5 Změna oproti výchozímhodnotám 1 -0,3 -2,9 -3,7 0,5 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -2,6* (-5,2; -0,0) -3,4* (-6,0; -0,9) 0,8 (-1,4; 3,1) 3 a Analýza celého souboru (FAS) za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie 1 Průměr upravený podle výchozí hodnoty 2 Vzhledem k použití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost 3 95 % CI 4 LOCF, hodnoty po použití antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány * hodnota p<0,0001 Kombinační terapie Empagliflozin jako přídavná terapie k metforminu, derivátu sulfonylurey, pioglitazonu Podání empagliflozinu jako přídavné léčby k metforminu, metforminu a derivátu sulfonylurey nebo pioglitazonu s nebo bez metforminu vedlo ke statisticky významnému (p<0,0001) snížení HbA1c a tělesné hmotnosti oproti placebu (tabulka 3). Dále vedlo v porovnání s placebem ke klinicky významnému snížení FPG, systolického a diastolického krevního tlaku. Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované pokračovací fázi těchto studií přetrvávalo snížení HbA1c, tělesné hmotnosti a krevního tlaku až 76 týdnů. Tabulka 3: Výsledky účinnosti z 24týdenních placebem kontrolovaných studií a Přídavná léčba k metforminu Placebo Empagliflozin 10 mg 25 mg n 207 217 213 HbA1c (%) Výchozí hodnoty (průměr) 7,90 7,94 7,86 Změna oproti výchozímhodnotám 1 -0,13 -0,70 -0,77 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -0,57* (-0,72; -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48) n 184 199 191 Pacienti (%) dosahujícíHbA1c <7 % při výchozím HbA1c ≥7 % 2 12,5 37,7 38,7 n 207 217 213 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnoty (průměr) 79,73 81,59 82,21 Změna oproti výchozímhodnotám 1 -0,45 -2,08 -2,46 Rozdíl oproti placebu1(97,5 % CI) -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56;-1,46) n 207 217 213 TKs (mmHg) 2 Výchozí hodnoty (průměr) 128,6 129,6 130,0 Změna oproti výchozímhodnotám 1 -0,4 -4,5 -5,2 Rozdíl oproti placebu 1 (95 % CI) -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9; -2,7) Přídavná léčba k metforminu a derivátu sulfonylurey Placebo Empagliflozin 10 mg 25 mg n 225 225 216 HbA1c (%) Výchozí hodnoty (průměr) 8,15 8,07 8,10 Změna oproti výchozímhodnotám 1 -0,17 -0,82 -0,77 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44) n 216 209 202 Pacienti (%) dosahujícíHbA1c <7 % při výchozím HbA1c ≥7 % 2 9,3 26,3 32,2 n 225 225 216 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnoty (průměr) 76,23 77,08 77,50 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -0,39 -2,16 -2,39 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -1,76* (-2,25; -1,28) -1,99* (-2,48;-1,50) n 225 225 216 TKs (mmHg) 2 Výchozí hodnoty (průměr) 128,8 128,7 129,3 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -1,4 -4,1 -3,5 Rozdíl oproti placebu 1 (95 % CI) -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2) Přídavná léčba k pioglitazonu +/- metforminu Placebo Empagliflozin 10 mg 25 mg n 165 165 168 HbA1c (%) Výchozí hodnoty (průměr) 8,16 8,07 8,06 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -0,11 -0,59 -0,72 Rozdíl oproti placebu 1 -0,48* (-0,69; -0,27) -0,61* (-0,82; -0,40) (97,5 % CI) n 155 151 160 Pacienti (%) dosahujícíHbA1c <7 % při výchozím HbA1c ≥7 % 2 7,7 24 30 n 165 165 168 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnoty (průměr) 78,1 77,97 78,93 Změna oproti výchozím hodnotám 1 0,34 -1,62 -1,47 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -1,95* (-2,64; -1,27) -1,81* (-2,49;-1,13) n 165 165 168 TKs (mmHg) 3 Výchozí hodnoty (průměr) 125,7 126,5 126 Změna oproti výchozímhodnotám 1 0,7 -3,1 -4,0 Rozdíl oproti placebu 1 (95 % CI) -3,9 (-6,23; -1,50) -4,7 (-7,08; -2,37) a Analýza celého souboru (FAS) za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie 1 Průměr upravený podle výchozí hodnoty 2 Vzhledem k použití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost 3 LOCF, hodnoty po použití antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány * hodnota p<0.0001 V kombinaci s metforminem u dříve neléčených pacientů Ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti empagliflozinu u dříve neléčených pacientů byla provedena studie s faktoriálním uspořádáním v délce 24 týdnů. Léčba empagliflozinem v kombinaci s metforminem (5 mg a 500 mg; 5 mg a 1 000 mg; 12,5 mg a 500 mg a 12,5 mg a 1 000 mg podávaných dvakrát denně) poskytla statisticky významná zlepšení HbA1c (tabulka 4) a vedla k výraznějším snížením FPG (v porovnání s jednotlivými látkami) a tělesné hmotnosti (v porovnání s metforminem). Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve 24. týdnu srovnávající empagliflozin v kombinaci s metforminem s jednotlivými látkami a Empagliflozin 10 mg b Empagliflozin 25 mg b Metformin c + Met 1000 mg c + Met 2000 mg c Bez Met + Met 1000 mg c + Met 2000 mg c Bez Met 1000mg 2000mg n 161 167 169 165 169 163 167 162 HbA1c (%) Výchozíhodnoty(průměr) 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,.55 Změnaoprotivýchozím hodnotám 1 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75 Srovnánís empa (95% CI) 1 -0,63* (-0,86;-0,40) -0,72* (-0,96;-0,49) -0,57* (-0,81;-0,34) -0,72* (-0,95;-0,48) Srovnánís met (95 % CI) 1 -0,79*(-1,03;-0,56) -0,33*(-0,56;-0,09) -0,75*(-0,98;-0,51) -0.33*(-0,56;-0,10) Met = metformin; empa = empagliflozin 1 Průměr upravený podle výchozí hodnoty a Analýzy byly provedeny na celé populaci studie (full analysis set, FAS) za použití sledovaných případů (observed cases, OC) b V případě kombinace s metforminem byl podáván rozdělen do dvou stejných dávek denně c Podáván rozdělen do dvou stejných dávek denně *p≤0,0062 pro HbA1c Empagliflozin u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a linagliptinem U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a linagliptinem 5 mg vedla léčba empagliflozinem 10 mg i 25 mg ke statisticky významnému (p<0,0001) snížení HbA1c a tělesné hmotnosti v porovnání s placebem (tabulka 5). Navíc empagliflozin způsobil v porovnání s placebem klinicky významná snížení FPG, systolického a diastolického krevního tlaku. Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve 24týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a linagliptinem 5 mg Přídavná léčba k metforminu a linagliptinu 5 mg Placebo 5 Empagliflozin 6 10 mg 25 mg n 106 109 110 HbA1c (%) 3 Výchozí hodnoty (průměr) 7,96 7,97 7,97 Změna oproti výchozímhodnotám 1 0,14 -0,65 -0,56 Rozdíl oproti placebu (95 % CI) -0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46) n 100 100 107 Pacienti (%) dosahujícíHbA1c <7 % při výchozím HbA1c ≥7 % 2 17,0 37,0 32,7 n 106 109 110 Tělesná hmotnost (kg) 3 Výchozí hodnoty (průměr) 82,3 88,4 84,4 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -0,3 -3,1 -2,5 Rozdíl oproti placebu(95 % CI) -2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5) n 106 109 110 TKs (mmHg) 4 Výchozí hodnoty (průměr) 130,1 130,4 131,0 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -1,7 -3,0 -4,3 Rozdíl oproti placebu (95 % CI) -1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4) 1 Upravený průměr pro výchozí hodnotu 2 Nehodnoceno z hlediska statistické významnosti, není součástí sekvenčního testování pro sekundární cílové parametry 3 Model MMRM na FAS (OC) zahrnoval výchozí HBA1c, výchozí eGRF (MDRD), zeměpisnou oblast, návštěvu, léčbu a interakci léčba dle návštěvy. V případě hmotnosti byla zahrnuta hmotnost ve výchozím stavu. 4 Model MMRM zahrnoval výchozí TKs a výchozí HbA1c jako lineární kovariátu(y) a výchozí eGFR, zeměpisnou oblast, léčbu, návštěvu a interakci léčba dle návštěvy jakožto pevně dané účinky. 5 Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem dostávali placebo plus linagliptin 5 mg s příslušnou dávkou metforminu 6 Pacienti randomizovaní do skupin s empagliflozinem 10 mg nebo 25 mg dostávali empaliflozin 10 mg nebo 25 mg a linagliptin 5 mg společně s příslušnou dávkou metforminu * Hodnota p<0,0001 V předem specifikované podskupině pacientů s výchozí hodnotou HbA1c vyšší nebo rovnou 8,5 % došlo po 24 týdnech léčby empagliflozinem 10 mg nebo 25 mg ke snížení hodnoty HbA1c vůči výchozímu stavu o -1,3 % (p<0,0001) v porovnání s placebem. 24měsíční data o empagliflozinu jako přídavné léčbě k metforminu ve srovnání s glimepiridem Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost empagliflozinu 25 mg s glimepiridem (až 4 mg denně) u pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie při monoterapii metforminem, vedla léčba empagliflozinem dávkovaným jednou denně k významnějšímu snížení HbA1c (tabulka 6) a klinicky významnému snížení FPG než při léčbě glimepiridem. Podávání empagliflozinu denně vedlo v porovnání s glimepiridem ke statisticky významnému snížení tělesné hmotnosti, systolického a diastolického krevního tlaku a statisticky významnému snížení podílu pacientů s hypoglykemickými příhodami (2,5 % u empagliflozinu, 24,2 % u glimepiridu, p<0,0001). Tabulka 6: Výsledky účinnosti po 104 týdnech ve studii s aktivní kontrolou porovnávající empagliflozin a glimepirid jako přídavnou léčbu k metforminu a Empagliflozin 25 mg Glimepirid b n 765 780 HbA1c (%) Výchozí hodnoty (průměr) 7,92 7,92 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -0,66 -0,55 Rozdíl oproti glimepiridu 1 (97,5 % CI) -0,11* (-0,20; -0,01) n 690 715 Pacienti (%) dosahující HbA1c <7 % při výchozím HbA1c ≥7 % 2 33,6 30,9 n 765 780 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnoty (průměr) 82,52 83,03 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -3,12 1,.34 Rozdíl oproti glimepiridu 1 (97,5 % CI) -4,46** (-4,87; -4,05) n 765 780 TKs (mmHg) 2 Výchozí hodnoty (průměr) 133,4 133,5 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -3,1 2,5 Rozdíl oproti glimepiridu 1 (97,5 % CI) -5,6** (-7,0; -4,2) a Analýza celého souboru (FAS) za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie b Až 4 mg glimepiridu 1 Průměr upravený podle výchozí hodnoty 2 LOCF, hodnoty po použití antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány * hodnota p<0,0001 pro non-inferioritu a hodnota p = 0,0153 pro superioritu ** hodnota p<0,0001 Přídavná léčba k terapii inzulinem Empagliflozin jako přídavná terapie k opakovaným denním dávkám inzulinu Účinnost a bezpečnost empagliflozinu jako přídavné terapie k opakovaným denním dávkám inzulinu s nebo bez současné léčby metforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 52 týdnů. Během úvodních 18 týdnů a posledních 12 týdnů byla podávána neměnná dávka inzulinu, která byla ale přizpůsobena tak, aby během 19.- 40. týdne poskytla pre-prandiální hladiny glukózy <100 mg/dl [5,5 mmol/l], a postprandiální hladiny glukózy <140 mg/dl [7,8 mmol/l]. V 18. týdnu vedlo podávání empagliflozinu ke statisticky významnému zlepšení HbA1c oproti placebu (tabulka 7). V 52. týdnu vedla léčba empagliflozinem ke statisticky významnému snížení HbA1c a snížení dávek inzulinu v porovnání s placebem a ke snížení FPG a tělesné hmotnosti. Tabulka 7: Výsledky účinnosti v 18. a 52. týdnu v placebem kontrolované studii empagliflozinu jako přídavné léčby k inzulinu ve více denních dávkách s metforminem nebo bez metforminu Placebo Empagliflozin 10 mg 25 mg n 188 186 189 HbA1c (%)v 18. Týdnu Výchozí hodnoty (průměr) 8,33 8,39 8,29 Změna oproti výchozímhodnotám 1 -0,50 -0,94 -1,02 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -0,44* (-0,61; -0,27) -0,52* (-0,69; -0,35) n 115 119 118 HbA1c (%)v 52. týdnu 2 Výchozí hodnoty (průměr) 8,25 8,40 8,37 Změna oproti výchozímhodnotám 1 -0,81 -1,18 -1,27 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -0,38*** (-0,62; -0,13) -0,46* (-0,70; -0,22) n 113 118 118 Pacienti (%) dosahujícíHbA1c <7 % přivýchozím HbA1c ≥7 % v 52. týdnu 26,5 39,8 45,8 n 115 118 117 Dávka inzulinu (IU/den) v 52. týdnu 2 Výchozí hodnoty (průměr) 89,94 88,57 90,38 Změna oproti výchozímhodnotám 1 10,16 1,33 -1,06 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -8,83 # (-15,69; -1,97) -11,22** (-18,09; -4,36) n 115 119 118 Tělesná hmotnost (kg)v 52. týdnu 2 Výchozí hodnoty (průměr) 96,34 96,47 95,37 Změna oproti výchozím hodnotám 1 0,44 -1,95 -2,04 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -2,39* (-3,54; -1,24) -2,48* (-3,63; -1,33) 1 Průměr upravený podle výchozí hodnoty 2 Týden 19-40: dávka inzulinu přizpůsobena dle principu treat-to-target, aby bylo dosaženo předdefinovaných cílových hladin glukózy (pre-prandiální <100 mg/dl (5,5 mmol/l), post-prandiální <140 mg/dl (7,8 mmol/l) * hodnota p<0,0001 ** hodnota p = 0,0003 *** hodnota p = 0,0005 # hodnota p = 0,0040 Empagliflozin jako přídavná léčba k léčbě bazálním inzulinem Účinnost a bezpečnost empagliflozinu jako přídavné léčby k léčbě bazálním inzulinem s nebo bez metforminu a/nebo derivátu sulfonylurey byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 78 týdnů. Během úvodních 18 týdnů byla podávána neměnná dávka inzulinu, která byla ale přizpůsobena tak, aby během následujících 60 týdnů bylo dosaženo FPG <110 mg/dl. V 18. týdnu vedlo podávání empagliflozinu ke statisticky významnému zlepšení HbA1c (tabulka 8). V 78. týdnu vedla léčba empagliflozinem v porovnání s placebem ke statisticky významnému poklesu HbA1c a nižší dávce inzulinu. Léčba empagliflozinem navíc vedla ke snížení FPG, tělesné hmotnosti a krevního tlaku. Tabulka 8: Výsledky účinnosti v 18. a 78. týdnu v placebem kontrolované studii empagliflozinu jako přídavné léčby k bazálnímu inzulinu s metforminem nebo bez metforminu nebo s derivátem sulfonylurey a Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg n 125 132 117 HbA1c (%) v 18. týdnu Výchozí hodnoty (průměr) 8,10 8,26 8,34 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -0,01 -0,57 -0,71 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 %CI) -0,56* (-0,78; -0,33) -0,70* (-0,93; -0,47) n 112 127 110 HbA1c (%)v 78. týdnu Výchozí hodnoty (průměr) 8,09 8,27 8,29 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -0,02 -0,48 -0,64 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -0,46* (-0,73; -0,19) -0,62* (-0,90; -0,34) n 112 127 110 Dávka bazálního inzulinu(IU/den) v 78. týdnu Výchozí hodnoty (průměr) 47,84 45,13 48,43 Změna oproti výchozímhodnotám 1 5,45 -1,21 -0,47 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -6,66** (-11,56; -1,77) -5,92** (-11,00; -0,85) a Analýza celého souboru (FAS) - pacienti, kteří dokončili sledování, za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie. 1 průměr upravený podle výchozí hodnoty * hodnota p<0,0001 ** hodnota p<0,025 Pacienti s poruchou funkce ledvin, údaje po 52 týdnech placebem kontrolované studie Účinnost a bezpečnost empagliflozinu jako přídavné léčby k jiným antidiabetikům u pacientů s poruchou funkce ledvin byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 52 týdnů. Léčba empagliflozinem vedla ve 24. týdnu ke statisticky významnému snížení HbA1c (tabulka 9) a klinicky významnému zlepšení FPG v porovnání s placebem. Zlepšení HbA1c, tělesné hmotnosti a krevního tlaku přetrvávalo až 52 týdnů. Tabulka 9: Výsledky ve 24. týdnu v placebem kontrolované studii empagliflozinu u pacientů s diabetem II. typu a poruchou funkce ledvin a Placebo Empagliflozin10 mg Empagliflozin25 mg Placebo Empagliflozin25 mg eGFR ≥60 až <90 ml/min/1,73 m² eGFR ≥30 až<60 ml/min/1,73 m² n 95 98 97 187 187 HbA1c (%) Výchozí hodnoty (průměr) 8,09 8,02 7,96 8,04 8,03 Změna oprotivýchozím hodnotám 1 0,06 -0,46 -0,63 0,05 -0,37 Rozdíl oprotiplacebu 1 (95 % CI) -0,52*(-0,72; -0,32) -0,68*(-0,88; -0,49) -0,42*(-0,56; -0,28) n 89 94 91 178 175 Pacienti (%)dosahující HbA1c<7 % při výchozímHbA1c ≥7 % 2 6,7 17,0 24,2 7,9 12,0 n 95 98 97 187 187 Tělesná hmotnost (kg) 2 Výchozí hodnoty(průměr) 86,00 92,05 88,06 82,49 83,22 Změna oproti výchozímhodnotám 1 -0,33 -1,76 -2,33 -0,08 -0,98 Rozdíl oprotiplacebu 1 (95 % CI) -1,43(-2,09; -0,77) -2,00(-2,66; -1,34) -0,91(-1,41; -0,41) n 95 98 97 187 187 TKs (mmHg) 2 Výchozí hodnoty (průměr) 134,69 137,37 133,68 136,38 136,64 Změna oprotivýchozím hodnotám 1 0,65 -2,92 -4,47 0,40 -3,88 Rozdíl oprotiplacebu 1 (95 % CI) -3,57(-6,86; -0,29) -5,12(-8,41; -1,82) -4,28(-6,88; -1,68) a Analýza celého souboru (FAS) za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie. 1 Průměr upravený podle výchozí hodnoty 2 Vzhledem k použití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost * p<0,0001 Kardiovaskulární parametry Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie EMPA-REG OUTCOME porovnávala sdružené dávky empagliflozinu 10 mg a 25 mg s placebem jakožto přídavné léčby ke standardní terapii u pacientů s diabetem II. typu a kardiovaskulárním onemocněním. Celkem bylo léčeno 7 020 pacientů (empagliflozin 10 mg: 2 345, empagliflozin 25 mg: 2 342, placebo 2 333), kteří byli sledováni po dobu 3,1 roku (medián). Průměrný věk byl 63 let, průměrný HbA1c byl 8,1 % a 71,5 % byli muži. Při zařazení do studie bylo 74 % pacientů léčeno metforminem, 48 % inzulínem a 43 % deriváty sulfonylurey. Přibližně polovina pacientů (52,2 %) měla eGFR 60–90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8 % 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7 % 30–45 ml/min/1,73 m 2 . Ve 12. týdnu bylo pozorováno upravené průměrné (SE) zlepšení HbA1c při porovnání s výchozím stavem 0,11 % (0,02) ve skupině s placebem, 0,65 % (0,02) a 0,71 % (0,02) ve skupinách s empagliflozinem 10 a 25 mg. Po prvních 12 týdnech se kontrola glykémie optimalizovala nezávisle na hodnocené léčbě. Proto se účinek zeslabil v 94. týdnu s upraveným průměrným (SE) zlepšením HbA1c 0,08 % (0,02) ve skupině s placebem, 0,50 % (0,02) a 0,55 % (0,02) ve skupinách s empagliflozinem 10 mg a 25 mg. Byla prokázána superiorita empagliflozinu oproti placebu z hlediska prevence primárního kombinovaného cílového parametru, což bylo kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda. Tento léčebný účinek byl dán významným snížením kardiovaskulárního úmrtí, přičemž změny nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody nebyly významně ovlivněny. Snížení kardiovaskulárního úmrtí bylo srovnatelné u empagliflozinu 10 mg a 25 mg (obrázek 1) a bylo potvrzeno zlepšeným celkovým přežitím (Tabulka 10). Účinek empagliflozinu na primární kombinovaný cílový parametr KV úmrtí, nefatálního IM či nefatální cévní mozkové příhody byl ve studii EMPA-REG OUTCOME do značné míry nezávislý na kontrole glykemie či na renální funkci (eGFR) a celkově konzistentní napříč kategoriemi eGFR směrem dolů až k hodnotě eGFR 30 ml/min/1,73 m 2 . Účinnost v prevenci kardiovaskulární mortality nebyla přesvědčivě zjištěna u pacientů, kteří užívali empagliflozin souběžně s inhibitory DPP-4 ani u Afroameričanů, protože zastoupení těchto skupin ve studii EMPA-REG OUTCOME bylo omezené. Tabulka 10: Léčebný účinek u primárního složeného cílového parametru, jeho složky a mortalita a Placebo Empagliflozin b n 2 333 4 687 Doba do první příhodykardiovaskulárního (KV) úmrtí,nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody n (%) 282 (12,1) 490 (10,5) Poměr rizik vůči placebu (95,02 % CI)* 0,86 (0,74; 0,99) Hodnota p pro superioritu 0,0382 KV úmrtí n (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Poměr rizik vůči placebu (95 % CI) 0,62 (0,49; 0,77) Hodnota p <0,0001 Nefatální IM n (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Poměr rizik vůči placebu (95 % CI) 0,87 (0,70; 1,09) Hodnota p 0,2189 Nefatální cévní mozková příhoda n (%) 60 (2,6) 150 (3,2) Poměr rizik vůči placebu (95 % CI) 1,24 (0,92; 1,67) Hodnota p 0,1638 Celková mortalita n (%) 194 (8,3) 269 (5,7) Poměr rizik vůči placebu (95 % CI) 0,68 (0,57; 0,82) Hodnota p <0,0001 Mortalita nezpůsobená KV n (%) 57 (2,4) 97 (2,1) Poměr rizik vůči placebu (95 % CI) 0,84 (0,60; 1,16) KV = kardiovaskulární, IM = infarkt myokardu a Léčený soubor (TS), tj. pacienti, kterým byla podána nejméně jedna dávka hodnoceného přípravku b Sdružené dávky empagliflozinu 10 mg a 25 mg * Protože byly údaje z klinického hodnocení zahrnuty do dílčí analýzy, byl použit oboustranný interval spolehlivosti 95,02 %, který odpovídá hodnotě p menší než 0,0498 pro významnost. Počet s rizikem Obrázek 1 Doba do výskytu kardiovaskulárního úmrtí ve studii EMPA-REG OUTCOME Srdeční selhání vyžadující hospitalizaci Ve studii EMPA-REG OUTCOME snižoval empagliflozin v porovnání s placebem riziko srdečního selhání vyžadujícího hospitalizaci (empagliflozin 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95 % CI 0,50; 0,85). Nefropatie Ve studii EMPA-REG OUTCOME byla hodnota HR pro dobu do první příhody nefropatie 0,61 (95 % CI 0,53; 0,70) u empagliflozinu (12,7 %) vs. placebo (18,8 %). Empagliflozin dále vykazoval vyšší (HR 1,82; 95 % CI 1,40; 2,37) výskyt trvalé normo- nebo mikroalbuminurie (49,7 %) u pacientů s výchozí makroalbuminurií v porovnání s placebem (28,8 %). Plazmatické hladiny glukózy na lačno Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích vedla léčba empagliflozinem podávaným v monoterapii nebo jako přídavná léčba k metforminu, pioglitazonu nebo metforminu a derivátu sulfonylurey, k průměrné změně oproti výchozím hodnotám FPG -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] u empagliflozinu 10 mg a -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] u empagliflozinu 25 mg v porovnání s placebem (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Tento účinek byl zjištěn po 24 týdnech a přetrvával po dobu 76 týdnů. Hladiny glukózy 2 hodiny postprandiálně Přídavná léčba empagliflozinem k metforminu nebo metforminu s derivátem sulfonylurey vedla ke klinicky významnému snížení hladin glukózy 2 hodiny postprandiálně (toleranční test) ve 24. týdnu (přídavná léčba k metforminu: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, přídavná léčba k metforminu a derivátu sulfonylurey: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl). Pacienti s vysokým výchozím HbA1c >10 % V předem specifikované sdružené analýze 3 studií fáze 3 vedla otevřená léčba empagliflozinem v dávce 25 mg u pacientů se závažnou hyperglykemií (n=184, průměrné výchozí HbA1c 11,15 %) v klinicky významné snížení HbA1c oproti výchozím hodnotám o 3,27 % ve 24. týdnu; v těchto studiích nebylo rameno s placebem ani empagliflozinem 10 mg. Tělesná hmotnost V předem specifikované sdružené analýze 4 placebem kontrolovaných studií vedla léčba empagliflozinem ke snížení tělesné hmotnosti (-0,24 kg u placeba, -2,04 kg u empagliflozinu 10 mg a -2,26 kg u empagliflozinu 25 mg) ve 24. týdnu a přetrvávala až do 52. týdne (-0,16 kg u placeba, -1,96 kg u empagliflozinu 10 mg a -2,25 kg u empagliflozinu 25 mg). Krevní tlak Účinnost a bezpečnost empagliflozinu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 12 týdnů u pacientů s diabetem II. typu a vysokým krevním tlakem, užívajících jiné antidiabetikum a až 2 antihypertenziva. Léčba empagliflozinem podávaným jednou denně vedla ke statisticky významnému zlepšení HbA1c a 24hodinového průměrného systolického a diastolického krevního tlaku stanoveného ambulantním monitorováním krevního tlaku (tabulka 11). Léčba empagliflozinem vedla ke snížení TKs a TKd vsedě. Tabulka 11: Výsledky účinnosti ve 12. týdnu placebem kontrolované studie s empagliflozinem u pacientů s diabetem II. typu a nedostatečně zvládnutým krevním tlakem a Placebo Empagliflozin 10 mg 25 mg n 271 276 276 HbA1c (%)ve 12. týdnu 1 Výchozí hodnoty (průměr) 7,90 7,87 7,92 Změna oproti výchozímhodnotám 2 0,03 -0,59 -0,62 Rozdíl oproti placebu 2 (95 % CI) -0,62* (-0,72; -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55) 24hodinový TKs ve 12. týdnu 3 Výchozí hodnoty (průměr) 131,72 131,34 131,18 Změna oproti výchozím hodnotám 4 0,48 -2,95 -3,68 Rozdíl oproti placebu 4 (95 % CI) -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83) 24hodinový TKd ve 12. týdnu 3 Výchozí hodnoty (průměr) 75,16 75,13 74,64 Změna oproti výchozímhodnotám 5 0,32 -1,04 -1,40 Rozdíl oproti placebu 5 (95 % CI) -1,36** (-2,15; -0,56) -1,72* (-2,51; -0,93) a Analýza celého souboru (FAS) 1 LOCF, hodnoty po použití antidiabetické záchranné terapie byly cenzurovány 2 Průměr upravený dle výchozí HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu antihypertenziv 3 LOCF, hodnoty po použití antidiabetické záchranné terapie nebo po změně antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány 4 Průměr upravený dle výchozího TKs, výchozí HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu antihypertenziv 5 Průměr upravený dle výchozího TKd, výchozí HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu antihypertenziv * hodnota p<0,0001 ** hodnota p<0,001 V předem specifikované sdružené analýze 4 placebem kontrolovaných studií vedla léčba empagliflozinem ke snížení systolického krevního tlaku (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) v porovnání s placebem (-0,5 mmHg) a diastolického krevního tlaku (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) v porovnání s placebem (-0,5 mmHg) ve 24. týdnu, které přetrvávalo až do 52. týdne. Srdeční selhání Empagliflozin u pacientů se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí U 3 730 pacientů s chronickým srdečním selháním (stupeň II-IV dle klasifikace New York Heart Association [NYHA]) a sníženou ejekční frakcí (LVEF ≤ 40 %) byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (EMPEROR-Reduced) k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti empagliflozinu v dávce 10 mg jednou denně jako přídavné léčby ke standardní léčbě srdečního selhání. Primárním cílovým parametrem byla doba do potvrzené první příhody kardiovaskulárního úmrtí (KV) nebo hospitalizace pro srdeční selhání (HHF). Do konfirmačního testování byl zahrnut výskyt potvrzené HHF (první a recidivy) a sklon změny eGFR (CKD-EPI)cr od výchozího stavu. Léčba srdečního selhání ve výchozím stavu zahrnovala inhibitory ACE/blokátory receptoru angiotenzinu/inhibitor receptoru angiotenzinu-neprilysinu (88,3 %), beta blokátory (94,7 %), antagonisty mineralokortikoidních receptorů (71,3 %) a diuretika (95,0 %). Celkem 1 863 pacientů bylo randomizováno k empagliflozinu 10 mg (k placebu 1 867 pacientů) a medián doby sledování byl 15,7 měsíce. Hodnocená populace sestávala ze 76,1 % mužů a 23,9 % žen s průměrným věkem 66,8 let (rozmezí: 25-94 let), 26,8 % bylo ve věku 75 let a vyšším. Z hodnocené populace byli 70,5 % běloši, 18,0 % Asiaté a 6,9 % černoši/Afroameričané. Při randomizaci bylo 75,1 % pacientů ve třídě NYHA II, 24,4 % ve třídě III a 0,5 % ve třídě IV. Průměrná LVEF byla 27,5 %. Ve výchozím stavu byla průměrná hodnota eGFR 62,0 ml/min/1,73 m 2 a medián poměru albuminu ke kreatininu v moči (UACR) byl 22 mg/g. Hodnota eGFR byla u přibližně poloviny pacientů (51,7 %) ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 , u 24,1 % pacientů 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 , u 18,6 % pacientů 30 až < 45 ml/min/1,73 m 2 a u 5,3 % pacientů 20 až < 30 ml/min/1,73 m 2 . Empagliflozin byl v porovnání s placebem účinnější při snižování rizika primárního složeného cílového parametru úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání. Dále empagliflozin významně snižoval riziko výskytu HHF (první příhody i recidivy) i míru poklesu eGFR (tabulka 12, obrázek 2). Tabulka 12: Účinek léčby na primární složený cílový parametr, jeho složky a dva hlavní sekundární cílové parametry zahrnuté do předem specifikovaného konfirmačního testování Placebo Empagliflozin 10 mg n 1 867 1 863 Doba do první příhody – KVúmrtí nebo HHF, n (%) 462 (24,7) 361 (19,4) Poměr rizik vůči placebu (95 % CI)* 0,75 (0,65; 0,86) p-hodnota pro superioritu <0,0001 KV úmrtí, n (%) 202 (10,8) 187 (10,0) Poměr rizik vůči placebu (95%CI) 0,92 (0,75; 1,12) HHF (první výskyt), n (%) 342 (18,3) 246 (13,2) Poměr rizik vůči placebu (95 %CI) 0,69 (0,59; 0,81) HHF (první a recidiva), n příhod 553 388 Poměr rizik vůči placebu (95 % CI)* 0,70 (0,58; 0,85) p-hodnota 0,0003 Sklon eGFR (CKD EPI)cr**,míra poklesu (ml/min/1,73m 2 /rok) -2,28 -0,55 Rozdíl ve výsledku léčby vůčiplacebu (95 % CI) 1,73 (1,10; 2,37) p-hodnota <0,0001 KV = kardiovaskulární, HHF = hospitalizace pro srdeční selhání, eGFR = odhadovaná glomerulární filtrace, CKD EPI = rovnice pracovní skupiny pro epidemiologii chronického onemocnění ledvin * Příhody KV úmrtí a HHF byly posuzovány nezávislou komisí pro klinické příhody a analyzovány na základě randomizovaného souboru. **Sklon eGFR byl analyzován na základě léčeného souboru. Zaznamenaná hodnota je -0,95 ml/min/1,73 m 2 u placeba a -3,02 ml/min/1,73 m 2 u empagliflozinu. Zaznamenaná hodnota představuje krátkodobý vliv na eGFR, sklon představuje dlouhodobý vliv. Obrázek 2 Doba do první posouzené příhody (KV úmrtí nebo HHF) Výsledky primárního složeného cílového parametru v předem specifikovaných podskupinách obecně odpovídaly poměru rizik (HR) nižšímu než 1, a to včetně pacientů se srdečním selháním, s diabetes mellitus II. typu či bez něj a s poruchou funkce ledvin či bez ní (až do hodnoty eGFR 20 ml/min/1,73 m 2 ). Empagliflozin u pacientů se srdečním selháním a zachovanou ejekční frakcí U 5 988 pacientů s chronickým srdečním selháním (stupeň II-IV dle klasifikace NYHA) a zachovanou ejekční frakcí (LVEF > 40 %) byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (EMPEROR-Preserved) k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti empagliflozinu v dávce 10 mg jednou denně jako přídavné léčby ke standardní léčbě. Primárním cílovým parametrem byla doba do potvrzené první příhody kardiovaskulárního úmrtí (KV) nebo hospitalizace pro srdeční selhání (HHF). Do konfirmačního testování byl zahrnut výskyt potvrzené HHF (první a recidivy) a sklon změny eGFR (CKD-EPI)cr od výchozího stavu. Výchozí léčba zahrnovala inhibitory ACE/blokátory receptoru angiotenzinu/inhibitor receptoru angiotenzinu-neprilysinu (80,7 %), beta blokátory (86,3 %), antagonisty mineralokortikoidních receptorů (37,5 %) a diuretika (86,2 %). Celkem 2 997 pacientů bylo randomizováno k empagliflozinu 10 mg (k placebu 2 991 pacientů) a medián doby sledování byl 26,2 měsíce. Hodnocená populace sestávala ze 55,3 % mužů a 44,7 % žen s průměrným věkem 71,9 let (rozmezí: 22-100 let), 43,0 % bylo ve věku 75 let a vyšším. Z hodnocené populace byli 75,9 % běloši, 13,8 % Asiaté a 4,3 % černoši/Afroameričané. Při randomizaci bylo 81,5 % pacientů ve třídě NYHA II, 18,1 % ve třídě III a 0,3 % ve třídě IV. Populace ve studii EMPEROR-Preserved zahrnovala pacienty s LVEF < 50 % (33,1 %), s LVEF 50 až < 60 % (34,4 %) a s LVEF ≥ 60 % (32,5 %). Ve výchozím stavu byla průměrná hodnota eGFR 60,6 ml/min/1,73 m 2 a medián poměru albuminu ke kreatininu v moči (UACR) byl 21 mg/g. Hodnota eGFR byla u přibližně poloviny pacientů (50,1 %) ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 , u 26,1 % pacientů 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 , u 18,6 % pacientů 30 až < 45 ml/min/1,73 m 2 a u 4,9 % pacientů 20 až < 30 ml/min/1,73 m 2 . Empagliflozin byl v porovnání s placebem účinnější při snižování rizika primárního složeného cílového parametru úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání. Dále empagliflozin významně snižoval riziko výskytu HHF (první příhody i recidivy) i míru poklesu eGFR (tabulka 13, obrázek 3). Tabulka 13: Účinek léčby na primární složený cílový parametr, jeho složky a dva hlavní sekundární cílové parametry zahrnuté do předem specifikovaného konfirmačního testování Placebo Empagliflozin 10 mg n 2 991 2 997 Doba do první příhody – KV úmrtí neboHHF, n (%) 511 (17,1) 415 (13,8) Poměr rizik vůči placebu (95 % CI)* 0,79 (0,69; 0,90) p-hodnota pro superioritu 0,0003 KV úmrtí, n (%) 244 (8,2) 219 (7,3) Poměr rizik vůči placebu (95 % CI) 0.91 (0,76; 1,09) HHF (první výskyt), n (%) 352 (11,8) 259 (8,6) Poměr rizik vůči placebu (95 % CI) 0,71 (0,60; 0,83) HHF (první a recidiva), n příhod 541 407 Poměr rizik vůči placebu (95% CI)* 0,73 (0,61; 0,88) p-hodnota 0,0009 Sklon eGFR (CKD EPI)cr**, mírapoklesu (ml/min/1,73 m 2 /rok) -2,62 -1,25 Rozdíl ve výsledku léčby vůči placebu(95 % CI) 1,36 (1,06; 1,66) p-hodnota <0,0001 KV = kardiovaskulární, HHF = hospitalizace pro srdeční selhání, eGFR = odhadovaná glomerulární filtrace, CKD EPI = rovnice pracovní skupiny pro epidemiologii chronického onemocnění ledvin * Příhody KV úmrtí a HHF byly posuzovány nezávislou komisí pro klinické příhody a analyzovány na základě randomizovaného souboru. **Sklon eGFR byl analyzován na základě léčeného souboru. Zaznamenaná hodnota (intercept) je - 0,18 ml/min/1,73 m 2 u placeba a -3,02 ml/min/1,73 m 2 u empagliflozinu. Zaznamenaná hodnota představuje krátkodobý vliv na eGFR, sklon představuje dlouhodobý vliv. Obrázek 3 Doba do první posouzené příhody (KV úmrtí nebo HHF) Výsledky primárního složeného cílového parametru byly konzistentní napříč všemi předem specifikovanými podskupinami kategorizovanými např. podle LVEF, stavu diabetu nebo funkce ledvin (až do hodnoty eGFR 20 ml/min/1,73 m 2 ). Chronické onemocnění ledvin Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie empagliflozinu 10 mg jednou denně (EMPA-KIDNEY) u 6 609 pacientů s chronickým onemocněním ledvin (eGFR ≥20 až <45 ml/min/1,73 m 2 , resp. eGFR ≥45 až <90 ml/min/1,73 m 2 s poměrem albuminu ke kreatininu v moči (UACR) ≥200 mg/g) s cílem posoudit kardio-renální výsledky jakožto přídavné léčby k standardní léčbě. Primárním cílovým parametrem byla doba do prvního výskytu progrese onemocnění ledvin (setrvalý pokles eGFR o ≥40 % od randomizace, setrvalý pokles eGFR <10 ml/min/1,73 m 2 , terminální stadium onemocnění ledvin nebo úmrtí na onemocnění ledvin) nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Do konfirmačního testování byl zahrnut první výskyt kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání, hospitalizace bez ohledu na příčinu (první a opakovaná) a úmrtí bez ohledu na příčinu. Léčba na začátku studie zahrnovala odpovídající podávání inhibitoru RAS (v 85,2 % inhibitoru ACE nebo blokátoru receptoru pro angiotenzin). Do skupiny s empagliflozinem 10 mg bylo celkem randomizováno 3 304 pacientů (placebová skupina: 3 305 pacientů). Medián doby jejich sledování činil 24,3 měsíce. Soubor studie tvořilo 66,8 % mužů a 33,2 % žen v průměrném věku 63,3 let (rozmezí: 18–94 let), 23,0 % bylo ve věku 75 let nebo starších. V souboru studie bylo 58,4 % bělochů, 36,2 % Asijatů a 4,0 % černochů/Afroameričanů. Na začátku studie byla průměrná hodnota eGFR 37,3 ml/min/1,73 m 2 , 21,2 % pacientů mělo hodnotu eGFR ≥45 ml/min/1,73 m 2 , 44,3 % pacientů 30 až <45 ml/min/1,73 m 2 a 34,5 % pacientů <30 ml/min/1,73 m 2 , včetně 254 pacientů s hodnotou eGFR <20 ml/min /1,73 m 2 . Medián UACR byl 329 mg/g, 20,1 % pacientů mělo UACR <30 mg/g, 28,2 % mělo UACR 30 až ≤300 mg/g a 51,7 % mělo UACR >300 mg/g; 41,1 % pacientů mělo UACR <200 mg/g. Primárními příčinami chronického onemocnění ledvin byly diabetická nefropatie / diabetické onemocnění ledvin (31 %), glomerulární onemocnění (25 %), hypertenzní/renovaskulární onemocnění (22 %) a jiné/neznámé příčiny (22 %). Empagliflozin byl v porovnání s placebem účinnější při snižování rizika primárního složeného cílového parametru progrese onemocnění ledvin nebo KV úmrtí (viz tabulka 14). Empagliflozin navíc významně snižoval riziko hospitalizace bez ohledu na příčinu (první i opakované). Tabulka 14: Účinek léčby na primární složený cílový parametr a jeho složky a na hlavní sekundární cílové parametry zahrnuté do předem specifikovaného konfirmačního testování Placebo Empagliflozin 10 mg n 3 305 3 304 Doba do prvního výskytu progreseonemocnění ledvin (setrvalý pokles eGFR o ≥40 % od randomizace, setrvalý pokles eGFR <10 ml/min/1,73 m 2 , terminální stadium onemocnění ledvin* (ESKD) nebo úmrtí na onemocněníledvin) nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin, n (%) 558 (16,9) 432 (13,1) Poměr rizik vůči placebu (CI 99,83 %) 0,72 (0,59; 0,89) p-hodnota pro superioritu <0,0001 Setrvalý ≥40% pokles eGFR odrandomizace, n (%) 474 (14,3) 359 (10,9) Poměr rizik vůči placebu (CI 95 %) 0,70 (0,61; 0,81) p-hodnota <0,0001 ESKD* nebo setrvalý pokles eGFR<10 ml/min/1,73 m 2 , n (%) 221 (6,7) 157 (4,8) Poměr rizik vůči placebu (CI 95 %) 0,69 (0,56; 0,84) p-hodnota 0,0003 Úmrtí na onemocnění ledvin, n (%)** 4 (0,1) 4 (0,1) Poměr rizik vůči placebu (CI 95 %) p-hodnota KV úmrtí, n (%) 69 (2,1) 59 (1,8) Poměr rizik vůči placebu (CI 95 %) 0,84 (0,60; 1,19) p-hodnota 0,3366 ESKD nebo KV úmrtí, n (%) # 217 (6,6) 163 (4,9) Poměr rizik vůči placebu (CI 95 %) 0,73 (0,59; 0,89) p-hodnota 0,0023 Výskyt hospitalizace bez ohledu napříčinu (první a opakovaná), n příhod 1 895 1 611 Poměr rizik vůči placebu (CI 99,03 %) 0,86 (0,75; 0,98) p-hodnota 0,0025 KV = kardiovaskulární, HHF = hospitalizace pro srdeční selhání, eGFR = odhadovaná glomerulární filtrace. *Terminální stadium onemocnění ledvin (ESKD) je definováno jako zahájení udržovací dialýzy nebo podstoupení transplantace ledviny. **Případů úmrtí na onemocnění ledvin bylo příliš málo na to, aby bylo možné vypočítat spolehlivý poměr rizik. # Definováno předem jako jedno ze dvou kritérií ukončení studie v předem naplánované interim analýze. Obrázek 4 Doba do prvního výskytu progrese onemocnění ledvin nebo do posouzeného KV úmrtí, funkce odhadované kumulativní incidence Výsledky primárního složeného cílového parametru, např. kategorie eGFR, základní příčiny onemocnění ledvin, stav diabetu nebo užívání inhibitorů RAS jako základní léčby, byly obecně konzistentní ve všech předem specifikovaných podskupinách. Přínos léčby byl výraznější u pacientů s vyšší hodnotou albuminurie. Během léčby byl pokles eGFR v průběhu času pomalejší ve skupině s empagliflozinem než ve skupině s placebem (obr. 5). Podle předem specifikované analýzy všech měření eGFR provedených od návštěvy po 2 měsících až do poslední kontrolní návštěvy zpomalil empagliflozin roční rychlost poklesu eGFR ve srovnání s placebem o 1,37 ml/min/1,73 m 2 /rok (95% CI 1,16; 1,59). U pacientů léčených empagliflozinem byl zaznamenán počáteční pokles hodnoty eGFR, která se po ukončení léčby vrátila na výchozí hodnotu, jak bylo ukázáno v několika studiích empagliflozinu, což podporuje úvahu, že v akutních účincích empagliflozinu na eGFR hrají roli hemodynamické změny. Plánovaný týden ve studii Obrázek 5 Změna eGFR v průběhu času* *Výsledky eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m 2 ) dle modelu MMRM v průběhu času – randomizovaný soubor Pediatrická populace Diabetes mellitus II. typu Klinická účinnost a bezpečnost empagliflozinu (v dávce 10 mg s možným zvýšením dávky na 25 mg) a linagliptinu (v dávce 5 mg) jednou denně byly po dobu 26 týdnů zkoumány u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let s onemocněním diabetes mellitus II. typu v placebem kontrolované studii (DINAMO) s bezpečnostním pokračovacím obdobím trvajícím až 52 týdnů. Základní léčba jako doplněk diety a cvičení zahrnovala metformin (51 %), kombinaci metforminu a inzulinu (40,1 %), inzulin (3,2 %) nebo žádný přípravek (5,7 %). Upravená průměrná změna HbA1c mezi empagliflozinem (n = 52) a placebem (n = 53) ve 26. týdnu ve výši -0,84 % byla klinicky a statisticky významná (95% CI -1,50; -0,19; p = 0,0116). Navíc vedla léčba empagliflozinem v porovnání s placebem ke klinicky významné upravené průměrné změně FPG ve výši -35,2 mg/dl (95% CI -58,6; -11,7) [-1,95 mmol/l (-3,25; -0,65)]. Srdeční selhání a chronické onemocnění ledvin Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s empagliflozinem u všech podskupin pediatrické populace se srdečním selháním a podstupující léčbu chronického onemocnění ledvin (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).