FYCOMPA 0,5MG/ML Perorální suspenze

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX22 Mechanismus účinku Perampanel je prvním představitelem selektivního, nekompetitivního antagonisty ionotropního glutamátového AMPA receptoru (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazolpropionová kyselina) na postsynaptických neuronech. Glutamát je primární excitační neurotransmiter v centrálním nervovém systému a je zapojen do několika neurologických poruch způsobených nadměrnou excitací neuronů. Předpokládá se, že je aktivace AMPA receptorů glutamátem zodpovědná za většinu rychlých excitačních synaptických přenosů v mozku. V in vitro studiích perampanel nekonkuroval AMPA ve vaznosti na AMPA receptor, ale vazba perampanelu byla nahrazena nekompetitivními antagonisty AMPA receptorů, což naznačuje, že perampanel je nekompetitivní antagonista AMPA receptorů. V podmínkách in vitro perampanel inhiboval zvýšení hladiny intracelulárního vápníku indukované AMPA (ale nikoliv zvýšení indukované NMDA). V podmínkách in vivo perampanel výrazně prodlužoval latenci záchvatu u modelu záchvatu indukovaného AMPA. Přesný mechanismus, jakým perampanel vykonává své antiepileptické účinky u lidí, ještě není zcela objasněn. Farmakodynamické účinky Farmakokinetická/farmakodynamická analýza (účinnosti) byla provedena na základě souhrnných údajů ze 3 studií účinnosti u parciálních záchvatů. Kromě toho byla provedena farmakokinetická/farmakodynamická analýza (účinnosti) v rámci jedné studie účinnosti u primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů. V obou analýzách koreluje expozice perampanelu s poklesem četnosti záchvatů. Psychomotorický výkon Jednotlivá dávka i vícečetné dávky 8 mg a 12 mg zhoršily psychomotorický výkon u zdravých dobrovolníků, a to v závislosti na výši dávky. Účinky perampanelu na složité činnosti, jako je schopnost řídit dopravní prostředky, byly aditivní nebo supraaditivní k účinkům alkoholu. Výsledky testování psychomotorického výkonu se vrátily do normálu do 2 týdnů od ukončení podávání perampanelu. Kognitivní funkce Ve studii hodnotící účinky perampanelu na ostražitost a paměť u zdravých dobrovolníků pomocí standardní série testů nebyly po podání jednotlivé dávky i vícečetných dávek perampanelu až 12 mg/den zjištěny žádné účinky perampanelu. V placebem kontrolované studii, provedené u dospívajících pacientů, nebyly u perampanelu pozorovány žádné významné změny kognice, měřené pomocí skóre celkové kognice v systému Cognitive Drug Research (CDR), v porovnání s placebem. V otevřeném prodloužení nebyly v celkovém skóre v systému CDR po 52 týdnech léčby perampanelem pozorovány žádné významné změny (viz bod 5.1 Pediatrická populace). V otevřené nekontrolované studii provedené u pediatrických pacientů nebyly po přídatné léčbě perampanelem pozorovány žádné klinicky významné změny kognitivních funkcí ve srovnání s výchozí hodnotou měřenou pomocí ABNAS (viz bod 5.1 Pediatrická populace). Ostražitost a nálada Úroveň ostražitosti (pozornosti) se u zdravých subjektů, kterým byl podáván perampanel v dávkách 4 až 12 mg/den snižovala v závislosti na výši dávky. Ke zhoršení nálady došlo pouze po podání dávky 12 mg/den. Změny v náladě byly malé a odrážely celkový pokles ostražitosti. Vícečetné podávání perampanelu v dávce 12 mg/den také zvýraznilo účinky alkoholu na bdělost a ostražitost a zvýšilo úroveň zlosti, zmatenosti a deprese, což prokázalo hodnocení s použitím pětibodové stupnice POMS (Profile of Mood State – profil stavu nálady). Srdeční elektrofyziologie Perampanel neprodlužoval QTc interval při podávání v denních dávkách do 12 mg/den a nevykazoval žádný s dávkou související nebo klinicky důležitý vliv na dobu trvání QRS. Klinická účinnost a bezpečnost Parciální záchvaty Účinnost perampanelu u parciálních záchvatů byla stanovena ve třech 19týdenních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích s přídatnou terapií u dospělých a dospívajících pacientů. Pacienti měli parciální záchvaty s nebo bez sekundární generalizace, které nebyly adekvátně kontrolovány jedním až třemi souběžně podávanými antiepileptiky. Během 6týdenního základního období museli mít pacienti více než pět záchvatů, přičemž žádné období bez záchvatu nesmělo přesahovat 25 dní. V těchto třech studiích měli pacienti průměrnou dobu trvání epilepsie přibližně 21,06 let. 85,3 % až 89,1 % pacientů souběžně užívalo dvě až tři antiepileptika s nebo bez současné stimulace nervus vagus. Dvě studie (studie 304 a 305) srovnávaly perampanel v dávkách 8 a 12 mg/den s placebem a třetí studie (studie 306) srovnávala perampanel v dávkách 2, 4 a 8 mg/den s placebem. Ve všech třech studiích, po 6týdenní základní fázi pro stanovení základní frekvence záchvatů před randomizací, byli pacienti randomizováni a byla jim natitrována randomizovaná dávka. Během titrační fáze byla ve všech třech studiích léčba zahájena na dávce 2 mg/den a navyšována týdně o 2 mg/den až na cílovou dávku. Pacienti zaznamenávající netolerovatelné nežádoucí účinky mohli zůstat na stejné dávce nebo jim mohla být dávka snížena na předchozí tolerovanou dávku. Ve všech třech studiích byla titrační fáze následována udržovací fází, která trvala 13 týdnů a během níž byla pacientům podávána stabilní dávka perampanelu. Souhrnné 50% podíly respondérů měly tyto hodnoty: placebo 19 %, 4 mg 29 %, 8 mg 35 % a 12 mg 35 %. U léčby perampanelem v dávkách 4 mg/den (studie 306), 8 mg/den (studie 304, 305 a 306) a 12 mg/den (studie 304 a 305) byl pozorován statisticky významný účinek na snížení frekvence záchvatů během 28 dní (v léčebné fázi oproti základní fázi) v porovnání se skupinou s placebem. 50% podíl respondérů ve skupinách s dávkou 4 mg, 8 mg a 12 mg činil 23,0 %, 31,5 %, respektive 30,0 % u kombinace s antiepileptiky indukujícími enzym a 33,3 %, 46,5 %, respektive 50,0 % při podávání perampanelu s antiepileptiky, která enzym neindukují. Tyto studie ukazují, že podávání perampanelu jednou denně v dávkách 4 mg až 12 mg bylo jako přídatná léčba u této populace výrazně účinnější než placebo. Údaje z placebem kontrolovaných studií ukazují, že zlepšení kontroly záchvatů je pozorováno u podávání perampanelu jednou denně v dávce 4 mg a tento přínos se s rostoucí dávkou k 8 mg/den zvyšuje. U dávky 12 mg nebyl u celkové populace pozorován žádný přínos z hlediska účinnosti v porovnání s dávkou 8 mg. Přínos u dávky 12 mg byl pozorován u některých pacientů, kteří dávku 8 mg snáší a jejich odpověď na tuto dávku byla nedostatečná. Klinicky významného snížení frekvence záchvatů v poměru k placebu bylo dosaženo již ve druhém týdnu podávání, když pacienti začali dostávat denní dávku 4 mg. 1,7 až 5,8 % pacientů užívajících perampanel v klinických studiích bylo zcela bez záchvatů v průběhu udržovacího období 3 měsíců v porovnání s 0 % – 1,0 % pacientů s placebem. Otevřené prodloužení studie Devadesát sedm procent pacientů, kteří dokončili randomizované studie u pacientů s parciálními záchvaty, bylo zařazeno do otevřeného prodloužení studie (n=1186). Pacienti z randomizované studie byli převedeni na perampanel podávaný po dobu 16 týdnů a poté následovalo dlouhé udržovací období (≥1 rok). Průměrná výše denní dávky činila 10,05 mg. Primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty Perampanel jako adjuvantní léčba u pacientů ve věku 12 let a starších s idiopatickou generalizovanou epilepsií, kteří trpí primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty, byla stanovena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (studie 332). Vhodní pacienti na stabilní dávce 1–3 antiepileptik, u kterých došlo k minimálně 3 primárně generalizovaným tonicko-klonickým záchvatům v průběhu 8týdenního vstupního období, byli randomizováni buď do skupiny užívající perampanel, nebo placebo. Do studie bylo zařazeno celkem 164 pacientů (perampanel N = 82, placebo N = 82). Pacientům byly titrovány dávky po dobu čtyř týdnů až do cílové dávky 8 mg za den nebo do nejvyšší tolerované dávky, a poté jim byla po dobu dalších 13 týdnů podávána poslední dávka, které bylo dosaženo na konci titračního období. Celková doba léčby byla 17 týdnů. Hodnocený lék byl podáván jednou denně. 50% podíl respondérů s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty během udržovacího období byl ve skupině s perampanelem (58,0 %) významně vyšší než ve skupině s placebem (35,8 %), P = 0,0059. 50% podíl respondérů činil 22,2 % u kombinace s antiepileptiky indukujícími enzym a 69,4 % při podávání perampanelu s antiepileptiky, která enzym neindukují. Počet pacientů užívajících perampanel v kombinaci s antiepileptiky, která indukují enzym, byl malý (n = 9). Medián procentuální změny ve frekvenci primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za 28 dní během titračního a udržovacího období (celkově) byl vzhledem k prerandomizaci vyšší ve skupině s perampanelem (-76,5 %) než u placeba (-38,4 %), P < 0,0001. Během udržovacího období 3 měsíců bylo 30,9 % (25/81) pacientů užívajících perampanel v klinických studiích zcela bez primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů v porovnání s 12,3 % (10/81) pacientů ve skupině s placebem. Jiné podtypy idiopatických generalizovaných záchvatů Účinnost a bezpečnost perampanelu u pacientů s myoklonickými záchvaty nebyla stanovena. Dostupné údaje jsou pro vyvození jakýchkoli závěrů nedostačující. Účinnost perampanelu v léčbě záchvatů absence nebyla prokázána. Ve studii 332 bylo u pacientů s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty, kteří trpěli také souběžnými myoklonickými záchvaty, dosaženo stavu bez záchvatů u 16,7 % (4/24) pacientů ve skupině s perampanelem a u 13,0 % (3/23) pacientů ve skupině s placebem; u pacientů se souběžnými záchvaty absence bylo dosaženo stavu bez záchvatů u 22,2 % (6/27) pacientů ve skupině s perampanelem a u 12,1 % (4/33) pacientů ve skupině s placebem. Stavu bez záchvatů jakéhokoli typu bylo dosaženo u 23,5 % (19/81) pacientů ve skupině s perampanelem a u 4,9 % (4/81) pacientů ve skupině s placebem. Otevřená prodloužená fáze Ze 140 pacientů, kteří dokončili studii 332, vstoupilo 114 pacientů (81,4 %) do prodloužené fáze. Pacienti z randomizované studie byli převedeni na perampanel v průběhu 6 týdnů, následovaných dlouhodobou udržovací fází (≥ 1 rok). V prodloužené fázi mělo 73,7 % (84/114) pacientů modální denní dávku perampanelu vyšší než 4–8 mg/den a 16,7 % (19/114) mělo modální denní dávku vyšší než 8–12 mg/den. Pokles frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů nejméně o 50 % byl pozorován u 65,9 % (29/44) pacientů po 1 roce léčby během prodloužené fáze (vzhledem k počáteční frekvenci záchvatů před léčbou perampanelem). Tyto údaje jsou v souladu s těmi, které vyjadřují procentuální změnu ve frekvenci záchvatů, a prokázaly, že 50% podíl respondérů s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty byl celkově stabilní v čase od 26. týdne až do konce 2. roku. Podobné výsledky byly zaznamenány u všech záchvatů a absencí vs. myoklonických záchvatů, které byly hodnoceny v průběhu času. Přechod na monoterapii V retrospektivní studii klinické praxe přešlo 51 pacientů s epilepsií, kteří užívali perampanel jako přídatnou terapii, na monoterapii perampanelem. Většina těchto pacientů měla v anamnéze parciální záchvaty. Čtrnáct (14) z těchto pacientů (27 %) se v dalších měsících vrátilo k přídatné terapii. Třicet čtyři (34) pacientů bylo sledováno po dobu alespoň 6 měsíců a 24 z nich (71 %) bylo léčeno perampanelem v monoterapii po dobu alespoň 6 měsíců. Deset (10) pacientů bylo sledováno po dobu alespoň 18 měsíců a 3 z nich (30 %) byli léčeni perampanelem v monoterapii po dobu alespoň 18 měsíců. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Fycompa u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u farmakorezistentních epilepsií (epileptické syndromy související s lokalitou a věkem) (informace o použití u dospívajících a u dětí viz bod 4.2 ). Tři pivotní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 3 zahrnovaly 143 dospívajících ve věku 12 až 18 let. Výsledky u těchto dospívajících byly podobné výsledkům pozorovaným u dospělé populace. Studie 332 zahrnovala 22 dospívajících ve věku 12 až 18 let. Výsledky u těchto dospívajících byly podobné výsledkům pozorovaným u dospělé populace. Za účelem hodnocení krátkodobých účinků přípravku Fycompa (cílové rozmezí dávek 8 až 12 mg denně) jako přídatné terapie na kognici byla provedena 19týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s otevřenou prodlouženou fází (studie 235) u 133 dospívajících pacientů (Fycompa n = 85, placebo n = 48) ve věku 12 až méně než 18 let, s neadekvátně kontrolovanými parciálními záchvaty. Kognitivní funkce byla hodnocena pomocí t-skóre celkové kognice v systému Cognitive Drug Research (CDR), což je kompozitní skóre derivované z 5 domén, testujících schopnost pozornosti, souvislost pozornosti, kvalitu epizodické sekundární paměti, kvalitu pracovní paměti a rychlost paměti. Průměrná změna (směrodatná odchylka) t-skóre celkové kognice v systému CDR od začátku do konce dvojitě zaslepené léčby (19 týdnů) byla 1,1 (7,14) ve skupině s placebem a (mínus) −1,0 (8,86) ve skupině s perampanelem, s rozdílem v průměrech stanovených metodou nejmenších čtverců (95% interval spolehlivosti) = (mínus) −2,2 (−5,2; 0,8) mezi léčebnými skupinami. Mezi léčebnými skupinami nebyl nalezen statisticky významý rozdíl (p = 0,145). Počáteční t-skóre celkové kognice v systému CDR bylo 41,2 (10,7) pro placebo a 40,8 (13,0) pro perampanel. U pacientů s perampanelem v otevřeném prodloužení (n = 112) byla průměrná změna (směrodatná odchylka) t-skóre celkové kognice v systému CDR od začátku do konce otevřené léčby (52 týdnů) (mínus) −1,0 (9,91). Tento výsledek nebyl statisticky významný (p = 0,96). Po až 52 týdnech léčby perampanelem (n = 114) nebyl pozorován žádný účinek na růst kostí. Po až 104 týdnech léčby (n = 114) nebyly pozorovány žádné účinky na tělesnou hmotnost, výšku a pohlavní vývoj. Byla provedena otevřená nekontrolovaná studie (studie 311) k posouzení vztahu expozice a účinnosti perampanelu jako přídatné léčby u 180 pediatrických pacientů (ve věku od 4 do 11 let) s nedostatečně kontrolovanými parciálními záchvaty nebo primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty. Po dobu 11 týdnů byla u pacientů prováděna titrace na cílovou dávku 8 mg/den nebo nejvyšší snášenou dávku (nepřesahující 12 mg/den) u pacientů, kteří neužívali současně antiepileptika (karbamazepin, oxkarbazepin, eslikarbazepin a fenytoin) indukující CYP3A, nebo na 12 mg/den nebo nejvyšší snášenou dávku (nepřesahující 16 mg/den) u pacientů užívajících současně antiepileptikum indukující CYP3A. Dávka perampanelu dosažená na konci titrace byla udržována po dobu 12 týdnů (celkem 23 týdnů expozice na konci základní studie). Pacienti, kteří vstoupili do fáze prodloužení, byli léčeni dalších 29 týdnů s celkovou dobou expozice 52 týdnů. U pacientů s parciálními záchvaty (n = 148 pacientů) byl medián změny frekvence záchvatů za 28 dní, podílu 50% nebo vyšší odpovědi a podílu dnů bez záchvatu po 23 týdnech léčby perampanelem -40,1 %, 46,6 % (n = 69/148) a 11,5 % (n = 17/148) pro celkový počet parciálních záchvatů. Účinky léčby na medián snížení četnosti záchvatů (týdny 40-52: n = 108 pacientů, -69,4 %), podílu 50% odpovědi (týdny 40-52: 62,0 %, n = 67/108) a podílu dnů bez záchvatu (týdny 40-52: 13,0 %, n = 14/108) po 52 týdnech léčby perampanelem přetrvávaly. V podskupině pacientů s parciálními záchvaty se sekundárně generalizovanými záchvaty byly odpovídající hodnoty -58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) a 18,5 % (n = 10/54) u pacinetů se sekundárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty. Účinky léčby na medián snížení četnosti záchvatů (týdny 40-52: n = 41 pacientů, -73,8 %), podílu 50% odpovědi (týdny 40-52: 80,5 %, n = 33/41) a podílu dnů bez záchvatu (týdny 40-52: 24,4 %, n = 10/41) po 52 týdnech léčby perampanelem přetrvávaly. U pacientů s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (n = 22 pacientů, s 19 pacienty ve věku 7-< 12 let a 3 pacienty ve věku 4-< 7 let) byl medián změny frekvence záchvatů za 28 dní, podílu 50% nebo vyšší odpovědi a podílu dnů bez záchvatu byla -69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) a 54,5 % (n = 12/22). Účinky léčby na medián snížení četnosti záchvatů (týdny 40-52: n = 13 pacientů, - 100,0 %), podílu 50% odpovědi (týdny 40-52: 61,5 %, n = 8/13) a podílu dnů bez záchvatu (týdny 40-52: 38,5 %, n = 5/13) po 52 týdnech léčby perampanelem přetrvávaly. Tyto výsledky je třeba zvažovat opatrně, protože počet pacientů je velmi malý. Podobné výsledky byly získány u podskupiny pacientů s primárně generalizovanými tonicko- klonickými záchvaty idiopatické generalizované epilepsie (n = 19 pacientů, se 17 pacienty ve věku 7-< 12 let a 2 pacienty ve věku 4-< 7 let; odpovídající hodnoty byly -56,5 %, 63,2 % (n = 12/19) a 52,6 % (n = 10/19). Účinky léčby na medián snížení četnosti záchvatů (týdny 40-52: n = 11 pacientů, -100,0 %), podílu 50% odpovědi (týdny 40-52: 54,5 %, n = 6/11) a podílu dnů bez záchvatu (týdny 40-52: 36,4 %, n = 4/11) po 52 týdnech léčby perampanelem přetrvávaly. Tyto výsledky je třeba zvažovat opatrně, protože počet pacientů je velmi malý.