EVRENZO 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antianemika, jiná antianemika, ATC kód: B03XA05.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanismus účinku Roxadustat je inhibitor prolylhydroxylázy (HIF-PHI) hypoxií indukovatelného transkripčního faktoru. Aktivita enzymů HIF-PH řídí intracelulární hladiny HIF, transkripčního faktoru, který reguluje expresi genů zapojených do erytropoézy. Aktivace dráhy HIF je důležitá v adaptivní reakci na hypoxii ke zvýšení produkce červených krvinek. Pomocí reverzibilní inhibice HIF-PH stimuluje roxadustat koordinovanou erytropoetickou reakci, která zahrnuje zvýšení plazmatických hladin endogenního erytropoetinu (EPO), regulaci proteinů transportujících železo a snížení hepcidinu (regulační protein železa, jehož hladina se zvyšuje během zánětu u CKD). To má za následek lepší biologickou dostupnost železa, zvýšenou produkci Hb a zvýšené množství červených krvinek. Farmakodynamické účinky Účinky na interval QTc a srdeční frekvenci Důkladná studie intervalu QT (TQT) u zdravých subjektů s jednorázovou terapeutickou dávkou roxadustatu 2,75 mg/kg a jednorázovou supraterapeutickou dávkou 5 mg/kg (až do 510 mg) neprokázala prodloužení intervalu QTc. Stejná důkladná studie intervalu QT prokázala placebem korigované zvýšení srdeční frekvence až o 9 až 10 tepů za minutu po 8 až 12 hodinách po podání dávky 2,75 mg/kg a 15 až 18 tepů za minutu po 6 až 12 hodinách po podání dávky 5 mg/kg. Klinická účinnost a bezpečnost Vývojový program u anemie s CKD Účinnost a bezpečnost roxadustatu byla hodnocena po dobu nejméně 52 týdnů v globálně prováděném programu fáze 3 zahrnujícím 8 multicentrických a randomizovaných studií u pacientů s CKD s anémií nezávislých na dialýze (NDD) a závislých na dialýze (DD) (viz tabulka 4). Tři studie u NDD pacientů s CKD ve stupni 3–5 byly dvojitě zaslepené a placebem kontrolované (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001) a jedna studie byla otevřená ESA kontrolovaná studie (DOLOMITES, 1517-CL-0610) používající darbepoetin alfa jako komparátor. Všechny studie NDD hodnotily účinnost a bezpečnost u pacientů neléčených ESA korekcí a následným udržováním hladiny Hb v cílovém rozmezí 10 až 12 g/dl (nastavení korekce Hb). Čtyři otevřené ESA kontrolované DD studie (kontrolní skupina: epoetin alfa a/nebo darbepoetin alfa) u pacientů na hemodialýze nebo peritoneální dialýze hodnotily účinnost a bezpečnost v různých podmínkách: při nastavení korekce Hb (HIMALAYAS, FGCL-4592-063), v nastavení převodu z ESA, kdy pacienti přecházeli z léčby pomocí ESA k udržení Hb v cílovém rozmezí (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064), při kombinaci přístupů korekce Hb a konverze ESA (ROCKIES, D5740C00002). Pacienti ve studiích NDD měli stupeň CKD 3–5 a nebyli dialyzovaní. Všichni pacienti měli průměrnou hladinu Hb ≤ 10,0 g/dl s výjimkou pacientů ve studii DOLOMITES (1517-CL-0610), která umožňovala průměrnou hladinu Hb ≤ 10,5 g/dl. Hladiny feritinu musely být ≥ 30 ng/ml (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) nebo ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES, 1517-CL-0610). S výjimkou pacientů ve studii (OLYMPUS, D5740C00001), která umožňovala léčbu ESA až do doby 6 týdnů před randomizací, pacienti nemohli dostávat žádnou léčbu ESA během12 týdnů před randomizací. Pacienti ve studiích DD museli být dialyzováni: stabilní závislost na dialýze u pacientů ve studii PYRENEES (1517-CL-0613), která byla definována jako dialýza po dobu delší než 4 měsíce, nebo incidentní (ID) závislost na dialýze u pacientů ve studii HIMALAYAS (FGCL-4592-063), která byla definována jako dialýza ≥ 2 týdny, ale ≤ 4 měsíce. Pacienti ve studiích SIERRAS (FGCL-4592-064) a ROCKIES (D5740C00002) zahrnovali jak stabilní (přibližně 80 % až 90 %), tak incidentní (přibližně 10 % až 20 %) pacienty závislé na dialýze. U všech pacientů bylo vyžadováno, aby feritin byl ≥ 100 ng/ml. Všem pacientům muselo být podáno ESA intravenózně nebo subkutánně po dobu nejméně 8 týdnů před randomizací, s výjimkou pacientů ve studii HIMALAYAS (FGCL-4592-063), která vyloučila pacienty, kteří byli léčeni jakýmikoli ESA během 12 týdnů před randomizací. Léčba roxadustatem se řídila zásadami pokynů pro dávkování popsanými v bodu 4.2. Demografické údaje a všechny základní charakteristiky v jednotlivých studiích byly mezi skupinami s roxadustatem a kontrolní skupinou srovnatelné. Medián věku při randomizaci byl 55 až 69 let, s 16,6 % až 31,1 % ve věkovém rozmezí 65–74 let a s 6,8 % až 35 % ve věku ≥ 75 let. Procento ženských pacientů se pohybovalo od 40,5 % do 60,7 %. Nejčastěji zastoupenými rasami ve studiích byli běloši, černoši nebo Afroameričané a Asiaté. Nejběžnější etiologií CKD byla diabetická a hypertenzní nefropatie. Medián hladin Hb se pohyboval od 8,60 do 10,78 g/dl. Přibližně 50–60 % pacientů NDD a 80–90 % pacientů DD mělo na počátku dostatek železa. Údaje ze sedmi studií fáze 3 byly sdruženy do dvou samostatných populací (tři NDD a čtyři DD) (viz tabulka 4). Do NDD souboru byly zahrnuty tři placebem kontrolované studie NDD (2 386 pacientů užívajících roxadustat, 1 884 pacientů užívajících placebo). Údaje z ESA kontrolované NDD studie DOLOMITES fáze 3 (1517-CL-0610, 323 pacientů užívajících roxadustat a 293 pacientů užívajících darbepoetin alfa) nejsou zahrnuty do souhrnných NDD analýz, protože tato studie je jedinou otevřenou, aktivně kontrolovanou studií v NDD populaci. Do DD souboru byly zahrnuty čtyři ESA kontrolované DD studie (2 354 pacientů užívajících roxadustat, 2 360 pacientů užívajících ESA [epoetin alfa a/nebo darbepoetin alfa]). V rámci DD souboru byly vytvořeny dva dílčí soubory, které odrážejí dvě různá nastavení léčby: Pacienti v DD populaci, kteří byli na dialýze po dobu delší než 2 týdny a kratší než 4 měsíce, byli označeni jako incidentní (ID) DD pacienti (soubor ID DD), což odráží nastavení korekce Hb. Pacienti v DD populaci, kteří byli na dialýze po této prahové hodnotě 4 měsíce, byli označeni jako stabilní DD pacienti (soubor stabilní DD), což odráží nastavení konverze ESA. Tabulka 4. Přehled vývojového programu roxadustatu fáze 3 u anémie s CKD Studie na NDD pacientech Placebem kontrolované studie (NDD soubor) ESA kontrolní skupina (darbepoetinalfa) Nastavení Korekce Hb Studie ALPS (1517-CL-0608) ANDES (FGCL-4592-060) OLYMPUS (D5740C00001) DOLOMITES (1517-CL-0610) Randomizované (roxadustat/komparátor) 594 (391/203) 916 (611/305) 2760(1 384/1 376) 616 (323/293) Studie na DD pacientech ESA kontrolované studie (DD soubor) (epoetin alfa nebo darbepoetin alfa) Nastavení Konverze ESA Korekce Hb Konverze ESA a korekce Hb Studie PYRENEES (1517-CL-0613) SIERRAS (FGCL-4592-064) HIMALAYAS (FGCL-4592-063) ROCKIES (D5740C00002) Randomizované (roxadustat/komparátor) 834 (414/420) 740 (370/370) 1039 (522/517) 2101(1 048/1 053) DD: závislí na dialýze, ESA: přípravek stimulující erytropoézu, Hb: hemoglobin, NDD: nezávislí na dialýze. NDD pacienti s CKD Výsledky účinnosti Průběh Hb během léčby V klinických studiích byl roxadustat účinný při dosahování a udržování cílových hladin Hb (10– 12 g/dl) u pacientů s anémií související s CKD, kteří nejsou dialyzovaní (viz obrázek 1). Obrázek 1. Průměrná hladina (SE) Hb (g/dl) v průběhu času do 52. týdne (FAS), soubor NDD (korekce Hb) FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, NDD: nezávislí na dialýze, SE: standardní chyba. Klíčové cílové parametry účinnosti na Hb u NDD pacientů s CKD U NDD pacientů, kteří potřebují léčbu anémie pro korekci Hb, byl podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb během prvních 24 týdnů, vyšší ve skupině s roxadustatem (80,2 %) ve srovnání s placebem (8,7 %). Ve skupině s roxadustatem (1,91 g/dl) došlo ke statisticky významnému zvýšení Hb od výchozího stavu do 28. až 36. týdne (1,91 g/dl) ve srovnání s placebem (0,14 g/dl), přičemž spodní hranice 95 % intervalu spolehlivosti byl nad 1. Ve NDD studiích bylo dosaženo zvýšení Hb nejméně o 1 g/dl s mediánem doby 4,1 týdne (viz tabulka 5). V otevřené ESA kontrolované NDD studii DOLOMITES (1517-CL-0610) byl podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb během prvních 24 týdnů, non-inferiorní ve skupině s roxadustatem (89,5 %) ve srovnání s darbepoetinem alfa (78 %) (viz tabulka 5). Tabulka 5. Klíčové cílové parametry účinnosti na Hb (NDD) Populace NDD pacienti s CKD Nastavení Korekce Hb Korekce Hb Cílový parametr /Parametr NDD soubor (FAS) DOLOMITES (PPS)1517-CL-0610 Roxadustat n = 2 368 Placebo n = 1 865 Roxadustat n = 286 Darbepoetin alfan = 273 Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb a Pacienti reagující na léčbu, n (%) [95 % CI] 1 899 (80,2)[78,5; 81,8] 163 (8,7)[7,5; 10,1] 256 (89,5)[85,4; 92,8] 213 (78,0)[72,6; 82,8] Rozdíl podílů [95 % CI] 71,5 [69,40; 73,51] 11,51 [5,66; 17,36] Poměr šancí [95 % CI] 40,49 [33,01; 49,67] 2,48 [1,53; 4,04] p-hodnota <0,0001 ND Změna od výchozí hodnoty v Hb (g/dl) b Průměrná (SD) výchozí hodnota 9,10 (0,74) 9,10 (0,73) 9,55 (0,76) 9,54 (0,69) Průměr (SD) CFB 1,85 (1,07) 0,17 (1,08) 1,85 (1,08) 1,84 (0,97) Průměr LS 1,91 0,14 1,85 1,84 Průměrný rozdíl LS [95 % CI] 1,77 [1,69; 1,84] 0,02 [−0,13; 0,16] p-hodnota <0,0001 0,844 CFB: změna od výchozí hodnoty, CI: interval spolehlivosti, CKD: chronické onemocnění ledvin, FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, LS: nejmenší čtverce, ND: neprovedeno, NDD: nezávislí na dialýze, PPS: soubor dle protokolu, SD: standardní odchylka. aHb odpověď během prvních 24 týdnů. bZměna od výchozí hodnoty Hb do 28. až 36. týdne. DD pacienti s CKD Průběh Hb během léčby V klinických studiích byl roxadustat účinný při dosahování a udržování cílových hladin Hb (10– 12 g/dl) u dialyzovaných pacientů s CKD bez ohledu na předchozí léčbu ESA (viz obrázky 2 a 3). Obrázek 2. Průměrná hladina (SE) Hb do 52. týdne (FAS), dílčí soubor ID DD (korekce Hb) DD: závislí na dialýze, FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, ID: incidentní, SE: standardní chyba. Obrázek 3. Průměrná hladina (SE) Hb (g/dl) v průběhu času do 52. týdne (FAS), dílčí stabilní DD skupina (konverze ESA) DD: závislí na dialýze, ESA: přípravky stimulující erytropoézu, FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, SE: standardní chyba. Klíčové cílové parametry účinnosti na Hb u DD pacientů s CKD U DD pacientů, kteří potřebovali léčbu anémie pro korekci Hb, a u pacientů převedených z léčby ESA došlo ve skupině s roxadustatem ke zvýšení Hb od výchozí hodnoty do 28. až 36. týdne. Toto zvýšení bylo srovnatelné s nárůstem pozorovaným ve skupině s ESA a bylo nad předem stanoveným rozpětím non-inferiority −0,75 g/dl. Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb během prvních 24 týdnů, byl podobný ve skupinách s roxadustatem a ESA (viz tabulka 6). Tabulka 6. Klíčové cílové parametry účinnosti Hb (DD) Populace DD pacienti Nastavení Korekce Hb Konverze ESA Cílový parametr /Parametr ID DD soubor (FAS/PPS) Stabilní DD soubor (PPS) Roxadustat n = 756 ESA n = 759 Roxadustat n = 1 379 ESAn = 1 417 Změna od výchozí hodnoty v Hb (g/dl) Průměrná (SD) výchozí hodnota 8,77 (1,20) 8,82 (1,20) 10,32 (0,99) 10,37 (0,99) Průměr (SD) CFB 2,37 (1,57) 2,12 (1,46) 0,65 (1,15) 0,36 (1,23) Průměr LS 2,17 1,89 0,58 0,28 Průměrný rozdíl LS [95 % CI] 0,28 [0,110; 0,451] 0,30 (0,228; 0,373) p-hodnota 0,0013 <0,0001 Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb a, b Pacienti reagující na léčbu, n (%) [95 % CI] 453 (59,9)(56,3; 63,4) 452 (59,6)(56,0; 63,1) 978 (70,9)(68,4; 73,3) 959 (67,7)(65,2; 70,1) Rozdíl podílů [95 % CI] 0,3 [−4,5; 5,1] 2,7 [−0,7; 6,0] Poměr šancí [95 % CI] ND ND p-hodnota ND ND CFB: změna od výchozí hodnoty, CI: interval spolehlivosti, CKD: chronické onemocnění ledvin, DD: závislí na dialýze, ESA: látka stimulující erytropoézu, FAS analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, ID: incidentní, LS: nejmenší čtverce, ND: neprovedeno, PPS: soubor dle protokolu, SD: standardní odchylka. a Hb v cílovém rozmezí 10,0 až 12,0 g/dl během 28. až 36. týdne bez podstoupení záchranné léčby během 6 týdnů před a během tohoto 8týdenního hodnotícího období. b Údaje v ID DD skupině byly analyzovány pouze za 28. až 52. týden. Záchranná léčba, transfuze červených krvinek a intravenózní podání železa Vliv roxadustatu na použití záchranné léčby, transfuze červených krvinek a intravenózní podání železa je popsán v tabulce 7 (NDD) a tabulce 8 (DD). V klinických studiích roxadustat snížil hepcidin (regulátor metabolismu železa), snížil feritin, zvýšil železo v séru, zatímco saturace transferinu byla stabilní, což vše bylo hodnoceno v průběhu času jako indikátory stavu železa. LDL (lipoprotein o nízké hustotě) cholesterol Vliv roxadustatu na LDL cholesterol je popsán v tabulkách 7 a 8. U pacientů léčených roxadustatem došlo ke snížení průměrných hladin LDL a HDL (lipoprotein o vysoké hustotě) cholesterolu ve srovnání s pacienty léčenými placebem nebo ESA. Účinek na LDL cholesterol byl výraznější, což vedlo ke snížení poměru LDL/HDL, a byl pozorován bez ohledu na použití statinů. Tabulka 7. Ostatní klíčové cílové parametry účinnosti: použití záchranné terapie, intravenózní podání železa každý měsíc a změna LDL cholesterolu (NDD) od výchozí hodnoty Populace NDD pacienti s CKD Intervence Korekce Korekce Cílový parametr /Parametr NDD soubor (FAS) DOLOMITES (1517-CL-0610) Roxadustat n = 2 368 Placebo n = 1 865 Roxadustat n = 322 Darbepoetin alfan = 292 Počet pacientů se záchrannou léčbou, n (%) 1 211 (8,9) 580 (31,1) ND RBC 118 (5,0) 240 (12,9) i.v. podání železa 50 (2,1) 90 (4,8) ESA 48 (2,0) 257 (13,8) IR 10,4 41,0 Poměr rizik 0,19 ND 95 % CI 0,16; 0,23 p-hodnota <0,0001 Počet pacientůs i.v. podáním železa, n (%) 2 ND 20 (6,2) 37 (12,7) IR 9,9 21,2 Poměr rizik 0,45 95% CI 0,26; 0,78 p-hodnota 0,004 Změna od výchozí hodnoty v LDL cholesterolu (mmol/l) do 12. až 28. týdne 3 Populace NDD pacienti s CKD Intervence Korekce Korekce Cílový parametr /Parametr NDD soubor (FAS) DOLOMITES (1517-CL-0610) Roxadustat n = 2 368 Placebo n = 1 865 Roxadustat n = 322 Darbepoetin alfan = 292 Analýza pomocí ANCOVA Průměr LS −0,446 0,066 −0,356 0,047 95 % CI −0,484; −0,409 0,017; 0,116 −0,432; −0,033; 0,127 Průměrný rozdíl LS (R-komparátor) −0,513 −0,403 95 % CI −0,573; −0,453 −0,510; −0,296 p-hodnota <0,0001 <0,001 p-hodnoty uvedené pro NDD soubor jsou nominální p-hodnoty. ANCOVA: analýza kovariance, CI: interval spolehlivosti, ESA: přípravek stimulující erytropoézu, FAS: analýza celého souboru, IR: míra výskytu (na 100 pacientoroků v riziku), i.v.: intravenózní, LDL: lipoprotein o nízké hustotě, LS: nejmenší čtverce, ND: neprovedeno, NDD: nezávislí na dialýze, R: roxadustat, RBC: červené krvinky. 1 Pro použití záchranné terapie byl NDD soubor analyzován až do 52. týdne. 2Během 1.–36. týdne. 3 Změna od výchozí hodnoty LDL cholesterolu byla u studie OLYMPUS (D5740C00001) hodnocena pouze do 24. týdne. Tabulka 8. Ostatní klíčové cílové parametry účinnosti: použití záchranné terapie, intravenózní podání železa každý měsíc a změna LDL cholesterolu (DD) od výchozí hodnoty Populace DD pacienti s CKD Intervence Korekce Konverze Cílový parametr /Parametr ID DD soubor (FAS) Stabilní DD soubor (FAS) Roxadustat n = 756 ESA n = 759 Roxadustat n = 1 586 ESAn = 1 589 Průměrné měsíční i.v. podání železa během 28.–52. týdne (mg) 1 n 606 621 1 414 1 486 Průměr (SD) 53,57(143,097) 70,22(173,33) 42,45(229,80) 61,99(148,02) Změna od výchozí hodnoty v LDL cholesterolu (mmol/l) do 12. až 28. týdne Analýza pomocí ANCOVA Průměr LS −0,610 −0,157 −0,408 −0,035 95% CI −0,700; −0,520 −0,245; −0,069 −0,449; −0,368 −0,074; 0,003 Průměrný rozdíl LS (R-komparátor) −0,453 −0,373 95% CI −0,575; −0,331 −0,418; −0,328 p-hodnota <0,0001 <0,0001 p-hodnoty uvedené pro ID DD a stabilní DD soubory jsou nominální p-hodnoty. ANCOVA: analýza kovariance, CI: interval spolehlivosti, CKD: chronické onemocnění ledvin, DD: závislí na dialýze, ESA: látka stimulující erytropoézu, FAS analýza celého souboru, ID: incidentní dialýza, i.v.: intravenózní, LDL: lipoprotein o nízké hustotě, LS: nejmenší čtverce, R: roxadustat. 1 Časové období u studie PYRENEES (1517-CL-0613) bylo až do 36. týdne a časové období u studie ROCKIES (D5740C0002) bylo od 36. týdne do konce studie. V dialyzační studii SIERRAS (FGCL-4592-064)) dostával významně nižší podíl pacientů během léčby ve skupině s roxadustatem transfuzi červených krvinek ve srovnání se skupinou s EPO-alfa (12,5 % oproti 21,1 %); snížení číselné hodnoty nebylo ve studii ROCKIES (D5740C00002) statisticky významné (9,8 % oproti 13,2 %). Výsledky ohlášené nedialyzovanými pacienty Ve studii DOLOMITES (1517-CL-0610) byla zjištěna non-inferiorita roxadustatu vůči darbepoetinu z hlediska SF-36 PF a SF-36 VT. Výsledky ohlášené dialyzovanými pacienty Ve studii PYRENEES (1517-CL-0613) byla zjištěna non-inferiorita roxadustatu vůči ESA z hlediska změn SF-36 PF a SF-36 VT od výchozí hodnoty do 12. až 28. týdne. Klinická bezpečnost Metaanalýza sdružených, posuzovaných kardiovaskulárních příhod Metaanalýza posuzovaných závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE, zahrnují úmrtí ze všech příčin [ACM], infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu) a MACE + (zahrnující ACM, infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu a hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris nebo městnavé srdeční selhání) byla v programu studie fáze 3 provedena na datech od 8 984 pacientů. Výsledky MACE, MACE + a ACM jsou uvedeny pro tři datové soubory pomocí souhrnného poměru rizika (HR) a jeho 95 % intervalu spolehlivosti (CI). Tyto tři datové soubory zahrnují: Souhrnný datový soubor placebem kontrolované korekce Hb u NDD pacientů [zahrnuje pacienty ve studiích OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) a ALPS (1517- CL-0608); viz tabulka 4] Souhrnný datový soubor ESA kontrolované korekce Hb u NDD a ID-DD pacientů [zahrnuje pacienty ve studiích DOLOMITES (1517-CL-0610) a HIMALAYAS (FGCL-4592-063) a ID DD pacienty ve studiích SIERRAS (FGCL- 4592-064) a ROCKIES (D5740C00002); viz tabulka 4] Souhrnný datový soubor ESA kontrolovaného přechodu z ESA u stabilních DD pacientů [zahrnuje pacienty ve studii PYRENEES (1517-CL-0613) a stabilní DD pacienty ve studiích ROCKIES (D5740C00002) a SIERRAS (FGCL-4592-064); viz tabulka 4] MACE, MACE+ a ACM v souboru placebem kontrolované korekce Hb u pacientů s CKD nezávislých na dialýze U NDD pacientů analýza pro údaje MACE, MACE+ a ACM analýz prováděných během léčby zahrnovala všechny údaje od zahájení hodnocené léčby až do konce sledování léčby, což je 28 dnů po poslední posledním podání. Analýzy prováděné během léčby používaly Coxův model nepřímého vážení pro pravděpodobnost necenzurovaných subjektů (metoda IPCW), jehož cílem je napravit rozdíly v době sledování mezi roxadustatem a placebem, včetně identifikovaných přispěvatelů ke zvýšenému riziku a předčasnému ukončení léčby, zejména výchozích hodnot determinant odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) a Hb a jejich hodnot v průběhu času. To, zda je u tohoto modelu nějaké zbytkové zmatení, zůstává nejisté. HR pro analýzy při léčbě byly 1,26; 1,17 a 1,16 (viz tabulka 9). Analýzy ITT zahrnovaly veškeré údaje od zahájení hodnocené léčby až do konce sledování po léčbě. Analýza ITT byla zahrnuta pro ilustraci nepoměru v distribuci rizika ve prospěch placeba v analýze prováděné během léčby, avšak analýzy ITT obecně vykazují snížení přesnosti odhadu účinku léčby hodnoceným přípravkem a zkreslení těchto analýz ITT nelze zcela vyloučit, zvláště pokud byla záchranná léčba ESA zavedena po ukončení hodnocené léčby. HR byly 1,10; 1,07 resp. 1,08 s horními limity 95 % CI 1,27; 1,21 resp. 1,26. Tabulka 9. KV bezpečnost a úmrtnost v NDD souboru pacientů v placebem kontrolované korekci Hb MACE MACE+ ACM Roxadustat n = 2 386 Placebo n = 1 884 Roxadustat n = 2 386 Placebo n = 1 884 Roxadustat n = 2 386 Placebo n = 1 884 Při léčbě Počet pacientů s příhodami (%) 344 (14,4) 166 (8,8) 448 (18,8) 242 (12,8) 260 (10,9) 122 (6,5) FAIR 8,7 6,8 11,6 10,1 6,4 5,0 HR (95% CI) 1,26 (1,02; 1,55) 1,17 (0,99; 1,40) 1,16 (0,90; 1,50) ITT Počet pacientů s příhodami (%) 480 (20,1) 350 (18,6) 578 (24,2) 432 (22,9) 400 (16,8) 301 (16) FAIR 10,6 10,3 13,2 13,2 8,3 8,1 HR (95 % CI) 1,10 (0,96; 1,27) 1,07 (0,94; 1,21) 1,08 (0,93; 1,26) ACM: úmrtnost ze všech příčin, ACM je složkou MACE/MACE+. CI: interval spolehlivosti, FAIR: následná upravená míra výskytu (počet pacientů s příhodou / 100 pacientoroků), HR: poměr rizik, ITT: záměr léčit, MACE: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (smrt, nefatální infarkt myokardu a/nebo cévní mozková příhoda), MACE+: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda včetně hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání. MACE, MACE+ a ACM v souboru ESA kontrolované korekce Hb u pacientů s CKD, kteří nejsou závislí na dialýze, a u incidenčních pacientů s CKD, kteří jsou závislí na dialýze V nastavení korekce Hb u NDD a ID-DD pacientů byly základní charakteristiky a míry přerušení léčby srovnatelné mezi souhrnnými pacienty s roxadustatem a souhrnnými pacienty s ESA. Analýza pacientů pro údaje MACE, MACE+ a ACM pozorovaných při léčbě prokázala HR 0,79; 0,78 resp. 0,78 s horními limity 95% CI 1,02; 0,98 resp. 1,05 (viz tabulka 10). Analýzy při léčbě neprokazují u roxadustatu ve srovnání s ESA zvýšenou kardiovaskulární bezpečnost nebo riziko úmrtnosti u pacientů s CKD vyžadujících korekci Hb. Tabulka 10. KV bezpečnost a úmrtí v souboru ESA kontrolované korekce Hb MACE MACE+ ACM Roxadustat n = 1 083 ESAn = 1 059 Roxadustat n = 1 083 ESAn = 1 059 Roxadustat n = 1 083 ESAn = 1 059 Při léčbě Počet pacientů s příhodami (%) 105 (9,7) 136 (12,8) 134 (12,4) 171 (16,1) 74 (6,8) 99 (9,3) FAIR 6,5 8,2 8,3 10,3 4,6 6,0 HR (95 % CI) 0,79 (0,61; 1,02) 0,78 (0,62; 0,98) 0,78 (0,57; 1,05) ACM: úmrtnost ze všech příčin, ACM je složkou MACE/MACE+, CI: interval spolehlivosti, ESA: látka stimulující erytropoézu, HR: poměr rizik, IR: míra výskytu (počet pacientů s příhodou / 100 pacientoroků), MACE: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (smrt, nefatální infarkt myokardu a/nebo cévní mozková příhoda), MACE+: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda včetně hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání. MACE, MACE + a ACM v souboru ESA kontrolovaného přechodu z ESA u stabilních pacientů s CKD závislých na dialýze Výsledky analýzy u stabilních DD pacientů převedených z ESA pro MACE, MACE+ a ACM pozorované při léčbě vykázaly HR 1,18; 1,03 resp. 1,23, přičemž horní limit 95 % CI pro HR byl 1,38; 1,19 resp. 1,49 (viz tabulka 11). Výsledky v tabulce 11 je třeba interpretovat s opatrností, protože u pacientů ve skupině s roxadustatem došlo na začátku studie k přechodu z ESA a dopad inherentního rizika při přechodu na jakoukoli novou léčbu vůči přetrvávající léčbě se stabilizovaným Hb může znehodnotit kvalitu pozorovaných výsledků, a proto jakékoli srovnání odhadů účinků léčby nelze určit spolehlivě. Tabulka 11. KV bezpečnost a úmrtnost v ESA kontrolovaném ESA konverzním stabilním DD souboru MACE MACE+ ACM Roxadustat n = 1 594 ESAn = 1 594 Roxadustat n = 1 594 ESAn = 1 594 Roxadustat n = 1 594 ESAn = 1 594 Při léčbě Počet pacientůs příhodami (%) 297 (18,6) 301 (18,9) 357 (22,4) 403 (25,3) 212 (13,3) 207 (13,0) IR 10,4 9,2 12,5 12,3 7,4 6,3 HR (95% CI) 1,18 (1,00; 1,38) 1,03 (0,90; 1,19) 1,23 (1,02; 1,49) ACM: úmrtnost ze všech příčin, ACM je složkou MACE/MACE+. CI: interval spolehlivosti, ESA: látka stimulující erytropoézu, HR: poměr rizik, IR: míra výskytu (počet pacientů s příhodou / 100 pacientoroků), MACE: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (smrt, nefatální infarkt myokardu a/nebo cévní mozková příhoda), MACE+: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda včetně hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání.