QARZIBA 4,5MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FX06 Mechanismus účinku Dinutuximab beta je chimerická monoklonální protilátka třídy IgG1, která se zaměřuje konkrétně na karbohydrátovou doménu disialogangliosidu 2 (GD2), která je v buňkách neuroblastomu nadměrně exprimována. Farmakodynamické účinky Studie in vitro prokázaly, že dinutuximab beta váže buněčné linie neuroblastomu, které exprimují GD2 a indukují jednak komplementem zprostředkovanou cytotoxicitu (complement dependent cytotoxicity - CDC), a jednak buňkami zprostředkovanou cytotoxicitu závislou na protilátkách (antibody dependent cell-mediated cytoxicity – ADCC). Bylo zjištěno, že za přítomnosti lidských efektorových buněk, včetně buněk periferní krve obsahujících jádro a granulocytů od normálních lidských dárců, zprostředkovává dinutuximab beta lýzu buněčných linií lidského neuroblastomu a melanomu, a to v závislosti na podávané dávce. Ve studiích in vivo se navíc prokázalo, že dinutuximab beta by mohl potlačovat metastázy v játrech v syngenním modelu jaterních metastáz u myší. Neurotoxicita spojená s dinutuximabem beta je pravděpodobně výsledkem indukce mechanické alodynie, která může být zprostředkována reaktivitou přípravku s antigenem GD2, jenž se nachází na povrchu periferních nervových vláken a myelinu. Klinická účinnost Účinnost dinutuximabu beta byla hodnocena v randomizované kontrolované studii, která srovnávala aplikaci tohoto přípravku spolu s IL-2 a bez IL-2 v rámci léčby první linie u pacientů s vysoce rizikovým neuroblastomem, a ve dvou studiích s jednou skupinou pacientů s relabujícím/refrakterním onemocněním. Relabující nebo refrakterní pacienti V rámci programu, ve kterém byl přípravek podáván z humánních důvodů (na základě principu tzv. compassionate use) (1. studie) dostávalo 54 pacientů dinutuximab beta v dávce 10 mg/m 2 /den podávaný pomocí kontinuální 10denní intravenózní infuze v rámci 5týdenního léčebného cyklu současně se subkutánně podávaným IL-2 (6x10 6 IU/m²/den, který byl podáván 1.–5. den a 8.–12. den), po němž následovalo perorální podání isotretinoinu (160 mg/m 2 /den po dobu 14 dní v rámci každého cyklu). Stejný léčebný režim byl použit i ve studii II. fáze (2. studie), do níž bylo zařazeno 44 pacientů. Celkem mělo z těchto 98 pacientů 40 primární refrakterní neuroblastom, 49 relabující neuroblastom a dalších 9 pacientů bylo zařazeno po terapii první linie. Jednalo se o 61 chlapců a 37 dívek ve věku od 1 do 26 let (medián 5 let). U všech pacientů byla původně diagnostikována INSS 4. stupně bez amplifikace MYCN (16 % pacientů mělo tumory s amplifikací MYCN a u 14 % tato informace chyběla). Většina pacientů s relabujícím onemocněním byla do studie zařazena po prvním relapsu, přičemž medián doby od diagnózy do prvního relapsu činil přibližně 14 měsíců. Léčba onemocnění před imunoterapií zahrnovala intenzivní chemoterapii, po níž následovala transplantace autologních kmenových buněk, radioterapie a chirurgický zákrok. Při zahrnutí do studie mělo 72 pacientů měřitelnou chorobu a u 26 pacientů nebylo možné onemocnění zjistit. Míra přežití (přežití bez projevu onemocnění, celkové přežití) je uvedena v tabulce č. 1 pro jednotlivé typy onemocnění. Celková míra reakce (kompletní reakce plus částečná reakce) u pacientů s prokázaným onemocněním při zařazení do studie byla 36 % (95% interval spolehlivosti) [25; 48]) a byla příznivější u pacientů s refrakterním onemocněním (41 % [23; 57]), než u pacientů s relabujícím onemocněním (29 % [15; 46]). Tabulka 1: Přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití u pacientů s relabujícím nebo refrakterním onemocněním 1. studien = 29 2. studien = 19 1. studien = 15 2. studien = 25 pacienti s relabujícím neuroblastomem pacienti s refrakterním neuroblastomem Přežití bez příznaků onemocnění 1 rok 45 % 42 % 58 % 60 % 2 roky 31 % 37 % 29 % 56 % Celková míra přežití 1 rok 90 % 74 % 93 % 100 % 2 roky 69 % 42 % 70 % 78 % Pacienti první linie, jimž byly transplantovány autologní kmenové buňky Do 3. studie byli pacienti s vysoce rizikovým neuroblastomem zařazeni po aplikaci indukční chemoterapie, u nichž bylo dosaženo alespoň částečné reakce, a po myeloablativní terapii a transplantaci kmenových buněk. Pacienti s progresivním onemocněním byli ze studie vyloučeni. Dinutuximab beta se podával v dávce 20 mg/m 2 /den po dobu 5 po sobě následujících dní, která byla aplikována formou 8hodinové intravenózní infuze v rámci 5týdenního léčebného cyklu, v kombinaci s isotretinoinem a buď spolu se subkutánně podávaným IL-2 ve stejných dávkách jako v předchozích studiích, nebo bez něj. Celkem bylo v rámci studie randomizováno 370 pacientů, kterým byla aplikována léčba. Z těchto pacientů bylo 64 % chlapců a 36 % dívek, přičemž medián věku činil 3 roky (0,6 až 20). 89 % pacientů mělo tumor ve 4. stadiu, přičemž amplifikace MYCN byla hlášena u 44 % případů. Hlavním parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez příznaků onemocnění, vedlejším parametrem byla celková míra přežití. Hodnoty přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití jsou uvedeny v tabulkách č. 2 a 3 podle průkazu onemocnění při vstupním vyšetření. U pacientů bez průkazu onemocnění při vstupním vyšetření nevedlo přidání IL-2 k lepším hodnotám přežití bez příznaků onemocnění ani celkové míry přežití. Tabulka 2: Přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití [95% interval spolehlivosti] u pacientů bez prokázaného onemocnění při vstupním vyšetření (kompletní odpověď na původní léčbu) Účinnost bez IL-2 n = 104 s IL-2 n = 107 1 rok 2 roky 3 roky 1 rok 2 roky 3 roky Přežití bez příznakůonemocnění 77 %[67; 84] 67 %[57; 75] 62 %[51; 71] 73 %[63; 80] 70 %[60; 77] 66 %[56; 75] Celková míra přežití 89 %[81; 94] 78 %[68; 85] 71 %[60; 80] 89 %[81; 93] 78 %[68; 85] 72 %[61; 80] Tabulka 3: Přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití [95% interval spolehlivosti] u pacientů s prokázaným onemocněním při vstupním vyšetření (bez úplné reakce na původní léčbu) Účinnost bez IL-2 n = 73 s IL-2 n = 76 1 rok 2 roky 3 roky 1 rok 2 roky 3 roky Přežití bez příznaků onemocnění 67 %[55; 76] 58 %[45; 69] 46 %[33; 58] 72 %[60; 81] 62 %[49; 72] 54 %[41; 65] Celková míra přežití 83 %[72; 90] 73 %[61; 82] 54 %[40; 66] 86 %[75; 92] 71 %[58; 80] 63 %[50; 74] Imunogenita Ve 3 klinických studiích byl výskyt tvorby protilátek proti léčivu (anti-drug antibodies, ADA) 57,1 % (112/196) u subjektů klasifikovaných jako ADA-pozitivní na základě skutečnosti, že u nich v průběhu léčby proběhla alespoň jedna ADA odpověď. Aktivita neutralizačních protilátek byla zaznamenána u 63,5 % (54/85) ADA-pozitivních subjektů ve 2 studiích. Byl zaznamenán celkový trend snižující se koncentrace dinutuximabu beta se zvyšujícím se titrem ADA (nízký, střední a vysoký). U 16,8 % subjektů (33/196) s vysokým titrem ADA mělo snížení koncentrace dinutuximabu beta vliv na farmakodynamickou odpověď. Na základě dostupných údajů není možné určit kvantitativní souvislost mezi titrem ADA a dopadem na účinnost. Nebyly zaznamenány žádné jasné souvislosti mezi odpovědí ADA a relevantními vybranými událostmi týkajícími se bezpečnosti. Z hlediska účinnosti a bezpečnosti není důvod upravovat nebo ukončovat léčbu na základě naměřených odpovědí ADA. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Qarziba u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u neuroblastomu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že z etických důvodů nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.