FIRAZYR 30MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému, ATC kód: B06AC02. Mechanismus účinku Dědičný angioedém (HAE) (autosomálně dominantní onemocnění) je způsoben chybějícím nebo dysfunkčním inhibitorem esterázy C1.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Ataky dědičného angioedému jsou provázeny zvýšeným uvolňováním bradykininu, což je klíčový mediátor rozvoje klinických příznaků. Dědičný angioedém se projevuje jako periodické ataky podkožního anebo submukózního edému, který postihuje horní dýchací cesty, kůži a gastrointestinální trakt. Ataka obvykle trvá 2–5 dní. Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista bradykininových receptorů typu 2 (B2). Je to syntetický dekapeptid, který je strukturálně podobný bradykininu, obsahuje však 5 neproteinogenních aminokyselin. U dědičného angioedému je zvýšená koncentrace bradykininu klíčovým mediátorem rozvoje klinických příznaků. Farmakodynamické účinky U zdravých mladých jedinců zabránil ikatibant podávaný v dávkách 0,8 mg/kg během 4 hodin a 1,5 mg/kg/den nebo 0,15 mg/kg/den po dobu 3 dní rozvoji bradykininem navozené hypotenze, vasodilatace a reflexní tachykardie. Když byla dávka bradykininu zvýšena čtyřikrát, bylo prokázáno, že ikatibant je kompetitivním antagonistou. Klinická účinnost a bezpečnost Údaje o účinnosti přípravku byly získány v rámci iniciální otevřené studie fáze II a v rámci tří kontrolovaných studií fáze III. Klinické studie fáze III (FAST-1 a FAST-2) byly randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studie, které měly stejné uspořádání s výjimkou komparátoru (jedna s perorálně podávanou kyselinou tranexamovou jako komparátorem a jedna kontrolovaná placebem). Celkem 130 pacientů bylo randomizováno do skupin, kterým byl podáván buď ikatibant v dávce 30 mg (63 pacientů), nebo kontrolní látka (kyselina tranexamová u 38 pacientů, nebo placebo u 29 pacientů). Následné epizody dědičného angioedému byly léčeny v rámci otevřené rozšířené studie. Pacientům s příznaky laryngeálního angioedému byl ikatibant podáván v otevřené studii. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do počátku úlevy od příznaků určovaná pomocí vizuální analogové škály (VAS). Tabulka 3 uvádí výsledky účinnosti v těchto studiích. FAST-3 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u 98 dospělých pacientů s mediánem věku 36 let. Pacienti byli randomizováni k podávání buď ikatibantu 30 mg nebo placeba subkutánní injekcí. U podskupiny pacientů v této studii se vyskytly akutní ataky dědičného angioedému během užívání androgenů, antifibrinolytik nebo inhibitorů C1. Primárním cílovým parametrem byla doba do počátku úlevy od příznaků hodnocená pomocí kompozitního skóre třípoložkové vizuální analogové škály (VAS-3) sestávající z hodnocení otoku kůže, bolesti kůže a bolesti břicha. Tabulka 4 uvádí výsledky účinnosti ve studii FAST-3. V těchto studiích byl u pacientů užívajících ikatibant zaznamenán kratší medián doby do počátku úlevy od příznaků (v první studii 2,0 hodiny, ve druhé 2,5 hodiny a ve třetí 2,0 hodiny) ve srovnání s kyselinou tranexamovou (12,0 hodin) a s placebem (4,6 a 19,8 hodiny). Léčebný efekt ikatibantu byl potvrzen sekundárními koncovými body účinnosti. V integrované analýze těchto kontrolovaných studií fáze III byly doba do počátku úlevy od příznaků a doba do počátku úlevy od primárních příznaků podobné bez ohledu na věkovou skupinu, pohlaví, rasu, tělesnou hmotnost nebo na to, zda pacient užíval androgeny nebo antifibrinolytika nebo ne. Odpověď na léčbu byla rovněž konzistentní při opakovaných atakách v kontrolovaných studiích fáze III. Celkem bylo u 237 pacientů léčeno 1 278 atak akutního dědičného angioedému podáním 1 386 dávek 30 mg ikatibantu. V hodnocení prvních 15 atak léčených přípravkem Firazyr (1 114 dávek pro 1 030 atak) byla střední doba do počátku úlevy od příznaků podobná pro všechny ataky (2,0 až 2,5 hodin). 92,4 % těchto atak dědičného angioedému bylo léčeno jedinou dávkou přípravku Firazyr. Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studiích FAST-1 a FAST-2 Kontrolovaná klinická studie srovnávající přípravek FIRAZYR s kyselinou tranexamovou nebo placebem: výsledky týkající se účinnosti léčby FAST-2 FAST-1 ikatibant Kyselina tranexamová ikatibant Placebo Počet jedinců v ITT populaci* 36 38 Počet jedinců v ITT populaci 27 29 Základní hodnoty na vizuální analogové škále(mm) 63,7 61,5 Základní hodnoty na vizuální analogové škále(mm) 69,3 67,7 Změna ze základních hodnotna 4 hodiny -41,6 -14,6 Změna ze základních hodnotna 4 hodiny -44,8 -23,5 Kontrolovaná klinická studie srovnávající přípravek FIRAZYR s kyselinou tranexamovou nebo placebem: výsledky týkající se účinnosti léčby FAST-2 FAST-1 ikatibant Kyselina tranexamová ikatibant Placebo Rozdíl mezi způsoby léčby (95% interval spolehlivosti, P-hodnota) -27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001 Rozdíl mezi způsoby léčby (95% interval spolehlivosti, P-hodnota) -23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002 Změna ze základních hodnot na 12 hodin -54,0 -30,3 Změna ze základních hodnot na 12 hodin -54,2 -42,4 Rozdíl mezi způsoby léčby (95% intervalspolehlivosti, P-hodnota) -24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001 Rozdíl mezi způsoby léčby (95% intervalspolehlivosti, P-hodnota) -15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028 Medián doby dozačátku odeznívání příznaků (hodiny) Medián doby dozačátku odeznívání příznaků (hodiny) Všechny epizody (N = 74) 2,0 12,0 Všechny epizody (N = 56) 2,5 4,6 Míra odezvy (%, CI) po 4 hodinách od zahájení léčby Míra odezvy (%, CI) po 4 hodinách od zahájení léčby Všechny epizody (N = 74) 80,0(63.1; 91,6) 30.6(16,3; 48,1) Všechny epizody (N = 56) 66,7(46,0; 83,5) 46,4(27,5; 66,1) Medián doby do začátku odeznívání příznaků: všechny příznaky (hodiny):Bolest břicha Otok kůže Bolestivost kůže 1,62,61,5 3,518,112,0 Medián doby do začátku odeznívání příznaků: všechny příznaky (hodiny):Bolest břicha Otok kůže Bolestivost kůže 2,03,11,6 3,310,29,0 Medián dobydo téměř úplnéhoodeznění příznaků (hodiny) Medián dobydo téměř úplnéhoodeznění příznaků (hodiny) Všechny epizody (N = 74) 10,0 51,0 Všechny epizody (N = 56) 8,5 19,4 Medián doby do regrese příznaků, podlepacienta (hodiny) Medián doby do regrese příznaků, podlepacienta (hodiny) Všechny epizody (N = 74) 0,8 7,9 Všechny epizody (N = 56) 0,8 16,9 Medián doby do celkového zlepšení stavu pacienta,podle lékaře (hodiny) Medián doby do celkového zlepšení stavupacienta, podle lékaře (hodiny) Všechny epizody (N = 74) 1,5 6,9 Všechny epizody (N = 56) 1,0 5,7 Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studii FAST-3 Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáze – ITT populace Cílový parametr Statistika Firazyr Placebo p-hodnota (n = 43) (n = 45) Primární cílový parametr Doba do začátku odeznívání příznaků – kompozitní VAS (hod.) Medián 2,0 19,8 < 0,001 Ostatní cílové parametry Doba do začátku odeznívání primárních příznaků (hod.) Medián 1,5 18,5 < 0,001 Změna v kompozitním skóre VAS 2 hodiny po léčbě Průměr -19,74 -7,49 < 0,001 Změna v kompozitním skóre příznaků po 2 hodinách hodnoceném subjektem Průměr -0,53 -0,22 < 0,001 Změna v kompozitním skóre příznaků po 2 hodinách hodnoceném zkoušejícím Průměr -0,44 -0,19 < 0,001 Doba do téměř úplného odeznění příznaků (hod.) Medián 8,0 36,0 0,012 Doba do počátečního zlepšení příznaků hodnoceného subjektem (hod.) Medián 0,8 3,5 < 0,001 Doba do počátečního viditelného zlepšení příznaků hodnoceného zkoušejícím (hod.) Medián 0,8 3,4 < 0,001 Celkem bylo v těchto kontrolovaných klinických studiích fáze III léčeno 66 pacientů s atakami dědičného angioedému postihujícími hrtan. Výsledky ohledně doby do počátku úlevy od příznaků byly podobné jako u pacientů s nelaryngeálními atakami dědičného angioedému. Pediatrická populace Byla provedena nezaslepená nerandomizovaná studie s jedním ramenem (HGT-FIR-086) s celkem 32 pacienty. Všichni pacienti obdrželi alespoň jednu dávku ikatibantu (0,4 mg/kg tělesné hmotnosti do maximální dávky 30 mg) a většina pacientů byla sledována po dobu minimálně 6 měsíců. Jedenáct pacientů bylo prepubertálních a 21 pacientů byla pubertálních nebo postpubertálních. Populace k hodnocení účinnosti byla tvořena 22 pacienty, kteří byli léčení ikatibantem (11 prepubertálních a 11 pubertálních/postpubertálních) pro ataku HAE. Cílový parametr účinnosti byl čas do počátku úlevy od příznaků (TOSR) měřený pomocí kompozitního skóre příznaků hodnoceného zkoušejícím. Čas do úlevy od příznaků byl definován jako časový úsek (v hodinách) nutný pro zlepšení příznaků o 20 %. Celkově byl medián času do počátku úlevy od příznaků 1,0 hodin (95% interval spolehlivosti, 1,0–1,1 hodin). Po 1 resp. 2 hodinách nastal počátek úlevy od příznaků u 50 %, resp. 90 % pacientů. Celkově byl medián času do minimálních příznaků (nejkratší čas po léčbě, kdy byly všechny příznaky již jen mírné nebo zcela odezněly) 1,1 hodin (95% interval spolehlivosti, 1,0–2,0 hodin).