ADADUT 0,5MG Měkká tobolka

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory testosteron-5alfa-reduktázy.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: G04CB02. Dutasterid snižuje cirkulující hladiny dihydrotestosteronu (DHT) tím, že inhibuje izoenzymy 5alfa-reduktázy typu 1 i typu 2, které jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na DHT. Dutasterid v monoterapii Účinek na DHT/testosteron Účinek denních dávek dutasteridu spočívající ve snížení hladiny DHT, je závislý na velikosti dávky a je pozorován za jeden (85% pokles) až dva (90% pokles) týdny. U pacientů s BHP léčených dutasteridem v dávce 0,5 mg denně činil medián snížení sérového DHT po 1 roce 94 %, po 2 letech 93 %, zatímco medián zvýšení sérového testosteronu po 1 roce i po 2 letech byl 19 %. Účinek na objem prostaty Významná zmenšení objemu prostaty byla pozorována již za jeden měsíc po zahájení terapie a zmenšování pokračovala až do 24. měsíce (p <0,001). Po 12 měsících vedl dutasterid k průměrnému zmenšení celkového objemu prostaty o 23,6 % (z výchozí hodnoty 54,9 ml na 42,1 ml), oproti průměrnému 0,5% zmenšení v placebové skupině (z 54,0 ml na 53,7 ml). Již za jeden měsíc se vyskytla také významná (p <0,001) zmenšení objemu přechodové zóny prostaty, která rovněž pokračovala až do 24. měsíce. Po 12 měsících vedl dutasterid k průměrnému zmenšení objemu přechodové zóny prostaty o 17,8 % (z výchozí hodnoty 26,8 ml na 21,4 ml), oproti průměrnému zvětšení objemu přechodové zóny prostaty o 7,9 % v placebové skupině (z 26,8 ml na 27,5 ml). Snížení objemu prostaty pozorované během prvních dvou let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo během dalších 2 let v otevřené rozšířené fázi studií. Zmenšení velikosti prostaty vede ke zlepšení příznaků a ke snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP. Klinická účinnost a bezpečnost Ve třech dvouletých, primární účinnost hodnotících, multicentrických, multinárodních, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byly dutasterid v dávce 0,5 mg/den nebo placebo hodnoceny u 4 325 subjektů (mužů) se středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty 30 ml a hodnotou PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml. Studie poté pokračovaly otevřeným rozšířením do 4 let a všichni pacienti, kteří ve studii zůstali, dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. Do 4 let zůstalo ve studii 37 % pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů původně randomizovaných do skupiny léčené dutasteridem. Většina (71 %) z 2 340 subjektů v otevřené rozšířené fázi studie dokončila další 2 roky otevřené fáze léčby. Nejdůležitějšími parametry klinické účinnosti byly index příznaků podle Americké urologické asociace (American Urological Association Symptom Index, zkratkou AUA-SI), maximální proud moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP. AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre 35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované během prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze studie. Qmax (maximální proud moči) Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou ≥15 ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se proud v placebové skupině zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/s, zatímco ve skupině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou s dutasteridem byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení rychlosti maximálního proudu moči pozorované během prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze studie. Akutní retence moči a chirurgická intervence Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 %, ve skupině s dutasteridem 1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 30-73), aby se zabránilo jednomu případu ARM. Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině 4,1 %, ve skupině s dutasteridem 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 33-109), aby se předešlo jedné chirurgické intervenci. Účinek na vlasový porost Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích III. fáze klinického hodnocení formálně studován, inhibitory 5alfa-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u subjektů s mužským typem vypadávání vlasů (mužskou androgenní alopecií). Funkce štítné žlázy Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoroční studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoroční aplikace dutasteridu byly v porovnání s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány hladin TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml), hladiny volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu jako při podávání placeba, a proto změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z klinických studií nebyly zjištěny jakékoli známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci štítné žlázy. Neoplazie prsu Ve dvouletých klinických studiích skýtající 3 374 pacientoroků expozice dutasteridem, a v době registrace dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období, byly ohlášeny 2 případy karcinomu prsu u pacientů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo. V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které skýtaly 17 489 pacientoroků expozice dutasteridem a 5 027 pacientoroků expozice kombinací dutasteridu a tamsulosinu, nebyl hlášen žádný případ karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin. Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů karcinomu prsu a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = 398 případů karcinomu prsu, a n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u mužů při užívání inhibitorů 5alfa-reduktázy (viz bod 4.4 ). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost u karcinomu prsu u mužů (relativní riziko u ≥ 1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve srovnání s <1 rokem užívání: 0,70: 95 % CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr rizik u karcinomu prsu v souvislosti s užíváním inhibitorů 5alfa-reduktázy ve srovnání s neužíváním 1,08: 95 % CI 0,62, 1,87). Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána kauzální souvislost. Vliv na mužskou fertilitu Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n=27 u dutasteridu, n=23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 % a 18 % v dutasteridové skupině po srovnání se změnami od základních hodnot placebové skupiny. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala průměrná procentuální změna celkového počtu spermií v dutasteridové skupině o 23 % nižší, než byla výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových bodech zůstaly v normálním rozsahu a nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky signifikantní změnu (30 %), dva jednotlivci v dutasteridové skupině měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot. Možnost snížení fertility mužů nelze vyloučit. Dutasterid v kombinaci s alfa-blokátorem tamsulosinem V multicentrické, multinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené studii paralelních skupin (studie CombAT) byl hodnocen dutasterid v dávce 0,5 mg/den (n=1623), tamsulosin v dávce 0,4 mg/den (n=1611) nebo kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n=1610) u mužských subjektů se středně těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml. Přibližně 53 % subjektů bylo již dříve léčeno inhibitorem 5alfa-reduktázy nebo alfa-blokátorem. Primárním koncovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna v Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6. měsíce. Primárním koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo nutnosti chirurgického zákroku z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP (65,8 % snížení rizika p <0,001 [95 % CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou léčbou a 11,9 % při léčbě tamsulosinem (p <0,001). Ve srovnání s monoterapií dutasteridem kombinovaná léčba snižovala riziko ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP o 19,6 % (p=0,18 [95 % CI -10,9 % až 41,7 %]). Incidence ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP do 4. roku byla 4,2 % při kombinované léčbě a 5, 2 % při léčbě dutasteridem. Sekundární koncové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese (definovanou jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body, nežádoucí účinky související s BHP, ARM, inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže: parametry časový úsek kombinace dutasterid tamsulosin ARM nebo chirurgický zákrok v důsledku BHP (%) incidence v 48 měsících 4,2 5,2 11,9 a klinická progrese* (%) 48. měsíc 12,6 17,8 b 21,5 a IPSS (jednotky) [výchozí hodnota]48. měsíc (změna z výchozíhodnoty) [16,6]-6,3 [16,4]-5,3 b [16,4]-3,8 a Q max ( ml/sec) [výchozí hodnota]48. měsíc (změna z výchozíhodnoty) [10,9]2,4 [10,6]2,0 [10,7] 0,7 a objem prostaty (ml) [výchozí hodnota]48. měsíc (změna z výchozíhodnoty) [54,7]-27,3 [54,6]-28,0 [55,8]+4,6 a objem tranzitorní zónyprostaty (ml) # [výchozí hodnota]48. měsíc (změna z výchozíhodnoty) [27,7]-17,9 [30,3]-26,5 [30,5] 18,2 a BHP Impact Index (BII) (jednotky) [výchozí hodnota]48. měsíc (změna z výchozíhodnoty) [5,3]-2,2 [5,3]-1,8 b [5,3]-1,2a IPSS otázka 8(zdravotní stav souvisejícís BHP) (jednotky) [výchozí hodnota]48. měsíc (změna z výchozíhodnoty) [3,6]-1,5 [3,6]-1,3b [3,6]-1,1 a Výchozí hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od výchozích hodnot jsou upravené průměrné změny. * Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body, ARM související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience. # Hodnocené ve vybraných místech (13 % randomizovaných pacientů). a Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s tamsulosinem ve 48. měsíci. b Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s dutasteridem ve 48. měsíci. Kardiovaskulární nežádoucí účinky Ve 4leté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie CombAT) byla incidence souhrnného parametru srdeční selhání ve skupině s kombinovanou léčbou (14/1 610; 0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1 623; 0,2 %) a tamsulosin (10/1611; 0,6 %). V oddělené čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126; 0,4 %).Post-hoc analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid společně s alfa-blokátorem (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se subjekty užívajícími dutasterid bez alfa-blokátoru (18/2 953; 0,6 %), placebo s alfa-blokátorem (1/1 399, < 0,1 %), nebo placebo bez alfa-blokátoru (15/2 727; 0,6 %) (viz bod 4.4 ). Při meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických studiích (n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků vyplývajících z užívání dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky významné zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95 % CI 0,71, 1,57), akutního infarktu myokardu (RR 1,00; 95 % CI 0,77, 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95 % CI 0,88, 1,64). Karcinom prostaty a high-grade tumory V čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií na karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů k analýze pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty. Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70 %). Ve skupině s dutasteridem (n=29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=19; 0,6 %) (p=0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n=17; 0,5 %) a ve skupině s placebem (n=18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n=12; 0,5 %) diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=1; <0,1 %) (p = 0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre 8-10 bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve skupině s dutasteridem (0,5 % v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (<0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4 ). V incidenci karcinomů s Gleason skóre 7-10 nebyl žádný rozdíl (p = 0,81). Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10. Ve 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno protokolem, a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl výskyt karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5 %) u dutasteridu, (n=11; 0,7 %) u tamsulosinu a (n=5; 0,3 %) při kombinované léčbě. Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 174 895, jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058), ukázaly, že použití inhibitorů 5alfa-reduktázy, není spojeno s výskytem karcinomu prostaty vysokého stupně, ani s karcinomem prostaty nebo celkovou úmrtností. Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn. Vliv na sexuální funkce Vliv fixní kombinace dutasterid-tamsulosin na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n = 243 kombinace dutasterid-tamsulosin, n = 246 placebo). Ve skupině léčené kombinací bylo během 12 měsíců pozorováno statisticky významné (p <0,001) větší snížení (zhoršení) skóre v dotazníku Men’s Sexual Health Questionnaire (MSHQ). Snížení souviselo hlavně se zhoršením v oblasti ejakulace a celkového uspokojení, spíše než s problémy v oblasti erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků studie, kterým byla podávána kombinace; po celou dobu trvání studie u nich byla hodnocena statisticky významně větší spokojenost ve srovnání s placebem (p <0,05). V této studii se sexuální nežádoucí účinky vyskytly v průběhu 12 měsíců léčby a přibližně polovina z nich odezněla do 6 měsíců po ukončení léčby. Je známo, že kombinace dutasterid-tamsulosin a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí účinky týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8 ). Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích účinků souvisejících se sexuálními funkcemi se s pokračující léčbou postupně snižuje.