MALTOFER 100MG Žvýkací tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antianemika, perorální přípravky obsahující trojmocné železo, komplex železa s isomaltosou. ATC kód: B03A B05 Mechanismus účinku V polymaltosum ferricum je polynukleární jádro hydroxidu železitého na povrchu obklopeno množstvím nekovalentně vázaných molekul polymaltózy, v důsledku čehož dosahuje celková průměrná molekulová hmotnost přibližně 50 kDa.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Polynukleární jádro polymaltosum ferricum obsahující železo má strukturu podobnou struktuře fyziologického proteinu feritinu (ukazatele stavu zásob železa). Polymaltosum ferricum je stabilní komplex a ve fyziologických podmínkách neuvolňuje velké množství železa. V důsledku velikosti jeho molekul je rozsah difuze polymaltosum ferricum přes slizniční membránu asi 40násobně nižší než u většiny solí dvojmocného železa rozpustných ve vodě, existujících ve formě vodného roztoku jako iontový komplex hexaqua-železnatý. Železo z komplexu polymaltosum ferricum je ve střevě absorbováno prostřednictvím aktivního mechanismu. Farmakodynamické účinky Absorbované železo se váže na transferin a využívá se k syntéze hemoglobinu v kostní dřeni nebo se ukládá, především v játrech, kde se váže na feritin. Informace o farmakodynamických vlastnostech při interakci s jinými léky viz bod 4.5 . Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku Maltofer při normalizaci Hb a doplňování hladiny zásob železa byla prokázána v početných randomizovaných, placebem nebo referenčním přípravkem kontrolovaných klinických studiích provedených u dospělých a dětí s různou hladinou železa. Do těchto hodnocení se zapojilo více než 3 800 účastníků, z nichž přibližně 2 300 byl podáván přípravek Maltofer. Dospělí a starší pacienti Ve dvou placebem kontrolovaných studiích přípravek Maltofer (200 mg železa/den) významně zvýšil u neanemických dospělých s nedostatkem železa po 8 týdnech léčby hodnoty Hb a po 6 měsících léčby hladinu feritinu v séru. Ve studiích kontrolovaných referenčním přípravkem a zahrnujících > 300 dospělých pacientů léčených přípravkem Maltofer (100 až 200 mg železa/den) došlo v důsledku léčby Maltoferem k významnému zvýšení hodnot Hb, podobnému nárůstu, jenž byl zaznamenán po 3 týdnech až 6 měsících léčby síranem železnatým nebo fumarátem železnatým. Ukázalo se, že účinnost Maltoferu se zvyšovala v závislosti na dávce; normálních hodnot Hb dosáhlo více pacientů užívajících 200 mg než pacientů užívajících 100 mg železa ve formě Maltoferu. Rovněž doba potřebná k dosažení normální hodnoty Hb byla tím kratší, čím vyšší byla dávka. Bylo prokázáno, že přípravek Maltofer byl dobře snášen a vyvolával méně nežádoucích účinků, zejména v gastrointestinálním traktu, než přípravky s dvojmocným železem. Placebem kontrolované klinické studie u dospělých V randomizované, jednoduše zaslepené studii bylo 46 dárců krve s normální hodnotou Hb (≥ 135 g/l) a buď normální (hladina feritinu v séru 50–150 ng/ml; n = 23) nebo nedostatečnou (hladina feritinu v séru < 20 ng/ml; n = 23) zásobou železa randomizováno buď do skupiny léčené žvýkacími tabletami Maltofer (100 mg železa dvakrát denně s jídlem) nebo do skupiny, jíž bylo podáváno odpovídající placebo, a to celkem po dobu 8 týdnů. U jedinců s nedostatkem železa užívajících Maltofer (n = 11) bylo ve srovnání s jedinci užívajícími placebo (n = 12) pozorováno významné zvýšení hodnoty Hb (ze 143 na 150 g/l; p = 0,03) a doplnění tělesných zásob železa (zvýšení hladiny feritinu v séru ze 16,2 na 43,2 ng/ml; p = 0,002). U jedinců s normální zásobou železa nevykázal přípravek Maltofer (n = 11) ani placebo (n = 12) významný účinek. Léčba žvýkacími tabletami Maltofer byla dobře snášena, nebyly hlášeny žádné symptomy gastrointestinálních poruch. V 6měsíční, dvojitě zaslepené, randomizované studii bylo 48 pacientů mužského pohlaví s nedostatkem železa, definovaným jako hladina feritinu v séru ≤ 30 ng/ml, randomizováno k léčbě tabletami Maltofer (200 mg železa/den), mikrotobolkami síranu železnatého (180 mg železa/den) nebo placebem podávanými s jídlem a s 50 mg kyseliny askorbové. 6měsíční hodnocení dokončilo čtyřicet pět jedinců (n = 15 v každé skupině). V 6. měsíci bylo výsledkem léčby Maltoferem zvýšení hodnoty Hb (+3,3 g/l; p < 0,05 vs. placebo). Zvýšení hladiny feritinu v séru činilo ve skupině s Maltoferem 27,4 ng/ml (p < 0,05 vs. placebo). Léčba tabletami Maltoferu byla dobře snášena a vyvolávala méně symptomů gastrointestinálních poruch než běžné přípravky se síranem železnatým. Krátkodobé, referenčním přípravkem kontrolované studie (trvající < 12 týdnů) Ve dvojitě zaslepené, dvojitě maskované studii bylo 121 dospělých s anemií z nedostatku železa (definovanou jako Hb o hodnotě 85–120 g/l, střední obsah hemoglobinu v erytrocytu (MCH) < 28 pg a/nebo střední koncentrace hemoglobinu v erytrocytu < 33 g/dl) randomizováno k léčbě tabletami Maltoferu (100 mg železa dvakrát denně s jídlem; n = 60) nebo k léčbě standardní dávkou síranu železnatého (60 mg železa 3krát denně 30 minut před jídlem; n = 61) po dobu 9 týdnů. V souboru podle protokolu (n = 80) došlo v 3. týdnu ve skupině s Maltoferem (p = 0,01) k významnému zvýšení průměrné hodnoty Hb ze 107,4 g/l na 113,4 g/l. V 9. týdnu byla průměrná hodnota Hb ve skupině s Maltoferem 120,3 g/l (p < 0,05 vs. 3 týdny). V souboru podle původního léčebného záměru (n = 52 v každé skupině) se po 9 týdnech ve skupině s Maltoferem hodnoty Hb významně zvýšily ze 108,9 g/l na 121,1 g/l (p < 0,0001). Nejčastějším nežádoucím účinkem souvisejícím s léčbou Maltoferem byl průjem (n = 5). Studie kontrolované referenčním přípravkem trvající ≥ 12 týdnů V otevřené, randomizované studii s jedním centrem a paralelními skupinami byla u 143 anemických dárců krve (Hb < 136 g/l u mužů, Hb < 120 g/l u žen; hladina feritinu v séru < 20 ng/ml) srovnávána léčba kapkami Maltofer se sirupem síranu železnatého, 100 mg železa dvakrát denně po dobu 12 týdnů. Hodnoty Hb, středního objemu erytrocytu (MCV) a MCH se u obou léčebných skupin zvýšily v podobném rozsahu. Nárůst hladiny feritinu v séru činil u skupiny s Maltoferem 2,6 ng/ml. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla intolerance projevující se v gastrointestinálním traktu, jež byla významně méně častá u léčby Maltoferem (44,7 % u skupiny se síranem železnatým vs. 8,6–17,5 % u skupiny s Maltoferem; p < 0,0001). Ve 12týdenní randomizované studii byly hodnoceny dvě dávky žvýkacích tablet Maltoferu (100 mg jednou resp. dvakrát denně) ve srovnání se síranem železnatým (60 mg dvakrát denně). Studie se účastnilo 145 dárců krve s anemií z nedostatku železa (Hb < 133 g/l u mužů, Hb < 116 g/l u žen). Tablety Maltofer byly podávány s jídlem (snídaně a večeře), síran železnatý byl podáván nalačno. Ze studie bylo vyřazeno celkem 15 pacientů, a to zejména v důsledku porušení protokolu. Vzhledem k normalizaci hodnot Hb se denní dávka 200 mg železa v přípravku Maltofer (100 mg dvakrát denně) ukázala jako účinnější než dávka 100 mg železa v přípravku Maltofer (jednou denně). Po završení 12 týdnů dosáhlo normální hodnoty Hb téměř 80 % pacientů, jimž byl podáván Maltofer 200 mg železa/den (n = 45), ve srovnání s 50 % pacientů, kterým byl podáván Maltofer 100 mg železa/den (n = 40). U obou skupin s Maltoferem došlo k výskytu nauzey a zvracení, přičemž mezi skupinami nebyl v tomto ohledu žádný rozdíl. V důsledku těchto nežádoucích účinků neukončil žádný z pacientů ze skupiny s Maltoferem léčbu předčasně, zatímco ve skupině se síranem železnatým ukončilo léčbu v důsledku nauzey a zvracení 24 % pacientů. Studie u dospívajících V placebem kontrolované studii provedené u 120 dospívajících ve věku 15 až 18 let se prokázalo, že Maltofer zlepšil hladinu železa u dospívajících s nedostatkem železa (s anemií i bez ní). Jedinci byli rozděleni do 4 skupin s 30 jedinci na skupinu: kontrolní skupina s placebem, kontrolní skupina se suplementem, skupina s nedostatkem železa (saturace transferinu (TSAT) < 16 %; Hb ≥ 115 g/l u chlapců, Hb ≥ 105 g/l u děvčat) a skupina s nedostatkem železa a anemií (Hb < 105 g/l). Třem skupinám s aktivní léčbou byl po dobu 8 měsíců 6 dní v týdnu podáván Maltofer ve formě tablet v dávce 100 mg železa/den. Na konci studie vykázaly všechny tři léčebné skupiny ve srovnání se skupinou s placebem významné zvýšení parametrů železa, včetně korekce nedostatku železa a anemie. Nebyly hlášeny žádné gastrointestinální nežádoucí účinky. Těhotné a kojící ženy Ve prospěch účinnosti a bezpečnosti přípravku Maltofer vypovídá otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie provedená u 80 těhotných žen s anemií z nedostatku železa (Hb ≤ 105 g/l, hladina feritinu v séru ≤ 15 ng/ml). Pacientky byly randomizovány v poměru 1:1 a byl jim podáván buď Maltofer (n = 39) nebo síran železnatý (n = 41), v každé skupině 100 mg železa dvakrát denně během jídla či po jídle po dobu 90 dní. Ve skupině s Maltoferem se hodnota Hb zvýšila z 96,4 ± 8,9 g/l při výchozím stavu na 103,0 ± 7,0 g/l v den 30, 110,5 ± 7,5 g/l v den 60 a 118,9 ± 5,3 g/l v den 90. V téže skupině dosáhla hladina feritinu v séru v den 90 hodnoty 17,9 ± 3,9 ng/ml. Nežádoucí účinky byly významně méně časté ve skupině s Maltoferem než ve skupině se síranem železnatým; došlo k nim u 12 (29,3 %) resp. 22 (56,4 %) pacientek (p = 0,015). Adherence pacientek k léčbě byla významně lepší ve skupině s Maltoferem. V den 90 byl průměrný počet tablet/obalů vrácených ve skupině s Maltoferem významně nižší než průměrný počet tablet vrácených ve skupině se síranem železnatým (1,53 resp. 2,97; p = 0,015). Kontrolovaná klinická studie u Maltoferu ve srovnání s neléčenou kontrolní skupinou zahrnovala 50 zdravých, neanemických kojících matek s normálními ukazateli krevního obrazu, hladinou feritinu v séru vyšší než 30 ng/ml a dostatečným množstvím mateřského mléka. V této studii, jež hodnotila účinnost a bezpečnost Maltoferu u kojících matek a jejich dětí, byly 25 ženám po dobu 3 měsíců podávány žvýkací tablety Maltoferu (100 mg železa/den), zbývajícím 25 ženám nebyl podáván žádný přípravek obsahující železo. U matek léčených Maltoferem se po 3 měsících průměrná hodnota Hb zvýšila ze 111 ± 0,41 při výchozím stavu na 124 ± 0,56 g/l a hladina feritinu v séru stoupla ze 44,53 ± 1,12 na 67,55 ± 1,2 ng/ml (p < 0,001 pro všechny parametry). U neléčených matek klesla průměrná hodnota Hb ze 111,5 ± 0,35 na 91,1 ± 0,38 g/l a hladina feritinu v séru se snížila ze 44,95 ± 1,69 na 19,03 ± 1,54 ng/ml (p < 0,001 pro všechny parametry). Podobný trend byl po 3 měsících pozorován u kojených dětí, kdy došlo k významnému poklesu hodnoty Hb (ze 167,1 ± 0,45 g/l ve výchozím stavu na 125,9 ± 0,59 g/l) a hladiny feritinu v séru (ze 151,5 ± 1,51 ng/ml na 95,99 ± 1,44 ng/ml), když matkám nebylo podáváno železo (p < 0,001 pro všechny parametry). U matek léčených Maltoferem bylo pozorováno významné zvýšení (p < 0,001) hladiny železa v mateřském mléku (12,3 ± 0,1 na 20,4 ± 0,26 μmol/l) a laktoferinu (3,75 ± 0,05 na 3,96 ± 0,03 g/l). Novorozenci matek, jimž byl podáván Maltofer, vykazovali po 3 měsících léčby normální hodnoty Hb a parametrů železa. U žádné z matek ani jejich dětí nebyly hlášeny žádné významné nežádoucí účinky léčby Maltoferem. Tyto výsledky potvrdila jiná studie kojících matek s mírnou anemií z nedostatku železa v 7. až 12. týdnu po porodu. Sedm žen bylo léčeno kapkami Maltofer v dávce 300 mg železa denně, snížené po 2,5 až 3 měsících léčby o polovinu. Dalších 14 kojících matek bylo léčeno Maltoferem v kombinaci s kyselinou listovou (Maltofer Fol) ve formě tablet. Po 3,5 až 4 měsících léčby se hematologické parametry matek zvýšily na hodnoty v normálním rozmezí (např. hodnota Hb se zvýšila z 91 ± 2,1 na 121 ± 1,6 g/l, hladina feritinu v séru ze 6 (2–12) na 34 (28–61) ng/ml) a hladina železa a laktoferinu měřená v mateřském mléce se zlepšila. U kojených dětí se rovněž zlepšily ukazatele červených krvinek – hodnota Hb vzrostla ze 114,1 ± 1,8 g/l ve výchozím stavu na 124,3 ± 2,9 g/l na konci studie. Léčba Maltoferem byla dobře snášena. Pediatrická populace Ve dvojitě zaslepené kontrolované studii byla srovnávána účinnost, tolerance a dodržování léčby kapkami Maltofer se stejnými parametry u kapek síranu železnatého. Dětem ve věku od 6 měsíců do 2 let s diagnózou anemie z nedostatku železa (Hb = 80–110 g/l; MCV ≤ 70 fl, hladina železa v séru ≤ 30 mcg/dl, celková vazebná kapacita pro železo < 470 mcg/dl, TSAT ≤ 15 %, hladina feritinu v séru < 7 ng/ml) byl podáván buď Maltofer (n = 50) nebo síran železnatý (n = 50), a to jako 5 mg železa/kg tělesné hmotnosti v 1 denní dávce časně ráno. Ze 100 zařazených dětí bylo 11 ze studie vyřazeno a výsledky byly vyhodnoceny u zbývajících 89 pacientů (45 ve skupině s Maltoferem). Po 12 týdnech léčby Maltoferem se hodnota Hb zvýšila ze 101,3 ± 8,9 na 118,9 ± 5,8 g/l a hladina feritinu v séru z 18,73 ± 3,32 na 46,38 ± 3,34 ng/ml. Nejčastějším během léčby pozorovaným nežádoucím účinkem byla zácpa, k níž došlo u 40 % dětí léčených Maltoferem a 61 % dětí léčených síranem železnatým. Přijatelnost, dodržování léčby a tolerance byly vyšší ve skupině léčené Maltoferem než ve skupině léčené síranem železnatým. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2: Tabulka 2: Parametry účinnosti před zahájením a po uplynutí 12 týdnů léčby Maltoferem nebo síranem železnatým u dětí s anemií z nedostatku železa Skupina s Maltoferem (n = 45) Výchozí stav 12 týdnů Výchozí stav 12 týdnů m (n = 44) Skupina s Maltoferem (n = 45) Skupina se síranem železnatým (n = 44) Výchozí stav 12 týdnů Výchozí stav 12 týdnů Hb (g/l) 101,3 ± 8,9 118,9 ± 5,8 101,6 ± 6,5 106,9 ± 7,5 MCV (fl) 64,13 ± 10,80 78,68 ± 12,67 63,12 ± 11,89 69,21 ± 8,76 Železo v séru (mcg/dl) 25,28 ± 9,67 45,34 ± 12,38 24,91 ± 8,69 35,34 ± 10,78 Feritin v séru (ng/ml) 18,73 ± 3,32 46,38 ± 3,34 18,29 ± 2,78 36,56 ± 6,37 Transferin (mg/dl) 215,73 ± 30,48 216,38 ± 22,34 218,29 ± 19,78 219,56 ± 12,37 Saturace transferinu (%) 10,80 ± 3,20 15,33 ± 3,45 10,20 ± 4,12 16,01 ± 2,41 Poznámky: Hb = hemoglobin; mcg = mikrogramy; MCV = střední objem erytrocytu. Účinnost podávání Maltoferu a síranu železnatého na hematologické parametry byla hodnocena v 6měsíční, randomizované, komparativní klinické studii u 37 dětí (ve věku 8 měsíců až 14 let, 22 chlapců a 15 děvčat) s anemií z nedostatku železa (Hb < 115 g/l, hematokrit < 35 %, MCV < 75 fl, feritin < 20 ng/ml). Děti byly randomizovány k 3měsíční léčbě buď 6 mg železa/kg tělesné hmotnosti denně ve formě sirupu Maltofer (n = 17) nebo síranu železnatého (n = 20), následované dávkou 3 mg železa/kg tělesné hmotnosti denně po dobu dalších 3 měsíců. Průměrná hodnota Hb se v průběhu 6měsíčního léčebného období u skupiny s Maltoferem zvýšila ze 100 ± 6 g/l na 116 ± 7 g/l, zatímco hladina feritinu v séru klesla ze 22,6 ± 24,3 ng/ml na 11,8 ± 7,8 ng/ml. V randomizované otevřené studii provedené u 103 dětí ve věku > 6 měsíců s anemií z nedostatku železa byla srovnávána účinnost, tolerance a přijatelnost léčby sirupem Maltofer (n = 52) a sirupem ferroglycin-sulfátu (n = 51). Pacientům bylo podáváno 5 mg železa/kg/den po dobu 4 měsíců. Průměrné zvýšení hodnoty Hb od výchozího stavu do 1. měsíce a do 4. měsíce činilo u skupiny s Maltoferem 12 ± 9 g/l resp. 23 ± 13 g/l(u obou p = 0,001 vs. výchozí stav). Gastrointestinální nežádoucí účinky udávalo ve skupině s Maltoferem 26,9 % dětí ve srovnání s 50,9 % dětí ve srovnávací skupině (p = 0,012). V 1. a 4. měsíci byla přijatelnost a ochota dětí užívat lék významně vyšší ve skupině s Maltoferem než ve srovnávací skupině. Účinnost a bezpečnost při prevenci anemie byla hodnocena v otevřené studii srovnávající 6–8 měsíců léčby kapkami Maltofer se sirupem glukonátu železnatého u 105 zdravých dětí ve věku 4–6 měsíců v době zařazení. Pacienti byli náhodně zařazeni buď do skupiny s Maltoferem (n = 52) nebo do skupiny s glukonátem železnatým (n = 53), s dávkami 7,5 mg železa/den pro věk 4–6 měsíců a 15,0 mg železa/den pro věk 6–12 měsíců. Maltofer byl účinný při prevenci anemie z nedostatku železa v kojeneckém věku. Počet dětí s hodnotou Hb < 110 g/l činil 19,2 % (5,7 % ve srovnávací skupině, p < 0,04) a průměrná hodnota Hb byla ve věku 1 roku 116,8 ± 1,1 g/l (120,4 ± 0,9 g/l ve srovnávací skupině, p = 0,014). Ve 12 měsíci nebyl mezi oběma skupinami žádný významný rozdíl v hodnotě hladiny železa v séru, hladiny feritinu v séru, středního objemu erytrocytu, středního obsahu hemoglobinu v erytrocytu, distribuce červených krvinek, hematokritu a hladiny transferinu. Symptomy poruch gastrointestinálního traktu se vyskytly u 25 % dětí ve skupině s Maltoferem a u 47 % dětí ve skupině s glukonátem železnatým (p = 0,025). Účinnost Maltoferu byla rovněž zkoumána u 68 předčasně narozených dětí (gestační věk ≤ 32 týdnů). Subjektům byl podáván Maltofer v dávce 5 mg železa/kg/den zahájené buď v 2. týdnu (n = 32) nebo ve 4. týdnu (n = 36) věku. Hematologické parametry a parametry hladiny železa byly zjišťovány ve 2., 4. a 8. týdnu věku. Podle očekávání byl u obou skupin pozorován postupný pokles hladiny železa; ukázalo se však, že zahájení podávání ve 2. týdnu věku bylo vzhledem k hodnotě hladiny železa významně účinnější než ve 4. týdnu věku (p < 0,05 pro všechny parametry). Časná léčba nevyvolávala zvýšené riziko nemocí souvisejících s předčasným narozením. V randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené srovnávací klinické studii provedené u 113 kojenců a malých dětí (ve věku 6 měsíců až 4 roky; 61 % bylo mladších 2 let věku) trpících anemií z nedostatku železa (Hb < 110 g/l) byl zkoumán vliv stravy požité současně s Maltoferem. Podstatou léčby bylo užívání 2,5 mg železa/kg tělesné hmotnosti denně podávaného ve formě kapek Maltofer, a to buď s jídlem (skupina A, n = 60) nebo mezi jídly (1 hodinu před nebo 2 hodiny po jakémkoli jídle, skupina B, n = 53), po dobu 90 dní. Hodnocenými klinickými symptomy byla únava, apatie, anorexie a podrážděnost; každý symptom byl vyhodnocen na dané škále (0 = neprojevuje se, 1 = mírný, 2 = výrazný). Celkového skóre (0–8) bylo dosaženo sečtením hodnot jednotlivých symptomů. Analýza účinnosti byla provedena na základě údajů od 93 pacientů, kteří dokončili celé sledované období. U obou skupin byl zaznamenán významný pokles globálního klinického skóre: při podávání Maltoferu s jídlem (skupina A) došlo k průměrnému snížení z 2,70 na 0,74, při podávání Maltoferu mezi jídly (skupina B) došlo ke snížení z 2,67 na 0,98. Hodnota Hb se zvýšila z 98,4 g/l na 111,9 g/l u skupiny, jíž byl Maltofer po dobu 90 dní podáván s jídlem, a z 98,5 g/l na 111,0 g/l v druhé skupině (u obou p < 0,05). Tato studie dokazuje, že Maltofer lze podávat současně s jídlem, aniž by se snížila jeho účinnost. To je relevantní zejména u pediatrické populace, jelikož užívání současně s jídlem může usnadnit podávání a tedy i zlepšit dodržování léčby. Tolerance byla u obou skupin vyhodnocena jako uspokojivá, se 3 nežádoucími účinky ve skupině A a 4 nežádoucími účinky ve skupině B. Ve všech případech se jednalo o symptomy gastrointestinálních poruch (především průjem).