TENOFOVIR DISOPROXIL ACCORDPHARMA 245MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF07 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tenofovir- disoproxil je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým (nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit, tenofovir-difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů. Tenofovir- difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových periferních krevních mononukleárech (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir- difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce. Tenofovir- difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci kyseliny mléčné. Údaje vztahující se k HIV HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A, C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4. Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir- disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R (viz bod 4.4 ). Navíc byly tenofovirem selektovány kmeny se substitucí K70E v reverzní transkriptáze HIV-1, což vedlo k nízké hladině snížené citlivosti na tenofovir. Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W, vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg. Klinická účinnost a bezpečnost Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly prokázány ve studiích trvajících 48, resp. 144 týdnů. Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir- disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml (78 % pacientů mělo virovou nálož < 5 000 kopií/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a 48 % má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické HIV-1 RNA (DAVG24) -0,03 log10 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce tenofovir-disoproxilu 245 mg (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir- disoproxilu 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího (DAVG24) počtu CD4 (+13 buněk/mm3 u tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti -11 buněk/mm3 u placeba, p-hodnota = 0,0008). Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxil byla stálá během 48 týdnů (DAVG48 byl -0,57 log10 kopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl 41 %, resp. 18 %). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2 %), léčených tenofovir-disoproxilem 245 mg. Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovanému s lamivudinem a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS. Pacienti byli rozděleni podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43 % pacientů mělo výchozí virovou nálož > 100 000 kopií/ml a 39 % mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml. U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80%, resp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84 %, resp. 80 % ve skupině stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71 %, resp. 68 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině stavudinu. Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log10 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm3 ve skupině tenofovir- disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna od výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log10 kopií/ml; +263 a +283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Byla pozorována konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a počet CD4. Mutace K65R se objevila v trochu vyšším procentu pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než v aktivní kontrolní skupině (2,7 % oproti 0,7 %). Ve všech případech rezistence k efavirenzu nebo lamivudinu buď předcházela, nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir- disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj K65R. U jednoho pacienta v rameni tenofovir-disoproxilu se ve viru vyvinula substituce K70E. Podle genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru. Údaje vztahující se k HBV HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 μmol/l s hodnotami CC50 (50 % cytotoxické koncentrace) > 100 μmol/l. Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí na tenofovir-disoproxil (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Při pokusech na buněčných liniích kmeny HBV obsahující mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí nai lamivudin a telbivudin vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí na adefovir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci rtA181T zůstaly citlivé na tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu viru. Klinická účinnost a bezpečnost Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty s výchozí mutací spojenou s rezistencí na lamivudin a/nebo adefovir-dipivoxil. Přínos byl také prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním. Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a GS- US-174-0103) Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 (randomizovaných a léčených) HBeAg pozitivních pacientů, zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u 375 (randomizovaných a léčených) HBeAg negativních a HBeAb pozitivních pacientů. V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi (definované jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy). Léčba tenofovir-disoproxilem 245 mg byla také spojena s významně většími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem 10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi (definované jako zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy), (viz tabulka 3 níže). Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg, než ve skupině s adefovir- dipivoxilem (viz tabulka 3 níže). Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve 48. týdnu Studie 174-102) (pacienti HBeAg negativní) Studie 174-0103) (pacienti HBeAg pozitivní) Parametr Tenofovir- disoproxil 245 mgn = 250 Adefovir- dipivoxil 10 mgn = 125 Tenofovir- disoproxil 245 mgn = 176 Adefovir- dipivoxil 10 mgn = 90 Kompletní odpověď (%) a 71* 49 67* 12 Histologie Histologická odpověď (%) b 72 69 74 68 Medián snížení HBV DNAoproti výchozí hodnotě c (log10 kopií/ml) -4,7* -4,0 -6,4* -3,7 HBV DNA (%)< 400 kopií/ml 93* 63 76* 13 (< 69 IU/ml) ALT (%)Normalizované ALT d 76 77 68* 54 Sérologie (%) HBeAg Ztráta/sérokonver zeHBsAg Ztráta/sérokonverze Neuplatňuje se0/0 Neuplatňuje se0/0 22/213*/1 18/180/0 * p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05. a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy. b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy. c Střední změna HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV DNA a mezí detekce (limit of detection, LOD) zkoušky. d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu. Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) ve srovnání s adefovir-dipivoxilem (studie GS-US-174-0102; 91 % pro tenofovir-disoproxil, 56 % pro adefovir-dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir- dipivoxil). Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy (n = 51) a pacientů dosud neléčených nukleosidy (n = 375) a u pacientů s normální ALT (n = 21) a abnormální ALT (n = 405) ve výchozím stavu při kombinaci studií GS-US-174-0102 a GS-US-174- 0103. 49 z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem. 73 % pacientů již léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální ALT ve výchozím stavu a 88 % pacientů s abnormální ALT ve výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů (buď tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg) přešli pacienti bez přerušení léčby na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384 týdnu virová suprese, biochemické a sérologické odpovědi při pokračující léčbě tenofovir-disoproxilem (viz tabulky 4 a 5 níže) přetrvávaly. Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144., 192., 240., 288. a 384 týdnu otevřené faze léčby Studie 174-0102 (pacienti HBeAg negativní) Parametr a Tenofovir disoproxil 245 mg n = 250 Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir disoproxil 245 mgn = 125 Týden 96 b 114 e 192 g 240 i 288 l 384 o 96 c 114 f 192 h 240 j 288 m 384 p HBV DNA(%)<400kopií/ml(<69IU/ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 ALT (%)Normalizova né ALT d 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69 Sérologie (%)ztráta/séro-konverze HBeAgztráta/séro-konverze HBsAg neu-plat-ňuje se0/0 neu-plat-ňuje se0/0 neu-plat-ňuje se0/0 neu-plat-ňuje se0/0 neu-plat-ňuje se0/0 neu-plat-ňuje se1/1 n neu-plat-ňuje se0/0 neu-plat-ňuje se0/0 neu-plat-ňuje se0/0 neu-plat-ňuje se0/0 k neu-plat-ňuje se1/1 n neu-plat-ňuje se1/1 n a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384. týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele. b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby. c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem. d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu. e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby. f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem. g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby. h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem. i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby. j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem. k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve studii v čase jejího uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě. l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby. m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem. n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-TDF). o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby. p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem. Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze léčby Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) Parametr a Tenofovir -disoproxil 245 mg Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir disoproxil 245 mg n = 176 n = 90 Týden 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p HBV DNA (%)<400 kopií/ml(<69 IU/ml) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61 ALT (%)Normalizované ALT d 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56 Sérologie Ztráta/sérokonverz e HBeAg 26/23 29/23 34/25 38/30 37/25 30/20 24/ 20 33/26 36/30 38/31 40/31 35/24 5/4 8/ 6 g 11/ 8 g 11/ 8 l 12/ 8 l 15/ 12 l 6/5 8/ 7 g 8/ 7 g 10/ 10 l 11/ 10 l 13/11 l a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele. b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby. c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem. d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu. e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby. f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem. g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-ITT). h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby. i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem. j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby. k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem. l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-TDF). m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby. n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem. o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby. p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem. Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu (viz tabulka 6 níže). 95 % (225/237) pacientů bez cirhózy ve výchozím stavu a 99 % (93/94) pacientů s cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientů s cirhózou ve výchozím stavu (Ishakovo skóre fibrózy 5-6) nezaznamenalo 26 % (24) žádnou změnu Ishakova skóre fibrózy a 72 % (68) zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body. Tabulka 6: Histologická odpověď (%) u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem Studie 174-0102(pacienti HBeAg nenegativní) Studie 174-0103(pacienti HBeAg pozitivní ) Tenofovir- disoproxil 245 mgn = 250 c Přechod z adefovir- dipivoxilu 10 mg na tenofovir disoproxil 245 mgn = 125 d Tenofovir- disoproxil 245 mgn = 176 c Přechod z adefovir- dipivoxilu 10 mg na tenofovir disoproxil 245 mgn = 90 d Histologickáodpověď a,b (%) 88 [130/148] 85[63/74] 90[63/70] 92 [36/39] a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z biopsie jater (chybějící údaje = pacienti vyloučeni z analýzy) do 240. týdne. Odpověď po přidání emtricitabinu byla vyloučena (celkem 17 jedinců v obou studiích). b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy. c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby. d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem. Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni lamivudinem (studie ACTG 5127), byly průměrné hladiny sérové HBV DNA ve výchozím stavu u pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml (n = 27). Léčba tenofovir- disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml (n = 18) oproti výchozímu stavu u pacientů, pro něž byly dostupné 48 týdenní údaje. Navíc mělo 61 % pacientů normální ALT ve 48.týdnu. Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací (studie GS-US-174-0106) Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg emtricitabinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (studie GS-US-174-0106) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s trvalou viremií (HBV DNA ≥ 1 000 kopií/ml), když užívali adefovir-dipivoxil 10 mg po déle než 24 týdnů. Ve výchozím stavu bylo 57 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % (35/53) pacientů k poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) oproti 69 % (36/52) pacientů léčených emtricitabinm a tenofovir-disoproxilem (p = 0,672). Navíc mělo 55 % (29/53) pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) oproti 60 % (31/52) pacientů léčených emtricitabinm a tenofovir-disoproxilem (p = 0,504). Porovnání mezi léčebnými skupinami s léčbou trvající déle než 24 týdnů je obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu emtricitabinm a tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie emtricitabinm a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají. Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech (studie GS-US-174-0108) Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu (n = 45), emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem (n = 45) a entekaviru (n = 22) u pacientů s jaterní dekompenzací. Ve skupině pacientů léčených tenofovir- disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. 42 % (19/45) pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % (9/45) pacientů bylo již dříve léčeno adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů (20 %) mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí na lamivudin a/nebo adefovir-dipivoxil. Společné primární cílové parametry bezpečnosti byly přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl. U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74 % (29/39) pacientů z léčené skupiny s tenofovir- disoproxilem a 94 % (33/35) s emtricitabinm podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem hodnotu HBV DNA < 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby. Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným tenofovir-disoproxilem (viz tabulka 7 níže). Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu Studie 174-0108 Parametr Tenofovir- disoproxil 245 mg(n = 45) Emtricitabin 200 mg/tenofovir- disoproxil 245 mg(n = 45) Entekavir(0,5 mg nebo 1 mg)n = 22 Selhánísnášenlivosti (trvalé přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku, který se objevil během léčby) 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%) Potvrzené zvýšení sérovéhokreatininu≥ 0,5 mg/dl oproti výchozímu stavu nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl n (%) b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%) HBV DNA n (%)< 400 kopií/mln (%) 31/44 (70 %) 36/41 (88 %) 16/22 (73 %) ALT n (%)Normální hladina ALT 25/44 (57 %) 31/41 (76 %) 12/22 (55 %) ≥ 2bodové snížení v skóre CPT oproti výchozímu stavu 7/27 (26 %) 12/25 (48 %) 5/12 (42 %) Průměrná změna V skóre CPT oproti výchozímu stavu -0,8 -0,9 -1,3 Průměrná změna ve skóre MELD (Model for End-Stage Liver Disease, Model pro terminální stadium onemocnění jater) oproti výchozímu stavu -1,8 -2,3 -2,6 a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 0,622. b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 1,000. Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-0108 Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % (21/42) pacientů léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % (28/37) pacientů léčených emtricitabinm podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem a 52 % (11/21) pacientů léčených entekavirem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml ve 168. týdnu. Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní na lamivudin v 240. týdnu (studie GS-US-174-0121) Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů (n = 280) s kompenzovaným onemocněním jater, viremií (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) a genotypovými důkazy rezistence na lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M). Pouze pět pacientů mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí na adefovir. 141 dospělých pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinm a tenofovir- disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5 % pacientů HBeAg negativních, 47,5 % bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT byla 79 U/l. Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů (83 %) randomizovaných do skupiny s tenofovir- disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů (65 %) mělo normalizované hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinm s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze 139 pacientů (83 %) hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 59 z 83 pacientů (71 %) mělo normalizované hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir- disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů (25%) ke ztrátě HBeAg a u 8 ze 65 pacientů (12 %) došlo k sérokonverzi anti-HBe do 240. týdne. Z pacientů HBeAg pozitivních andomizovaných do skupiny s emtricitabinm a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů (19 %) ke ztrátě HbeAg a u 7 z 68 pacientů (10 %) došlo k sérokonverzi anti-HBe do 240. týdne. U dvou pacientů randomizovanéhých do skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne, avšak ne k sérokonverzi anti-HBs. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinm a tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k sérokonverzi anti-HBs. Klinická rezistence 426 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitivních (GS-US-174-0103, n = 176) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou tenofovir- disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV na výchozímu stavu. Genotypové testování bylo provedeno u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 39), v 96. (n = 24), ve 144. (n = 6), ve 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n=6) a 384. (n=2) týdnu monoterapie tenofovir- disoproxilem neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil. 215 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních (GS-US-1740103, n = 90) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou adefovir- dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV na výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil. Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů (zahrnujících 9 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxil po dobu až 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly k dispozici pro 6 z 8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí na tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro 5 pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí na tenofovir- disoproxilu. Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí na lamivudinu ve výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické epizodě (HBV DNA > 400 kopií/ml) v posledním časovém bodě jejich léčby tenofovir- disoproxilem. Z toho byly k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly k dispozici pro 2 z 4 pacientů U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí na tenofovir-disoproxilu. V pediatrické studii (GS-US-174-0115) nejprve dostávalo 52 pacientů (zahrnujících 6 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudin na začátku studie) zaslepenou léčbu tenofovir- disoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir- disoproxilem (skupina TDF-TDF). Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 6), v 72. týdnu (n = 5), v 96. týdnu (n = 4), ve 144. týdnu (n = 2) a ve 192. týdnu (n = 3). Padesát čtyři pacientů (včetně 2 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudin na začátku studie) dostávalo nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou tenofovir-disoproxilem (skupina PLB-TDF). Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu (n = 17), ve 144. týdnu (n = 7) a ve 192. týdnu (n = 8). U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí na tenofovir-disoproxil. V pediatrické studii (GS-US-174-0144) byly k dispozici genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV od pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, u 9 z 10 pacientů v týdnu 48, kteří měli plazmatickou HBV DNA > 400 kopií/ml. Genotypové údaje z párových výchozích hodnot a z léčby izoláty HBV od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze zaslepeného tenofovir-disoproxilu (skupina TDF-TDF) nebo z placeba (skupina PLB-TDF) po nejméně 48 týdnech zaslepené léčby byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v týdnu 96, pro 4 z6 pacientů v týdnu 144 a pro 4 ze 4 pacientů v týdnu 192, kteří měli v plazmě HBV DNA >400 kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48. týdne žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu. Pediatrická populace HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s optimalizovaným základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir- disoproxil oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2 ). U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584. Průměrné změny ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro Z-skóre BMD bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir- disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxil pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458. Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu (n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83% pacientů ve skupině užívající tenofovir- disoproxil a u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91% pacientů ve skupině užívající tenofovir- disoproxil a u 94% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml. U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir- disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byli 0,032 a 0,087 pro Z-skóre BMD bederní páteře a - 0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4%) BMD bederní páteře byl ve 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů. Hodnoty Z- skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti. Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo 8 pacientů (9,0 %) léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili (střední expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů). Chronická hepatitida B: ve studii GS-US-174-0115 dostávalo po dobu 72 týdnů 106 HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA ≥10 5 kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT (≥ 2 x ULN) nebo anamnézou zvýšených sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52) nebo placebo (n = 54). Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale mohli být již léčeni režimy založenými na interferonu (> 6 měsíců před screeningem) nebo jakoukoli jinou perorální anti-HBV nukleosidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxil (> 16 týdnů před screeningem). V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir- disoproxilem celkem 88 % (46/52) pacientů a 0 % (0/54) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml. 74 % pacientů (26/35) ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 72. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31 % (13/42) ve skupině užívající placebo. Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleos(t)idy (n = 20) a u pacientů již léčených nukleos(t)idy (n = 32), včetně pacientů rezistentních na lamivudin (n = 6). 95 % pacientů dosud neléčených nukleos(t)idy, 84 % pacientů již léčených nukleos(t)idy a 83 % pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených nukleos(t)idy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % (27/28) imunologicky aktivních pacientů (HBV DNA ≥10 5 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULN) ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 0 % (0/32) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml. 75 % (21/28) z imunologicky aktivních pacientů ve skupině léčené tenofovir- disoproxilem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34 % (11/32) pacientů ve skupině užívající placebo. Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu tenofovir- disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u pacientů, kteří dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem a následně otevřenou léčbu tenofovir- disoproxilem (skupina TDF-TDF): 86,5% (45/52) pacientů ve skupině TDF-TDF mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Mezi pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili otevřenou léčbu TDF (skupina PLB-TDF): 74,1% (40/54) pacientů ve skupině PLB-TDF mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině TDF-TDF byl 75,8 % (25/33) mezi těmi, kteří byli HBeAg pozitivní na začátku studie, a 100,0 % (2 ze 2 pacientů) mezi těmi, kteří byli na začátku studie HBeAg negativní. Podobné zastoupení pacientů ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF (37,5 %, resp. 41,7%) zaznamenalo do 192. týdne sérokonverzi k anti-HBs. Tabulka 8: Údaje o kostní minerální hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0115 v týdnu 72 a 192: Začátek studie 72.týden 192.týden TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF Průměrné Z-skóre −0.42 -0.26 -0.49 -0.23 -0.37 -0.44 BMD bederní páteře (0,762) (0,806) (0,852) (0,893) (0,946) (0,920) (SD) a Průměrná změna n/a n/a -0.06(0,320) 0.10(0,378) 0.02(0,548) -0.10(0,543) oproti Z-skóre BMDbederní páteře (SD) na začátku studie a Průměrné Z-skóre −0.19 −0.23 −0.36 −0.12 −0.38 −0.42 BMD celého těla (1,110) (0,859) (1,077) (0,916) (0,934) (0,942) (SD) Průměrná změna n/a n/a oproti Z-skóre BMD −0.16 0.09 -0.16 -0.19 celého těla (SD) na (0,355) (0,349) (0,521) (0,504) začátku studie a Alespoň 6% pokles BMD bederní páteře b n/a n/a 1,9%(1 pacient) 0% 3,8%(2 pacienti) 3,7%(2 pacienti) Alespoň 6% pokles BMD celého těla b n/a n/a 0% 0% 0% 1,9%(1 pacient) Průměrný nárůstBMD bederní páteře v % n/a n/a 5,14% 8,08% 10,05% 11,21% n/a = neuplatňuje se. a Z-skóre BMD neupravené podle výšky a tělesné hmotnosti b Primární cílové parametry bezpečnosti do 72. týdne Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let s chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg (n=60) nebo dostávali placebo (n=29) jednou denně po dobu 48 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA >105 kopií/ml (~ 4,2 log10 IU/ml) a ALT >1,5násobek horní hranice normy (ULN, Upper Limit of Normal). V 48. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % (46 ze 60) pacientů a 7 % (2 z 29) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). 66 % pacientů (38 z 58) ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 15 % (4 z 27) ve skupině užívající placebo. 25 % (14 z 56) pacientů ve skupině léčené tenofovirdisoproxilem a 24 % (7 z 29) pacientů ve skupině užívající placebo dosáhlo ve 48. týdnu sérokonverze HBeAg. Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již léčených, a to u 76 % (38/50) dosud neléčených pacientů a 80 % (8/10) již léčených pacientů, kteří dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). Odpověď na léčbu tenofovir- disoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní, v porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % (43/56) HBeAg pozitivních a u 75,0 % (3/4) HBeAg negativních pacientů, kteří dosáhli ve 48. týdnu hladiny HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). Distribuce genotypů HBV byla ve výchozím stavu ve skupině s tenofovir-disoproxilem a ve skupině s placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C (43,8 %) nebo genotyp D (41,6 %) s nižším a podobným výskytem genotypu A a B (obojí 6,7 %). Pouze 1 pacient randomizovaný do skupiny s tenofovir-disoproxilem měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 %] pacientů dosáhlo ve 48. týdnu HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml)] s nižší četností odpovědi u pacientů s infekcí genotypem D (55 %). Po alespoň 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem až do týdne 192. Po 48. týdnu byla virologická suprese udržována u těch, kteří dostávali dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil, po němž následoval otevřený tenofovir-disoproxil ( Skupina TDF-TDF): 83,3 % (50/60) subjektů ve skupině TDF-TDF mělo HBV DNA < 400 kopií/ml (69 IU/ml) v týdnu 192. Mezi subjekty, které dostávaly placebo během dvojitě zaslepeného období se podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce zvýšil po léčbě otevřeným TDF (skupina PLB- TDF): 62,1 % (18/29) subjektů ve skupině PLB-TDF mělo HBV DNA< 400 kopií/ml v týdnu 192. Podíl subjektů s normalizací ALT v týdnu 192 ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF byl 79,3 % a 59,3 % (na základě kritérií stanovených centrální laboratoří). Podobné procento subjektů ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF (33,9 % a 34,5 %, v tomto pořadí) vykazovalo sérokonverzi HBeAg do týdne 192. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin nevykazovaly v týdnu 192 k sérokonverzi HBsAg. Míra léčebné odpovědi na tenofovir-disoproxil ve 192. týdnu byly zachovány pro všechny genotypy A, B a C (80-100 %) ve skupině TDF-TDF. V týdnu 192 je stále pozorována nižší míra odpovědi u subjektů s infekcí genotypu D (77 %), ale se zlepšením ve srovnání s výsledky po 48. týdnu (55 %). Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0144 uvádí tabulka 9: Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie v 48. týdnu a 192. týdnu Začátek studie 48.týden 192. týden TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF Průměrné Z-skóre BMDbederní páteře 0,08(1,044) -0,31(1,200) -0,09(1,056) -0,16(1,213) -0,20(1,032) -0,38(1,344) Změna oproti průměrnému Z-skóre BMD bederní páteře a (SD) na začátku studie a Neuplatňuje se Neuplatňuje se -0,03(0,464) 0,23(0,409) -0,15(0,661) 0,21(0,812) Průměrné Z-skóre BMDcelého těla (SD) a -0,46(1,113) −0,34(1,468) -0,57(0,978) 0,05(1,360) -0,56(1,082) -0,31(1,418) Změna oproti průměrnému Z-skóre BMD celého těla (SD) a na začátku studie a Neuplatňuje se Neuplatňuje se −0,18(0,514) 0,26(0,516) -0,18(1,020) 0,38(0,934) Kumulativní incidence ≥ 4% snížení BMD bederní páteře oproti výchozí hodnotě b Neuplatňuje se Neuplatňuje se 18,3% 6,9% 18,3% 6,9% Kumulativní incidence ≥ 4% snížení BMD celého těla oproti výchozí hodnotě a Neuplatňuje se Neuplatňuje se 6.7% 0% 6,7% 0% Průměrný nárůst BMD bederní páteře v% Neuplatňuje se Neuplatňuje se 3,9% 7,6% 19,2% 26,1% Průměrný nárůst BMDcelého těla v % Neuplatňuje se Neuplatňuje se 4,6% 8,7% 23,7% 27.7% a Žádné další subjekty neměly pokles > 4 % BMD po 48.týdnu Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tenofovir- disoproxilem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou hepatitidou B (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).