AXALTRA 10MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF01 Mechanismus účinku Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné účinky na trombocyty. Farmakodynamické účinky U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty by mohly přinést jiné výsledky. Hodnotu PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej používat pro jiná antikoagulancia. U pacientů absolvujících velkou ortopedickou operaci se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2-4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 13 až 25 s (výchozí hodnoty před operací byly 12 až 15 s). V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC, 3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového PCC. Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenního trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9 ). Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry koagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2 ). Klinická účinnost a bezpečnost Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu Klinický program rivaroxabanu měl prokázat účinnost rivaroxabanu při prevenci VTE, tedy proximální a distální hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u pacientů absolvujících rozsáhlé ortopedické operace dolních končetin. Přes 9 500 pacientů (7 050 absolvujících totální náhradu kyčelního kloubu a 2 531 implantaci totální endoprotézy kolenního kloubu) bylo sledováno v kontrolovaných randomizovaných dvojitě slepých studiích fáze III – programu RECORD. Rivaroxaban 10 mg jednou denně podávaný ne dříve než 6 hodin po operaci byl porovnáván s enoxaparinem (40 mg jednou denně podávaný od 12 hodin před operací). Ve všech třech studiích fáze III (viz tabulka 4) rivaroxaban významně snížil výskyt všech VTE (jakákoli venograficky zjištěná nebo symptomatická DVT, nefatální PE a smrt) a závažných typů VTE (proximální DVT, nefatální PE a smrt vinou VTE) tedy předem stanovených primárních a hlavních sekundárních cílů účinnosti. Kromě toho byl ve všech třech studiích výskyt symptomatické VTE (symptomatická DVT, nefatální PE, úmrtí vinou VTE) u rivaroxabanem léčených pacientů oproti enoxaparinu nižší. Hlavní bezpečnostní cíl, závažné krvácení, vykazoval srovnatelnou četnost u pacientů léčených rivaroxabanem (10 mg) i enoxaparinem (40 mg). Tabulka 4: Účinnost a bezpečnost – výsledky z klinických studií fáze III RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 Populace studie: 4 541 pacientů absolvujících totální náhradu kyčelního kloubu 2 509 pacientů absolvujících totální náhradu kyčelního kloubu 2 531 pacientů absolvujících implantaci totální endoprotézy kolenního kloubu Dávkování přípravků a délka podávání po operaci Rivaroxaban 10 mg jednou denně35 ± 4 dny Enoxaparin 40 mg jednou denně35 ± 4 dny p Rivaroxaban 10 mg jednou denně35 ± 4 dny Enoxaparin 40 mg jednou denně12 ± 2 dny p Rivaroxaban 10 mg jednou denně12 ± 2 dny Enoxaparin 40 mg jednou denně12 ± 2 dny p Všechny VTE 18 (1,1 %) 58 (3,7 %) < 0,001 17 (2,0 %) 81 (9,3 %) < 0,001 79 (9,6 %) 166 (18,9%) < 0,001 Závažné VTE 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) < 0,001 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) < 0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,01 SymptomatickéVTE 6 (0,4 %) 11 (0,7 %) 3 (0,4 %) 15 (1,7 %) 8 (1,0 %) 24 (2,7 %) Závažná krvácení 6 (0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %) Analýza spoolovaných výsledků z uvedených studií fáze III potvrdila údaje získané v jednotlivých studiích ohledně snížení celkových VTE, závažných VTE a symptomatických VTE při užívání rivaroxabanu 10 mg jednou denně, a to v porovnání s dávkami 40 mg enoxaparinu jednou denně. Kromě fáze III RECORD programu byla provedena poregistrační neintervenční otevřená kohortová studie (XAMOS) u 17 413 pacientů, kteří podstoupili rozsáhlou ortopedickou operaci kyčle nebo kolena, k porovnání rivaroxabanu a ostatní farmakologické tromboprofylaxe (standardní péče) v reálné klinické praxi. Symptomatická hluboká žilní trombóza se vyskytla u 57 (0,6 %) pacientů ve skupině dostávající rivaroxaban (N=8 778) a u 88 (1,0 %) pacientů dostávajících standardní léčbu (N=8 635; HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91); bezpečnostní populace). Závažné krvácení se vyskytlo u 35 (0,4 %) pacientů ze skupiny dostávající rivaroxaban a u 29 (0,3 %) pacientů dostávajících standardní léčbu (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Výsledky byly tedy v souladu s výsledky z pivotních randomizovaných studií. Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy. Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců. Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. V úvodní 3týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně. V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí PT/INR (≥ 2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0. Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších 6 nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván s placebem. Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin. Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou žilní trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci fatální plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli ze studie vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace (medián 351 dní). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a rivaroxaban 10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny acetylsalicylové jednou denně. Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie. Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 5) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p < 0,0001 (test non- inferiority); poměr rizik (HR): 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,67 ((95% CI: 0,47-0,95), s nominální hodnotou p = 0,027) ve prospěch rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro průměrnou dobu léčby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (p = 0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,69 (95% CI: 0,35-1,35). Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl podobný v obou léčebných skupinách. Tabulka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní trombóza) Populace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní trombózou Dávkování a délka léčby Rivaroxaban a) 3, 6 nebo 12 měsícůN = 1 731 Enoxaparin/VKA b) 3, 6 nebo 12 měsícůN = 1 718 Symptomatický recidivující žilní tromboembolismus* 36(2,1 %) 51(3,0 %) Symptomatická recidivující plicní embolie 20(1,2 %) 18(1,0 %) Symptomatická recidivující hluboká žilní trombóza 14(0,8 %) 28(1,6 %) Symptomatická plicní embolie a hluboká žilní trombóza 1(0,1 %) 0 Fatální plicní embolie/úmrtí, kde plicní embolie nemůže být vyloučena 4(0,2 %) 6(0,3 %) Závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácení 139(8,1 %) 138(8,1 %) Závažné krvácivé příhody 14(0,8 %) 20(1,2 %) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu K p < 0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (superiorita) Ve studii Einstein PE (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p = 0,0026 (test non- inferiority); poměr rizik: 1,123 (0,749-1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,849 ((95% CI: 0,633– 1,139), s nominální hodnotou p = 0,275). Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277-1,484). Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve skupině léčené enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,1 % (26/2412)) než ve skupině enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s poměrem rizik 0,493 (95% CI: 0,308-0,789). Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE Dávkování a doba léčby Rivaroxaban a) 3, 6 nebo 12 měsícůN=2 419 Enoxaparin/VKA b) 3, 6 nebo 12 měsícůN=2 413 Symptomatický recidivující žilní tromboembolismus* 50(2,1 %) 44(1,8 %) Symptomatická recidivující plicní embolie 23(1,0 %) 20(0,8 %) Symptomatická recidivující hluboká žilní trombóza 18(0,7 %) 17(0,7 %) Symptomatická plicní embolie a hluboká žilní trombóza 0 2(< 0,1 %) Fatální plicní embolie/úmrtí, kde plicní embolie nemůže být vyloučena 11(0,5 %) 7(0,3 %) Závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácení 249(10,3 %) 274(11,4 %) Závažné krvácivé příhody 26(1,1 %) 52(2,2 %) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu K p < 0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,123 (0,749-1,684) Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz tabulka 7). Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a Einstein PE Populace studie 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE Dávkování a doba léčby Rivaroxaban a) 3, 6 nebo 12 měsícůN=4 150 Enoxaparin/VKA b) 3, 6 nebo 12 měsícůN=4 131 Symptomatický recidivující žilní tromboembolismus* 86(2,1 %) 95(2,3 %) Symptomatická recidivující plicní embolie 43(1,0 %) 38(0,9 %) Symptomatická recidivující hluboká žilní trombóza 32(0,8 %) 45(1,1 %) Symptomatická plicní embolie a hluboká žilní trombóza 1(< 0,1 %) 2(< 0,1 %) Fatální plicní embolie/úmrtí, kde plicní embolie nemůže být vyloučena 15(0,4 %) 13(0,3 %) Závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácení 388(9,4 %) 412(10,0 %) Závažné krvácivé příhody 40(1,0 %) 72(1,7 %) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu K p < 0,0001 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,886 (0,661- 1,186) Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody) poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614-0,967), nominální hodnota p = 0,0244). Ve studii Einstein Extension (viz tabulka 8) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg jednou denně ve srovnání s placebem. Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension Populace studie Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla podávána léčba a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu Dávkování a doba léčby Rivaroxaban a) 6 nebo 12 měsícůN = 602 Enoxaparin/VKA b) 6 nebo 12 měsícůN = 594 Symptomatický recidivující žilní tromboembolismus* 8 (1,3 %) 42 (7,1 %) Symptomatická recidivující plicní embolie 2 (0,3 %) 13 (2,2 %) Symptomatická recidivující hluboká žilní trombóza 5 (0,8 %) 31 (5,2 %) Fatální plicní embolie/úmrtí, kde plicní embolie nemůže být vyloučena 1(0,2 %) 1(0,2 %) Závažné krvácivé příhody 4(0,7 %) 0(0,0 %) Klinicky významné méně závažné krvácení 32(5,4 %) 7(1,2 %) a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně p < 0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087-0,393) Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 9) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg, tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg. Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u 3 396 pacientů Dávkování Rivaroxaban 20 mgjednou denněN=1 107 Rivaroxaban 10 mgjednou denněN=1 127 Kyselina acetylsalicylová 100 mgjednou denněN=1 131 Medián doby léčby[rozsah mezi kvartily] 349 [189-362] dní 353 [190-362] dní 350 [186-362] dní Symptomatický recidivující žilní tromboembolismus 17(1,5 %)* 13(1,2 %)** 50(4,4 %) Symptomatická recidivující plicní embolie 6(0,5 %) 6(0,5 %) 19(1,7 %) Symptomatická recidivující hluboká žilní trombóza 9(0,8 %) 8(0,7 %) 30(2,7 %) Fatální plicní embolie/ úmrtí, kde plicní embolie nemůže být vyloučena 2(0,2 %) 0 2(0,2 %) Symptomatický recidivující žilní tromboembolismus, infarkt myokardu, cévnímozková příhoda nebo 19(1,7 %) 18(1,6 %) 56(5,0 %) systémová embolizace nepostihující CNS Závažné krvácivé příhody 6(0,5 %) 5(0,4 %) 3(0,3 %) Klinicky významné méně závažné krvácení 30(2,7 %) 22(2,0 %) 20(1,8 %) Symptomatický recidivující žilní tromboembolismus nebo závažné krvácení(čistý klinický přínos) 23(2,1 %) + 17(1,5 %) ++ 53(4,7 %) p < 0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,34 (0,20-0,59) ** p < 0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,26 (0,14-0,47) + Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,27- 0,71), p=0,0009 (nominální hodnota) ++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,32 (0,18- 0,55), p < 0,0001 (nominální hodnota) Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %. Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40-1,50), 0,91 (95% CI: 0,54-1,54) a 0,51 (95%-CI: 0,24-1,07). Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci. V poregistrační neintervenční studii byl rivaroxaban předepsán k léčbě nebo prevenci DVT a PE u více než 40 000 pacientů bez anamnézy rakoviny ve čtyřech zemích. Četnost příhod na 100 pacientoroků pro symptomatické/klinicky zjevné VTE/tromboembolické příhody vedoucí k hospitalizaci kolísala od 0,64 (95% CI 0,40 - 0,97) v UK do 2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) v Německu. Krvácení vedoucí k hospitalizaci se vyskytlo s četností na 100 pacientoroků 0,31(95% CI 0,23 – 0,42) pro intrakraniální krvácení, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) pro gastrointestinální krvácení, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) pro urogenitální krvácení a 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) pro ostatní krvácení. Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s warfarinem. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahující rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 .).