EVIPLERA 200MG/25MG/245MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace. ATC kód: J05AR08 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil je in vivo konvertován na tenofovir, nukleosidový monofosfátový (nukleotidový) analog adenosin-monofosfátu. Jak emtricitabin tak tenofovir mají specifický účinek na HIV-1, HIV-2 a HBV. Rilpivirin je diarylpyrimidinový NNRTI viru HIV-1. Aktivitu rilpivirinu zprostředkovává nekompetitivní inhibice reverzní transkriptázy (RT) HIV-1. Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát a tenofovir- difosfát. Studie in vitro ukázaly, že jak emtricitabin tak tenofovir mohou být plně fosforylovány, jsou- li společně sloučeny v buňkách. Emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát kompetitivně inhibují RT HIV-1, což vede k ukončení řetězce DNA. Jak emtricitabin-trifosfát tak tenofovir-difosfát jsou slabými inhibitory savčí DNA polymerázy a in vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie. Rilpivirin neinhibuje lidské buněčné DNA polymerázy α, β ani mitochondriální DNA polymerázu γ. Antivirová aktivita in vitro Při trojkombinaci emtricitabinu, rilpivirinu a tenofoviru byla v buněčné kultuře pozorována synergická antivirová aktivita. Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčných liniích MAGI-CCR5 a na mononukleárních buňkách periferní krve. 50 %-ní účinná koncentrace (EC 50 ) emtricitabinu byla v rozmezí 0,0013 až 0,64 µM. Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči subtypům HIV-1 A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC 50 byly v rozmezí 0,007 až 0,075 µM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC 50 byly v rozmezí 0,007 až 1,5 µM). Ve studiích s kombinacemi emtricitabinu s přípravky ze skupiny NRTI (abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir a zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin a rilpivirin) a PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir a sakvinavir) byl pozorován aditivní až synergický účinek. Rilpivirin vykazoval aktivitu vůči laboratorním kmenům HIV-1 divokého typu v akutně infikované T-buněčné linii s mediánem EC 50 pro HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Ačkoli rilpivirin vykazoval in vitro omezenou aktivitu vůči HIV-2 s hodnotami EC 50 v rozmezí od 2 510 do 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml), léčba infekce HIV-2 rilpivirin-hydrochloridem se nedoporučuje, neboť nejsou k dispozici klinické údaje. Rilpivirin také vykazoval antivirovou aktivitu vůči širokému spektru primárních izolátů HIV-1 skupiny M (podtyp A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC 50 v rozmezí 0,07 až 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml) a primárních izolátů skupiny O s hodnotami EC 50 v rozmezí 2,88 až 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml). Antivirová aktivita tenofoviru vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na lymfocytech periferní krve. Hodnoty EC 50 pro tenofovir se pohybovaly mezi 0,04 až 8,5 µM. Tenofovir vykazoval antivirovou aktivitu v buněčných kulturách vůči HIV-1 podtypů A, B, C, D, E, F, G a O (hodnoty EC 50 byly v rozmezí 0,5 až 2,2 µM) a kmenově specifickou aktivitu vůči HIV-2 (hodnoty EC 50 byly v rozmezí 1,6 až 5,5 µM). Ve studiích s kombinacemi tenofoviru s přípravky ze skupiny NRTI (abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin a zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin, a rilpivirin) a PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir a sakvinavir) byl pozorován aditivní až synergický účinek. Rezistence Vezmou-li se v úvahu všechny údaje in vitro a údaje získané u dosud neléčených pacientů, mohou následující mutace RT HIV-1 spojené s rezistencí, pokud jsou přítomny ve výchozím stavu, ovlivnit aktivitu přípravku Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L a kombinace L100I a K103N. Negativní účinek NNRTI mutací jiných, než které jsou uvedeny výše (např. mutace K103N nebo L100I jako jednotlivých mutací), nelze vyloučit, protože to nebylo studováno u dostatečného počtu pacientů in vivo. Stejně jako u ostatních antiretrovirových léčivých přípravků se má použití přípravku Eviplera řídit testováním rezistence a/nebo údaji o rezistenci v anamnéze (viz bod 4.4 ). V buněčné kultuře Rezistence na emtricitabin nebo tenofovir pozorovaná in vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla způsobena substitucí M184V nebo M184I v RT při léčbě emtricitabinem nebo substitucí K65R v RT při léčbě tenofovirem. Substituce K70E u RT HIV-1 byla kromě toho selektována tenofovirem a vede ke snížené citlivosti nízké úrovně na abakavir, emtricitabin, tenofovir a lamivudin. Žádné další cesty vzniku rezistence k emtricitabinu nebo tenofoviru nebyly odhaleny. Viry rezistentní na emtricitabin s mutací M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir, zalcitabin a zidovudin. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo didanosinem a vede ke snížené citlivosti na tyto látky a na lamivudin, emtricitabin a tenofovir. Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R by neměli užívat tenofovir-disoproxil. HIV-1 mutace K65R, M184V a K65R+M184V si plně uchovávají citlivost na rilpivirin. V buněčné kultuře byly selektovány kmeny rezistentní na rilpivirin počínaje HIV-1 divokého typu různého původu a podtypů a včetně HIV-1 rezistentní na NNRTI. Nejčastěji pozorované mutace spojené s rezistencí zahrnovaly L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I. Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-1 Pro analýzy rezistence byla použita širší definice virologického selhání než pro primární analýzu účinnosti. V kumulativní analýze rezistence sdružených údajů bylo v 96. týdnu u pacientů léčených rilpivirinem v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem pozorováno vyšší riziko virologického selhání v prvních 48 týdnech těchto studií u pacientů ve skupině s rilpivirinem (11,5 % ve skupině s rilpivirinem a 4,2 % ve skupině s efavirenzem), přičemž od 48. týdne do 96. týdne byly pozorovány nízké míry virologického selhání, které byly podobné u obou léčebných skupin (15 pacientů neboli 2,7 % ve skupině s rilpivirinem a 14 pacientů neboli 2,6 % ve skupině s efavirenzem). Z těchto případů virologického selhání se 5/15 (rilpivirin) a 5/14 (efavirenz) vyskytlo u pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml. Ve sdružené analýze rezistence v 96. týdnu u pacientů užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil + rilpivirin-hydrochlorid v klinických studiích C209 and C215 fáze III se u 78 pacientů projevilo virologické selhání, při informacích o genotypové rezistenci dostupných pro 71 z těchto pacientů. V této analýze byly mutace spojené s rezistencí na NNRTI, které se nejčastěji vyvinuly u těchto pacientů, následovné: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Nejčastější mutace byly stejné při analýze ve 48. i v 96. týdnu. Ve studiích přítomnost mutací V90I a V189I ve výchozím stavu neovlivnila odpověď na léčbu. Substituce E138K se nejčastěji vyskytla při léčbě rilpivirinem, běžně v kombinaci se substitucí M184I. U 52 % pacientů s virologickým selháním ve skupině s rilpivirinem se vyvinuly současně mutace spojené s rezistencí na NNRTI a NRTI. Mutace spojené s rezistencí na NRTI, které se během léčby vyvinuly u 3 nebo více pacientů, byly: K65R, K70E, M184V/I a K219E. Do 96. týdne se ve skupině s rilpivirinem vyskytly substituce spojené s rezistencí a/nebo fenotypová rezistence na rilpivirin u menšího počtu pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml (7/288), než u pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 kopií/ml (30/262). Z těch pacientů, u kterých došlo k rozvoji rezistence na rilpivirin, mělo 4/7 pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 28/30 pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 kopií/ml zkříženou rezistenci na jiné NNRTI. Virologicky suprimovaní pacienti infikovaní HIV-1 Studie GS-US-264-0106 Ze 469 pacientů, léčených přípravkem Eviplera [317 pacientů, kteří přešli na přípravek Eviplera na začátku studie (skupina s přípravkem Eviplera) a 152 pacientů, kteří na něj přešli ve 24. týdnu studie (skupina s opožděným přechodem)], bylo ohledně rozvoje rezistence analyzováno celkem 7 pacientů, přičemž u všech pacientů byly dostupné genotypové a fenotypové údaje. Do 24. týdne se u dvou pacientů, kteří přešli na přípravek Eviplera na začátku studie (2 ze 317 pacientů, 0,6 %) a jednoho pacienta, který zůstal na režimu s PI potencovaným ritonavirem [skupina se zachováním základního režimu – Stayed on Baseline Regimen, SBR)] (1 ze 159 pacientů, 0,6 %), vyvinula genotypová a/nebo fenotypová rezistence na studované přípravky. Po 24. týdnu se vyvinula rezistence HIV-1 u dalších 2 pacientů ze skupiny s přípravkem Eviplera do 48. týdne (celkem 4 ze 469 pacientů, 0,9 %). U zbývajících 3 pacientů léčených přípravkem Eviplera nedošlo k rozvoji rezistence. Nejčastěji rozvíjejícími se mutacemi spojenými s rezistencí u pacientů léčených přípravkem Eviplera byly mutace RT M184V/I a E138K. Všichni pacienti zůstali citliví na tenofovir. Ze 24 pacientů léčených přípravkem Eviplera, jejichž HIV-1 obsahoval ve výchozím stavu substituci K103N spojenou s NNRTI, si 17 z 18 pacientů ve skupině s přípravkem Eviplera během 48 týdnů a 5 z 6 pacientů ve skupině SBR během 24 týdnů léčby zachovalo virologickou supresi i po přechodu na přípravek Eviplera. U jednoho pacienta s mutací K103N přítomnou ve výchozím stavu došlo do 48. týdne k virologickému selhání s rozvojem další rezistence. Studie GS-US-264-0111 Během 48 týdnů se nevyvinula žádná rezistence u 2 pacientů s virologickým selháním, kteří patřili do skupiny s přechodem na léčbu přípravkem Eviplera z léčby efavirenzem/emtricitabinem/tenofovir- disoproxilem (0 ze 49 pacientů). Zkřížená rezistence Nebyly prokázány žádné významné zkřížené rezistence mezi variantami HIV-1 rezistentními na rilpivirin a emtricitabinem nebo tenofovirem nebo mezi variantami rezistentními na emtricitabin nebo na tenofovir a rilpivirinem. V buněčné kultuře Emtricitabin Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, avšak uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin. Viry obsahující substituce způsobující sníženou citlivost na stavudin a zidovudin – mutace spojené s tymidinovými analogy (thymidine analogue-associated mutations, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) nebo na didanosin (L74V) si uchovaly citlivost na emtricitabin. HIV-1 obsahující substituci K103N nebo jiné substituce spojené s rezistencí na rilpivirin a další NNRTI byl citlivý na emtricitabin. Rilpivirin-hydrochlorid V rámci 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou mutací na pozici RT spojenou s rezistencí na NNRTI, včetně nejčastěji nalezených mutací K103N a Y181C, vykázal rilpivirin antivirovou aktivitu vůči 64 (96 %) z těchto kmenů. Jedinými mutacemi spojenými s rezistencí se ztrátou citlivosti na rilpivirin byly: K101P a Y181V/I. Samotná substituce K103N nevedla ke snížení citlivosti na rilpivirin, kombinace K103N a L100I však vedla k 7násobnému snížení citlivosti na rilpivirin. V další studii vedla substituce Y188L k 9násobně snížené citlivosti na rilpivirin u klinických izolátů a k 6násobnému výskytu mutací specifických pro příslušnou pozici. Tenofovir-disoproxil Substituce K65R a také K70E vede ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin a tenofovir, ale uchovává si citlivost na zidovudin. Pacienti s HIV-1, který exprimoval tři nebo více TAM, které zahrnovaly substituci RT buď M41L nebo L210W, vykazovali sníženou odpověď na terapii tenofovir-disoproxilem. Virologická odpověď na tenofovir-disoproxil nebyla snížena u pacientů s HIV-1, který exprimoval substituci M184V spojenou s rezistencí na abakavir/emtricitabin/lamivudin. HIV-1 obsahující K103N, Y181C nebo substituce spojené s rilpivirinem s rezistencí na přípravky ze skupiny NNRTI, byly citlivé na tenofovir. Dosud neléčení pacienti Výsledky testování rezistence, včetně zkřížené rezistence na jiná NNRTI, u pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem ve studiích fáze III (sdružené údaje ze studií C209 a C215), u kterých došlo k virologickému selhání, jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Tabulka 3: Výsledky testování fenotypové rezistence a zkřížené rezistence ze studií C209 a C215 (sdružené údaje) u pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem v 96. týdnu (na základě analýzy rezistence) U pacientůs dostupnýmifenotypovými údaji (n = 66) U pacientůs počáteční virovounáloží ≤ 100 000 kopií/ml (n = 22) U pacientůs počáteční virovounáloží > 100 000 kopií/ml (n = 44) Rezistence na rilpivirin 1 31/66 4/22 27/44 Zkřížená rezistence 2 na etravirin 28/31 3/4 25/27 efavirenz 27/31 3/4 24/27 nevirapin 13/31 1/4 12/27 Rezistence naemtricitabin/lamivudin (M184I/V) 40/66 9/22 31/44 Rezistence na tenofovir (K65R) 2/66 0/22 2/44 Fenotypová rezistence na rilpivirin (> 3,7násobná změna oproti kontrole). Fenotypová rezistence (Antivirogram). Virologicky suprimovaní pacienti infikovaní HIV-1 Ve studii GS-US-264-0106 měli 4 ze 469 pacientů, kteří přešli z režimu s ihibitorem proteázy (PI) potencovaným ritonavirem na přípravek Eviplera, do 48. týdne HIV-1 se sníženou citlivostí nejméně na jednu složku přípravku Eviplera. Byla pozorována nově vzniklá rezistence na emtricitabin/lamivudin ve 4 případech, a ve 2 případech také na rilpivirin, s následnou zkříženou rezistencí na efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) a etravirin (1/2). Vliv na elektrokardiogram Vliv rilpivirin-hydrochloridu při doporučené dávce 25 mg jednou denně na QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a aktivně (moxifloxacin 400 mg jednou denně) kontrolované zkřížené studii u 60 zdravých dospělých s 13 měřeními během 24 hodin v ustáleném stavu. Rilpivirin- hydrochlorid při doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným vlivem na QTc. Když byly studovány supraterapeutické dávky rilpivirin-hydrochloridu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně u zdravých dospělých, byly maximální průměrné časově přizpůsobené (vázané na 95 % horní hranici intervalu spolehlivosti) rozdíly v intervalu QTcF v porovnání s placebem po korekci podle výchozí hodnoty 10,7 (15,3), resp. 23,3 (28,4) ms. Dávky rilpivirin-hydrochloridu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně podávané v ustáleném stavu, vedly k průměrné hodnotě C max přibližně 2,6 krát, resp. 6,7 krát vyšší než je průměrná hodnota C max v ustáleném stavu pozorovaná u doporučené dávky rilpivirin-hydrochloridu 25 mg jednou denně. Klinické zkušenosti Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-1 Informace o účinnosti přípravku Eviplera jsou založeny na analýze údajů získaných během 96 týdnů ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných studiích C209 a C215. Zařazeni byli pacienti infikovaní HIV-1 a dosud neléčení antiretrovirotiky (n = 1 368), kteří měli plazmatickou koncentraci HIV-1 RNA ≥ 5 000 kopií/ml a byli vyšetřeni na citlivost na N(t)RTI a na absenci specifických mutací spojených s rezistencí na NNRTI. Obě studie měly identický design s výjimkou základních režimů léčby. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupin s podáváním rilpivirin- hydrochloridu 25 mg (n = 686) jednou denně nebo efavirenzu 600 mg (n = 682) jednou denně navíc k základním režimům léčby. Ve studii C209 (n = 690) byl základním režimem léčby emtricitabin/tenofovir-disoproxil. Ve studii C215 (n = 678) se základní režim léčby skládal ze 2 zkoušejícím zvolených N(t)RTI: emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu (60 %, n = 406) nebo lamivudinu/zidovudinu (30 %, n = 204) nebo abakaviru a lamivudinu (10 %, n = 68). Ve sdružené analýze studií C209 a C215 pro pacienty, kteří dostávali jako základní režim léčby emtricitabin/tenofovir-disoproxil, byly demografické charakteristiky a charakteristiky výchozího stavu ve skupině s rilpivirinem a s efavirenzem vyrovnané. Tabulka 4 ukazuje vybrané demografické údaje a charakteristiky výchozího stavu onemocnění. Medián plazmatické HIV-1 RNA byl 5,0 a 5,0 log 10 kopií/ml a medián počtu buněk CD4+ byl 247 x 10 6 buněk/l a 261 x 10 6 buněk/l pro pacienty randomizované do skupiny s rilpivirinem resp. efavirenzem. Tabulka 4: Demografické a výchozí charakteristiky antiretrovirové léčby dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1 ve studiích C209 a C215 (sdružené údaje pro všechny pacienty užívající rilpivirin-hydrochlorid nebo efavirenz v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem) v 96. týdnu. Rilpivirin +emtricitabin/tenofovir-disoproxil Efavirenz +emtricitabin/tenofovir-disoproxil n = 550 n = 546 Demografické vlastnosti Medián věku (rozmezí), let 36,0 36,0 (18–78) (19–69) Pohlaví Muži 78 % 79 % Ženy 22 % 21 % Etnikum Běloch 64 % 61 % Černoch/Afroameričan 25 % 23 % Asiat 10 % 13 % Jiné 1 % 1 % Z důvodu místních předpisů senelze dotazovat 1 % 1 % Výchozí charakteristiky onemocnění Medián výchozí hodnoty HIV-1 RNA (rozmezí)log 10 kopií/ml v plazmě 5,0 5,0 (2–7) (3–7) Medián výchozího počtu buněk CD4+ (rozmezí), × 10 6 buněk/l 247 261 (1–888) (1–857) Procento pacientů se souběžnou infekcí HBV/HCV 7,7 % 8,1 % Podskupinová analýza virologické odpovědi (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml) ve 48. týdnu a 96. týdnu a virologického selhání podle výchozí virové nálože (sdružené údaje ze dvou klinických studií fáze III, C209 a C215, pro pacienty užívající jako základní režim léčby emtricitabin/tenofovir-disoproxil) je shrnuta v tabulce 5. Míra výskytu odpovědí (potvrzená neměřitelná virová nálož < 50 HIV-1 RNA kopií/ml) byla v 96. týdnu srovnatelná ve skupině s rilpivirinem a skupině s efavirenzem. Výskyt virologického selhání v 96. týdnu byl ve skupině s rilpivirinem vyšší než ve skupině s efavirenzem, přičemž k většině virologických selhání došlo během prvních 48 týdnů léčby. Přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům bylo v 96. týdnu častější ve skupině s efavirenzem než ve skupině s rilpivirinem. Tabulka 5: Virologické výsledky randomizované léčby ve studiích C209 a C215 (sdružené údaje od pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid nebo efavirenz v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem) ve 48. týdnu (primární) a v 96. týdnu. Rilpivirin +emtricitabin/tenofovir- disoproxil Efavirenz +emtricitabin/tenofovir- disoproxil Rilpivirin +emtricitabin/tenofovir- disoproxil Efavirenz + emtricitabin/ tenofovir-disoproxil n = 550 n = 546 n = 550 n = 546 48. týden 96. týden Celková odpověď(HIV-1 RNA< 50 kopií/ml (TLOVR a )) b 83,5 % (459/550) 82,4 % (450/546) 76,9 % (423/550) 77,3 % (422/546) (80,4; 86,6) (79,2; 85,6) Podle výchozí hodnoty virové nálože (kopií/ml) ≤ 100 000 89,6 % (258/288) 84,8 % (217/256) 83,7 % (241/288) 80,8 % (206/255) (86,1; 93,1) (80,4; 89,2) > 100 000 76,7 % (201/262) 80,3 % (233/290) 69,5 % (182/262) 74,2 % (216/291) (71,6; 81,8) (75,8; 84,9) Podle výchozí hodnoty počtu buněk CD4+ (x 10 6 buněk/l) < 50 51,7 % (15/29) 79,3 % (23/29) 48,3 % 72,4 % (33,5; 69,9) (64,6; 94,1) (28,9; 67,6) (55,1; 89,7) ≥ 50–200 80,9 % (123/152) 80,7 % (109/135) 71,1 % 72,6 % (74,7; 87,2) (74,1; 87,4) (63,8; 78,3) (65,0; 80,2) ≥ 200–350 86,3 % (215/249) 82,3 % (205/249) 80,7 % 78,7 % (82,1; 90,6) (77,6; 87,1) (75,8; 85,7) (73,6; 83,8) ≥ 350 89,1 % (106/119) 85,0 % (113/133) 84,0 % 80,5 % (83,5; 94,7) (78,9; 91,0) (77,4; 90,7) (73,6; 87,3) Bez odpovědi Virologické selhání (všichni pacienti) 9,5 % (52/550) 4,2 % (23/546) 11,5 % (63/550) c 5,1 % (28/546) d Podle výchozí hodnoty virové nálože (kopií/ml) ≤ 100 000 4,2 % (12/288) 2,3 % (6/256) 5,9 % (17/288) 2,4 % (6/255) > 100 000 15,3 % (40/262) 5,9 % (17/290) 17,6 % (46/262) 7,6 % (22/291) Úmrtí 0 0,2 % (1/546) 0 0,7 % (4/546) Přerušeno z důvodu nežádoucího účinku 2,2 % (12/550) 7,1 % (39/546) 3,6 % (20/550) 8,1 % (44/546) Přerušeno z jiných důvodů než vzhledemk nežádoucím účinkům e 4,9 % (27/550) 6,0 % (33/546) 8 % (44/550) 8,8 % (48/546) n = celkový počet pacientů v léčebné skupině. ITT TLOVR = doba do ztráty virologické odpovědi všech pacientů zařazených do studie (Intention to treat time to loss of virologic response). Rozdíl v míře výskytu odpovědi je 1 % (95 % interval spolehlivosti −3 % až 6 %) při použití normální aproximace. Mezi primární analýzou ve 48. týdnu a 96. týdnem došlo k 17 novým virologickým selháním (6 pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 11 pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 kopií/ml). Při primární analýze ve 48. týdnu byly rovněž provedeny změny klasifikace, přičemž nejčastější byla změna klasifikace z virologického selhání na přerušení léčby z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům. Mezi primární analýzou ve 48. týdnu a 96. týdnem došlo k 10 novým virologickým selháním (3 pacienti s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 7 pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 kopií/ml). Při primární analýze ve 48. týdnu byly rovněž provedeny změny klasifikace, přičemž nejčastější byla změna klasifikace z virologického selhání na přerušení léčby z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům. např. ztráta možnosti sledování, nedodržení pokynů, odvolání souhlasu. Bylo prokázáno, že kombinace emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu+ rilpivirin-hydrochloridu je v dosahování hodnoty HIV-1 RNA < 50 kopií/ml srovnatelná s kombinací emtricitabinu/tenofovir- disoproxilu + efavirenzu. V 96. týdnu byly průměrné změny v počtu buněk CD4+ ve srovnání s výchozí hodnotou u pacientů užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil jako základní režim léčby +226 x 10 6 buněk/l v skupině s rilpivirinem a +222 x 10 6 buněk/l v skupině s efavirenzem. V 96. týdnu nebyly zjištěny žádné nové vzorce zkřížené rezistence oproti 48. týdnu. Výsledky testování rezistence v 96. týdnu u pacientů s virologickým selháním a fenotypovou rezistencí definovaných protokolem studie jsou uvedeny v tabulce 6: Tabulka 6: Výsledky testování fenotypové rezistence ze studií C209 a C215 (sdružené údaje od pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid nebo efavirenz v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem) v 96. týdnu (na základě analýzy rezistence). Rilpivirin +emtricitabin/tenofovir-disoproxil Efavirenz +emtricitabin/tenofovir-disoproxil n = 550 n = 546 Rezistence na emtricitabin/lamivudin 7,3 % (40/550) 0,9 % (5/546) Rezistence na rilpivirin 5,6 % (31/550) 0 Rezistence na efavirenz 5,1 % (28/550) 2,2 % (12/546) U pacientů, u kterých selhala léčba přípravkem Eviplera a u kterých se vyvinula rezistence na přípravek Eviplera se obvykle objevila i zkřížená rezistence na ostatní schválené přípravky ze skupiny NNRTI (etravirin, efavirenz, nevirapin). Virologicky suprimovaní pacienti infikovaní HIV-1 Studie GS-US-264-0106 Účinnost a bezpečnost přechodu z PI potencovaného ritonavirem v kombinaci se dvěma NRTI na STR režim s přípravkem Eviplera byly vyhodnoceny v randomizované, otevřené studii u virologicky suprimovaných dospělých infikovaných HIV-1. Pacienti museli být na jejich prvním nebo druhém režimu antiretrovirové léčby a museli být bez virologického selhání v anamnéze, nesměli mít v anamnéze aktuálně ani v minulosti rezistenci na žádnou ze tří složek přípravku Eviplera a po dobu nejméně 6 měsíců před skríningem museli být stabilně suprimováni (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml). Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k přechodu na přípravek Eviplera na začátku studie (skupina s přípravkem Eviplera, n = 317), nebo k zachování základního antiretrovirového režimu po dobu 24 týdnů (skupina SBR, n = 159) před přechodem na přípravek Eviplera na dalších 24 týdnů (skupina s opožděným přechodem, n = 152). Průměrný věk pacientů byl 42 let (v rozmezí 19–73), 88 % byli muži, 77 % byli běloši, 17 % byli černoši a 17 % byli hispánci/latinoameričané. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 584 x 10 6 buněk/l (v rozmezí 42–1 484). Randomizace byla stratifikována podle užívání tenofovir-disoproxilu a/nebo lopinavir/ritonaviru v základním režimu. Výsledky léčby po 24 týdnech jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka 7: Výsledky randomizované léčby ve studii GS-US-264-0106 ve 24. týdnu a Skupina s přípravkem Evipleran = 317 Skupina se zachovánímzákladního režimu (SBR) n = 159 Virologická úspěšnost po 24 týdnech léčby b 94 % (297/317) 90 % (143/159) HIV-1 RNA < 50 kopií/ml Virologické selhání c 1 % (3/317) 5 % (8/159) Žádné virologické údaje v období 24. týdne Studovaná léčba přerušena kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí d 2 % (6/317) 0 % Studovaná léčba přerušena z jiných důvodů a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA < 50 kopií/ml e 3 % (11/317) 3 % (5/159) Údaje z tohoto období chybí, ale pacient byl nadále na studované léčbě 0 % 2 % (3/159) Medián nárůstu buněk CD4 oproti výchozí hodnotě (x 10 6 buněk/l) +10 +22 Období 24. týdne je doba od 127. do 210. dne (včetně). Snapshot analýza. Zahrnuje pacienty, kteří měli v období 24. týdne HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, a pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům (NÚ) nebo úmrtí, a v době přerušení měli virovou nálož ≥ 50 kopií/ml. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli NÚ či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne až do období 24. týdne, což vedlo k chybějícím virologickým údajům o léčbě v průběhu určeného období. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli NÚ, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd. Přechod na přípravek Eviplera byl srovnatelný ohledně udržování hodnoty HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v porovnání s pacienty, kteří zůstali na režimu s PI potencovaným ritonavirem v kombinaci se dvěma NRTI [rozdíl mezi léčbou (95% CI): + 3,8 % (−1,6 % až 9,1 %)]. Z pacientů ve skupině SBR, kteří zůstali po dobu 24 týdnů na základním režimu a poté přešli na užívání přípravku Eviplera, 92 % (140/152) mělo HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po 24 týdnech užívání přípravku Eviplera, což bylo konzistentní s výsledky ze 24 týdnů u pacientů, kteří přešli na přípravek Eviplera na začátku studie. Ve 48. týdnu 89 % (283/317) pacientů randomizovaných na přechod na přípravek Eviplera na začátku studie (Eviplera) mělo HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, 3 % (8/317) byla považována za virologické selhání (HIV RNA ≥ 50 kopií/ml) a pro 8 % (26/317) nebyly k dispozici údaje v období 48. týdne. Z 26 pacientů bez údajů dostupných v období 48. týdne 7 pacientů přerušilo léčbu kvůli nežádoucímu účinku (NÚ) nebo úmrtí, 16 pacientů přerušilo léčbu z jiných důvodů a pro 3 pacienty chyběly údaje, avšak pacienti byli nadále na studované léčbě. Medián změny počtu buněk CD4 ve 48. týdnu při analýze během léčby byl +17 x 10 6 buněk/l. Ve skupině užívající přípravek Eviplera 7/317 pacientů (2 %) a ve skupině s opožděným přechodem 6/152 pacientů (4 %) trvale přerušilo studovanou léčbu z důvodu nežádoucího účinku souvisejícího s léčbou. Ve skupině SBR neukončil studovanou léčbu z důvodu nežádoucího účinku souvisejícího s léčbou žádný pacient. Studie GS-US-264-0111 Účinnost, bezpečnost a farmakokinetika přechodu z STR režimu s efavirenzem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem na STR režim s přípravkem Eviplera byly vyhodnoceny v otevřené studii u virologicky suprimovaných dospělých infikovaných HIV-1. Pacienti museli dříve užívat jako první režim antiretrovirové léčby pouze efavirenz/emtricitabin/tenofovir- disoproxil po dobu nejméně tří měsíců a žádat změnu režimu kvůli nesnášenlivosti efavirenzu. Pacienti museli být po dobu nejméně 8 týdnů před vstupem do studie stabilně suprimováni, nesměli mít v anamnéze aktuálně ani v minulosti rezistenci na žádnou ze tří složek přípravku Eviplera a museli při screeningu mít HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. Pacienti přešli z efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir- disoproxilu na přípravek Eviplera bez eliminačního období. Ze 49 pacientů, kteří obdrželi nejméně jednu dávku přípravku Eviplera, zůstalo 100 % pacientů suprimováno (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) ve 12. a 24. týdnu. Ve 48. týdnu zůstalo 94 % (46/49) pacientů suprimováno a 4 % (2/49) bylo považováno za virologická selhání (HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml). Pro jednoho pacienta (2 %) nebyly k dispozici údaje z období 48. týdne; studovaná léčba byla přerušena kvůli nedodržení pokynů (tj. z jiného důvodu než jsou nežádoucí účinky nebo úmrtí) a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA byl < 50 kopií/ml. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky zrušila povinnost předložit výsledky studií s přípravkem Eviplera u všech podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-1 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Těhotenství Rilpivirin (užívaný jako přípravek Eviplera u 16 z 19 pacientek a při jiném základním léčebném režimu u 3 z 19 pacientek) byl hodnocen ve studii TMC114HIV3015 u těhotných žen během 2. a 3. trimestru a po porodu. Farmakokinetické údaje prokazují, že celková expozice (AUC) rilpivirinu jakožto součásti antiretrovirového režimu byla přibližně o 30 % nižší během těhotenství v porovnání s obdobím po porodu (6–12 týdnů). Virologická odpověď byla během studie všeobecně zachována: z 12 pacientek, které dokončily studii, u 10 pacientek byla na konci studie pozorována suprese; u dalších 2 pacientek bylo pozorováno zvýšení virové nálože pouze v období po porodu, u nejméně 1 pacientky kvůli podezření na suboptimální dodržování pokynů. U žádného z 10 novorozenců narozených matkám, které dokončily klinickou studii a byly infikovány virem HIV, nedošlo k přenosu viru z matky na dítě. Rilpivirin byl dobře snášen během těhotenství a v období po porodu. V porovnání se známým bezpečnostním profilem rilpivirinu u dospělých infikovaných virem HIV-1 se neobjevily žádné nové nálezy týkající se bezpečnosti (viz body 5.2 ).