PIFELTRO 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, ATC kód: J05AG06 Mechanismus účinku Doravirin je pyridinonový nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV-1, který inhibuje replikaci HIV-1 nekompetitivní inhibicí reverzní transkriptázy (RT) HIV-1. Doravirin neinhibuje lidské buněčné DNA polymerázy α, ß, ani mitochondriální DNA polymerázu γ. Antivirová aktivita v buněčné kultuře Doravirin vykazoval hodnotu EC 50 12±4,4 nmol proti divokým typům laboratorních kmenů HIV -1, pokud se testoval v přítomnosti 100% normálního lidského séra za použití reportérových buněk MT4-GFP. Doravirin vykázal antivirovou aktivitu proti širokému panelu primárních izolátů HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) s hodnotami EC50 v rozmezí od 1,2 nmol do 10,0 nmol. Antivirová aktivita v kombinaci s dalšími HIV antivirovými léčivými přípravky Antivirová aktivita doravirinu nebyla antagonistická, pokud se kombinoval s NNRTI delavirdinem, efavirenzem, etravirinem, nevirapinem nebo rilpivirinem; NRTI abakavirem, didanosinem, emtricitabinem, lamivudinem, stavudinem, tenofovir-disoproxilem nebo zidovudinem; inhibitory proteázy (PIs) darunavirem nebo indinavirem; inhibitorem fúze enfuvirtidem; antagonistou koreceptoru CCR5 maravirokem nebo inhibitorem přenosu řetězce integrázou raltegravirem. Rezistence V buněčné kultuře Kmeny rezistentní na doravirin byly selektovány v buněčné kultuře, přičemž se vycházelo z divokých typů HIV-1 různého původu a podtypů i z HIV-1 rezistentního na NNRTI. Pozorované vznikající substituce aminokyselin v reverzní transkriptáze zahrnovaly: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L a Y318F. Substituce V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L a Y318F vedly k 3,4 až 70násobnému snížení citlivosti na doravirin. Y318F v kombinaci s V106A, V106M, V108I nebo F227C způsobily větší snížení citlivosti na doravirin než samotná Y318F, která vedla k 10násobné snížení citlivosti na doravirin. Časté mutace vyvolávající rezistenci na NNRTI (K103N, Y181C) nebyly v této in vitro studii selektovány. V106A (dávající násobek změny okolo 19) se objevila jako počáteční substituce ve virovém podtypu B a V106A nebo M ve virových podtypech A a C. Následně se vedle substitucí V106 objevila F227(L/C/V) nebo L234I (dvojité mutanty dávající násobek změny > 100). V klinických hodnoceních Dosud neléčené dospělé subjekty Studie fáze 3, DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD, zahrnovaly dříve neléčené pacienty (n=747), kde následující NNRTI substituce byly součástí vylučovacího kritéria: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V. Následující rezistence de novo byla viděna v podsouboru podrobeném analýze rezistence (subjekty s RNA HIV-1 více než 400 kopií/ml při virologickém selhání nebo předčasném ukončení účasti ve studii a při dostupnosti údajů o rezistenci). Tabulka 3: Rozvoj rezistence v populaci, u které došlo k virologickému selhání definovaném v protokolu až do 96. týdne + populaci, která předčasně léčbu ukončila DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD DOR +NRTIs* (383) DRV + r +NRTIs* (383) DOR/TDF/3TC (364) EFV/TDF/FTC (364) Úspěšný genotyp, n 15 18 32 33 Genotypová resistence na DOR nebo kontrola (DRV nebo EFV) 2 (DOR) 0 (DRV) 8 (DOR) 14 (EFV) NRTI backbonepouze M184I/V 2† 20 0 00 6 41 5 40 pouze K65RK65R + M184I/V 0 0 1 1 *NRTIs v rameni DOR: FTC/TDF (333) nebo ABC/3TC (50); NRTIs v rameni DRV+r nebo FTC/TDF (335) nebo ABC/3TC (48) † Subjekty obdržely FTC/TDFABC=abakavir; FTC=emtricitabin; DRV=darunavir; r=ritonavir Vznikající substituce v reverzní transkriptáze související s rezistencí na doravirin zahrnovaly jednu nebo více z následujících: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R a Y318Y/F. Virologicky suprimované dospělé subjekty Studie DRIVE-SHIFT zahrnovala virologicky suprimované pacienty (n=670), kteří v anamnéze neměli selhání léčby (viz část Klinické zkušenosti). Dokumentovaná absence genotypové rezistence (před zahájením první terapie) na doravirin, lamivudin a tenofovir byla součástí zařazovacích kritérií u pacientů převáděných z režimu založeném na PI nebo INI. Vylučující substituce NNRTI byly uvedeny výše (DRIVE-FORWARD a DRIVE AHEAD) s výjimkou substitucí v reverzní transkriptáze K103N, G190A a Y181C (přijaty v DRIVE-SHIFT). U pacientů převáděných ze stávajícího režimu založeném na NNRTI nebyla požadována dokumentace genotypové rezistence před zahájením léčby. V klinické studii DRIVE-SHIFT se u žádného ze subjektů nevyvinula genotypová ani fenotypová rezistence na DOR, 3TC nebo TDF v průběhu prvních 48 týdnů léčby (při okamžitém převedení, n=447), ani během 24 týdnů trvající léčby DOR/3TC/TDF (při pozdějším převedení, n=209). U jednoho subjektu během léčby základním režimem vznikla mutace reverzní transkriptázy M184M/I a fenotypová rezistence na 3TC a FTC. U žádného z 24 subjektů (11 ve skupině s okamžitým převedením, 13 ve skupině s pozdním převedením) se vstupními mutacemi souvisejícími s NNRTI (mutace reverzní transkriptázy K103N, G190A nebo Y181C) nedošlo do 48. týdne nebo do okamžiku vysazení k virologickému selhání. Pediatrické subjekty V klinické studii IMPAACT 2014 (protokol 027) žádný subjekt, který byl na počátku virologicky suprimován, nesplňoval kritéria pro analýzu rezistence. Jeden dosud neléčený subjekt, který splnil protokolem definovaná kritéria virologického selhání (definované jako 2 po sobě jdoucí výsledky testu HIV-1 RNA ≥ 200 kopií/ml plazmy ve 24. týdnu nebo později), byl hodnocen pro rozvoj rezistence; nebyl zjištěn žádný výskyt genotypové nebo fenotypové rezistence na doravirin. Zkřížená rezistence Doravirin byl hodnocen u omezeného množství pacientů s rezistencí NNRTI (K103N n=7, G190A n=1; všichni pacienti byli potlačeni na < 40 kopií/ml ve 48. týdnu. Hraniční hodnota pro sníženou citlivost, k níž došlo různými substitucemi v NNRTI a jenž je spojena se snížením klinické účinnosti, nebyla stanovena. Laboratorní kmeny HIV-1 mající časté mutace v reverzní transkriptáze související s NNRTI K103N, Y181C nebo K103N/Y181C vykazují méně než 3násobný pokles citlivosti k doravirinu v porovnání s virem divokého typu, pokud se hodnotí v přítomnosti 100% normálního lidského séra. Ve studiích in vitro byl doravirin schopen suprimovat následující substituce související s NNRTI; K103N, Y181C a G190A v klinicky relevantních koncentracích. Na citlivost na doravirin za přítomnosti 10% fetálního hovězího séra byl hodnocen panel 96 různých klinických izolátů obsahujících mutace související s NNRTI. Klinické izoláty obsahující substituci Y188L nebo substituce V106 v kombinaci s A98G, H221Y, P225H, F227C nebo Y318F vykázaly více než 100krát sníženou citlivost na doravirin. Další stanovené substituce NNRTI dávaly násobek změny 5 až 10 (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Klinický význam 5- až 10násobného snížení citlivosti není znám. Léčbou navozená rezistence na doravirin související se substitucí může vést ke zkřížené rezistenci na efavirenz, rilpivirin, nevirapin a etravirin. Z 8 subjektů, u nichž se v pivotních studiích vyvinula silná rezistence na doravirin, mělo na základě stanovení Monogram Phenosense 6 fenotypovou rezistenci na EFV a nevirapin, 3 na rilpivirin a 3 měly částečnou rezistenci na etravirin. Klinické zkušenosti Dosud neléčené dospělé subjekty Účinnost doravirinu je založena na analýzách údajů po 96 týdnech ze dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených, aktivním komparátorem kontrolovaných studií fáze 3, (DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD) u antiretrovirotiky dosud neléčených subjektů infikovaných HIV-1 (n=1 494). Ohledně NNRTI substitucí, které byly součástí vylučovacích kritérií, viz část o rezistenci. Ve studii DRIVE-FORWARD bylo randomizováno 766 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku buď doravirinu 100 mg nebo darunaviru + ritonaviru 800+100 mg jednou denně, vždy v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem (FTC/TDF) nebo abakavirem/lamivudinem (ABC/3TC), které vybral zkoušející. Při vstupu do studie byl medián věku subjektů 33 let (rozmezí 18 až 69 let), 86 % mělo počty CD4 + T-buněk vyšší než 200 buněk na mm 3 , 84 % byli muži, 27 % byli pacienti jiné než bílé rasy, 4 % měla koinfekci virem hepatitidy B a/nebo C, 10 % mělo v anamnéze AIDS, 20 % mělo RNA HIV-1 více než 100 000 kopií na ml, 13 % dostávalo ABC/3TC a 87 % dostávalo FTC/TDF; tyto charakteristiky byly u léčebných skupin podobné. Ve studii DRIVE-AHEAD bylo randomizováno 728 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku buď doravirin/lamivudin/tenofovir-disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) nebo efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (EFV/FTC/TDF) jednou denně. Při vstupu do studie byl medián věku subjektů 31 let (rozmezí 18 až 70 let), 85 % byli muži, 52 % byli pacienti jiné než bílé rasy, 3 % měla koinfekci hepatitidou B nebo C, 14 % mělo v anamnéze AIDS, 21 % mělo RNA HIV-1 ≥ 100 000 kopií/ml a 12 % mělo počet CD4 + T-buněk < 200 buněk/mm 3 ; tyto charakteristiky byly u léčebných skupin podobné. Výsledky studií DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD po 48 a 96 týdnech jsou uvedeny v tabulce 4. Režimy na bázi doravirinu ukázaly konzistentní účinnost ve všech demografických a výchozích prognostických faktorech. Tabulka 4: účinnost odpovědi (<40 kopií/ml, přístup Snapshot) v pivotních studiích DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD DOR + 2 NRTIs (383) DRV + r + 2 NRTIs (383) DOR/3TC/TDF (364) EFV/FTC/TDF (364) 48. týden 83 % 79 % 84 % 80 % Rozdíl (95 % CI) 4,2 % (-1,4 %; 9,7 %) 4,1 % (-1,5 %; 9,7 %) 96. týden* 72 % (n=379) 64 % (n=376) 76 % (n=364) 73 % (n=364) Rozdíl (95 % CI) 7,6 % (1,0 %; 14,2 %) 3,3 % (-3,1 %; 9,6 %) Výsledky 48. týdne (<40 kopií/ml) dle výchozích faktorů HIV-1 RNA kopií/ml ≤ 100 000 256/285 (90 %) 248/282 (88 %) 251/277 (91 %) 234/258 (91 %) > 100 000 63/79 (80 %) 54/72 (75 %) 54/69 (78 %) 56/73 (77 %) CD4 počet, buněk/µl ≤ 200 34/41 (83 %) 43/61 (70 %) 27/42 (64 %) 35/43 (81 %) > 200 285/323 (88 %) 260/294 (88 %) 278/304 (91 %) 255/288 (89 %) DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD záložní terapie NRTI TDF/FTC 276/316 (87 %) 267/312 (86 %) NA ABC/3TC 43/48 (90 %) 36/43 (84 %) Subtyp viru B 222/254 (87 %) 219/255 (86 %) 194/222 (87 %) 199/226 (88 %) non-B 97/110 (88 %) 84/100 (84 %) 109/122 (89 %) 91/105 (87 %) Průměrná hodnota změny výchozích hodnot CD4 48. týden 193 186 198 188 96. týden 224 207 238 223 *V 96. týdnu byly z analýzy vyloučeny určité subjekty s chybějící HIV-1 RNA. P007 byla studie fáze 2b u antiretrovirotiky dosud neléčených dospělých subjektů infikovaných HIV-1 (n = 340). V části I byly subjekty randomizovány do skupiny léčené jednou ze 4 dávek doravirinu nebo EFV, každá v kombinaci s FTC/TDF. Po 24. týdnu byly všechny subjekty randomizované do skupiny léčené doravirinem převedeny na doravirin 100 mg (nebo jím nadále léčeny). Další subjekty byly v části II randomizovány do skupiny léčené buď doravirinem 100 mg nebo EFV, vždy v kombinaci s FTC/TDF. V obou částech klinického hodnocení byly doravirin a EFV podávány jako zaslepená terapie a FTC/TDF byly podávány otevřeně. Tabulka 5: Účinnost ve 24. týdnu (přístup za využití přístupu Snapshot) Doravirin 25 mg Doravirin 50 mg Doravirin 100 mg Doravirin 200 mg Efavirenz 600 mg (n=40)n (%) (n=43)n (%) (n=42)n (%) (n=41)n (%) (n=42)n (%) HIV-1 RNA < 40 kopií/ml 32 (80) 32 (74) 30 (71) 33 (80) 27 (64) Rozdíly v léčbě * 16 (-4, 34) 10 (-10, 6.6 (-13, 16 (-3, 34) (95 % CI) † 29) 26) Průměrná změna buněk CD4oproti výchozí hodnotě (buněk/mm 3 ) ‡ 154 113 134 141 121 *pozitivní hodnota upřednostňující doravirin nad efavirenzem. † 95 % CI byl vypočten dle metody Miettinen-Nurminena s poměrnou hmotností velikosti každé vrstvy (screening HBV-1 RNA > 100 000 kopií/ml nebo ≤ 100 000 kopií/ml ‡ Přístup ke zpracování chybějících dat: Přístup pozorovaného selhání (OF). Počáteční počet CD4 buněk byl zaznamenán u subjektů, kteří ukončili předepsanou terapie z důvodu nedostatečné účinnosti.Poznámka: látky doravirin a i efavirenz byly podávány s emtricitabin/tenofovir-disoproxilem (FTC/TDF). Virologicky suprimované dospělé subjekty Účinnost převedení z výchozího režimu sestávajícího se ze dvou nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy v kombinaci s inhibitorem proteázy potencovaným ritonavirem nebo kobicistatem nebo s elvitegravirem potencovaným kobicistatem nebo s NNRTI na DOR/3TC/TDF byla hodnocena v randomizované, otevřené klinické studii (DRIVE-SHIFT) u virologicky suprimovaných dospělých jedinců infikovaných HIV-1. Subjekty musely být virologicky suprimované (HIV-1 RNA < 40 kopií/ml) na svém vstupním režimu po dobu nejméně 6 měsíců před vstupem do studie, nesměly mít v anamnéze žádné virologické selhání a musely mít doloženou absenci substitucí v reverzní transkriptáze poskytující rezistenci na doravirin, lamivudin a tenofovir (viz část Rezistence). Subjekty byly randomizovány buď do skupiny s okamžitým převedením na DOR/3TC/TDF hned při vstupu [n= 447, skupina s okamžitým převedení (ISG)] nebo setrvaly na svém stávajícím vstupním režimu do 24. týdne, kdy pak byly převedeny na léčbu kombinací DOR/3TC/TDF [n= 223, skupina s pozdním převedením (DSG)]. Při vstupu byl medián věku subjektů 43 let, 16 % byly ženy a 24 % bylo jiné než bílé rasy. V klinické studii DRIVE-SHIFT bylo prokázáno, že okamžité převedení na DOR/3TC/TDF je ve 48. týdnu noninferiorní v porovnání s pokračováním vstupního režimu do 24. týdne, hodnoceno podle podílu subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml. Výsledky léčby jsou uvedeny v tabulce 6. Ve 24. týdnu byly zaznamenány pro srovnání konzistentní výsledky v každé léčené skupině. Tabulka 6: Účinnost odpovědi (přístup Snapshot) ve studii DRIVE-SHIFT Výsledek DOR/3TC/TDFISG jednou denně48. týden n=447 Vstupní režimDSG24. týden n=223 HIV-1 RNA < 40 kopií/ml 90 % 93 % ISG-DSG, rozdíl (95% CI)* -3,6 % (-8,0 %; 0,9 %) Podíl (%) subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml podle podávaného vstupního režimu Inhibitor proteázy potencovaný ritonavirem nebo kobicistatem 280/316 (89 %) 145/156 (93 %) Elvitegravir potencovaný kobicistatem 23/25 (92 %) 11/12 (92 %) NNRTI 98/106 (92 %) 52/55 (95 %) Podíl (%) subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml podle výchozích počtů CD4 + T-buněk (počet buněk/mm 3 ) < 200 buněk/mm 3 10/13 (77 %) 3/4 (75 %) ≥ 200 buněk/mm 3 384/426 (90 %) 202/216 (94 %) HIV-1 RNA ≥ 40 kopií/ml † 3 % 4 % Bez virologických údajů v časovém okně 8 % 3 % Studie ukončena kvůli nežádoucí příhodě nebo úmrtí ‡ 3 % 0 Studie ukončena z jiných důvodů § 4 % 3 % Pokračuje ve studii, ale v okně chybějí údaje 0 0 * 95% interval spolehlivosti pro rozdíl v léčbě byl vypočítán pomocí stratifikované Mantel-Haenszelovy metody. † Zahrnuje subjekty, které vysadily hodnocenou léčbu nebo ze studie vystoupily před 48. týdnem u ISG nebo před24. týdnem u DSG kvůli nedostatečné nebo nepřítomné účinnosti a subjekty s HIV-1 RNA ≥ 40 kopií/ml v okně do48. týdne u ISG a v okně do 24. týdne u DSG.‡ Zahrnuje subjekty, které účast ukončily kvůli nežádoucí příhodě nebo úmrtí, pokud to vedlo k tomu, že běhemspecifikovaného okna nebyla o léčbě získána žádná virologická data. § Jiné důvody zahrnují: ztráta kontaktu při sledování, non-compliance ohledně hodnocené léčby, rozhodnutí lékaře,odchylka od protokolu, odstoupení subjektu.Vstupní režim = inhibitor proteázy potencovaný ritonavirem nebo kobicistatem (konkrétně atazanavir, darunavir nebo lopinavir) nebo elvitegravir nebo NNRTI potencované kobicistatem (konkrétně efavirenz, nevirapin nebo rilpivirin), všechny podávané se dvěma NRTI. Vysazení léku kvůli nežádoucím účinkům V souhrnné analýze kombinující údaje ze dvou klinických hodnocení u dosud neléčených subjektů (P 007 a DRIVE-AHEAD) byl v porovnání s kombinovanou skupinou léčenou EFV (6,1 %) v kombinovaných skupinách léčených doravirinem (100 mg) (2,8%) ve 48. týdnu pozorován nižší podíl subjektů, které léčbu ukončily kvůli nežádoucímu účinku (rozdíl mezi léčebnými skupinami -3,4 %, hodnota p 0,012). Pediatrická populace Účinnost doravirinu byla hodnocena v kombinaci s lamivudinem a tenofovir-disoproxilem (DOR/3TC/TDF) v otevřené, jednoramenné studii u infikovaných HIV-1 pediatrických pacientů ve věku 12 až méně než 18 let (IMPAACT 2014 (Protokol 027)). Na začátku byl medián věku subjektů 15 let (rozmezí: 12 až 17), 58 % byly ženy, 78 % byli Asiaté a 22 % byli černoši a medián počtu CD4+ T-buněk byl 713 buněk/mm 3 (rozmezí: 84 až 1 397). Po přechodu na DOR/3TC/TDF zůstalo 95 % (41/43) virologicky suprimovaných subjektů suprimováno (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) ve 24. týdnu a 93 % (40/43) zůstalo suprimováno (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) ve 48. týdnu. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s doravirinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě infekce virem lidské imunodeficience 1 (HIV-1). Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 .