HYMPAVZI 150MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: hemostyptika, hemostatika, jiná systémová hemostatika, ATC kód: B02BX11 Mechanismus účinku Marstacimab je humánní monoklonální protilátka IgG1 namířená proti Kunitzově doméně 2 (K2) inhibitoru dráhy tkáňového faktoru (TFPI), primárního inhibitoru vnější dráhy koagulační kaskády.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ TFPI se iniciálně váže na aktivní místo faktoru Xa a inhibuje jej prostřednictvím své druhé Kunitzovy inhibiční domény (K2). Účinek marstacimabu spočívá v neutralizaci inhibiční aktivity TFPI a to vede k posílení funkce vnější koagulační dráhy a obejití deficitů vnitřní dráhy koagulace zvýšením volného aktivovaného faktoru Xa dostupného ke zvýšení tvorby trombinu a podpoře hemostázy. Farmakodynamické účinky V souladu s jeho mechanismem anti-TFPI způsobuje podávání marstacimabu pacientům s hemofilií zvýšení celkového TFPI a downstreamových biomarkerů tvorby trombinu, jako jsou fragmenty protrombinu 1+2, vrcholová koncentrace trombinu a D-dimery. Tyto změny byly po přerušení léčby reverzibilní. Ve studii fáze 3 byla hlášena sporadická nebo přechodná zvýšení D-dimerů a fragmentů protrombinu 1+2 nad fyziologické hodnoty bez souvisejících obav spojených s bezpečností. Klinická účinnost a bezpečnost Klinické studie u dospělých a dospívajících pacientů s hemofilií A bez inhibitorů FVIII nebo hemofilií B bez inhibitorů FIX Pacienti (ve věku ≥ 12 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg) s hemofilií A bez inhibitorů a hemofilií B bez inhibitorů (studie B7841005) Pivotní studie fáze 3 byla jednosměrná, zkřížená, otevřená, multicentrická studie zahrnující 116 dospělých a dospívajících mužů (ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností ≥ 35 kg) s těžkou hemofilií A bez inhibitorů FVIII nebo těžkou hemofilií B bez inhibitorů FIX, kterým byla dříve podávána léčba podle potřeby (on demand léčba) (n = 33) nebo profylaktická (n = 83) léčba FVIII nebo FIX. Pacienti s dřívější nebo současnou léčbou nebo anamnézou onemocnění koronárních tepen, žilní nebo arteriální trombózy nebo ischemického onemocnění byli ze studie vyloučeni. Hodnocená populace byla charakterizována těžkým krvácivým fenotypem. Roční míra krvácení (annualised bleeding rate, ABR) byla v 6měsíční observační fázi 39,86 u kohorty on demand léčby a 7,90 u kohorty na profylaxi před přechodem na profylaxi marstacimabem jednou týdně. Všichni pacienti (100 %) v kohortě on demand léčby měli jeden nebo více cílových kloubů při vstupu do studie a 36 % mělo při vstupu do studie 3 nebo více cílových kloubů. V kohortě rutinní profylaxe mělo 56,6 % pacientů při vstupu do studie jeden nebo více cílových kloubů a 15,7 % mělo při vstupu do studie 3 nebo více cílových kloubů. Po 6měsíční observační fázi, ve které byla pacientům podávána buď on demand léčba, nebo rutinní profylaktická substituční léčba koagulačním faktorem, byla pacientům podána úvodní nasycovací dávka 300 mg marstacimabu, po které následovalo podávání udržovací dávky 150 mg marstacimabu jednou týdně po dobu 12 měsíců. Zvýšení dávky na 300 mg marstacimabu jednou týdně bylo povoleno po 6 měsících u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 50 kg, u kterých došlo ke 2 nebo více průlomovým krvácením. Čtrnáct (12,1 %) ze 116 pacientů, kterým byl podáván marstacimab po dobu alespoň 6 měsíců, podstoupilo zvýšení udržovací dávky. Průměrný věk v léčebných skupinách byl 32,4 let (min. 13, max. 66), 16,4 % pacientů bylo ve věku 12 až < 18 let, 83,6 % bylo ≥ 18 let, 100 % pacientů byli muži. V této studii 48,3 % pacientů byli běloši, 50,0 % byli Asijci, 0,9 % byli černoši nebo Afroameričané a u 0,9 % chyběly informace o rase; 10,3 % pacientů bylo identifikováno jako Hispánci nebo Latinoameričané. Všichni pacienti byli bez inhibitorů (78,4 % hemofilie A, 21,6 % hemofilie B). Primárním cílem účinnosti studie bylo porovnat profylaxi marstacimabem během fáze aktivní léčby s rutinní profylaktickou terapií koagulačními faktory v observační fázi, měřeno podle ABR léčených krvácení. Mezi další klíčové cíle účinnosti studie patřilo hodnocení profylaxe marstacimabem ve srovnání s rutinní profylaktickou terapií koagulačními faktory, měřeno výskytem spontánního krvácení, krvácení do kloubu, krvácení do cílového kloubu a celkového krvácení, a také hodnocením kvality života související se zdravím pacientů (health-related quality of life, HRQoL). Tabulka 2 ukazuje výsledky účinnosti profylaxe marstacimabem ve srovnání s rutinní profylaktickou léčbou koagulačními faktory. Marstacimab prokázal noninferioritu a statistickou superioritu ve srovnání s rutinní profylaktickou léčbou koagulačními faktory, měřeno podle ABR léčených krvácení. Tabulka 2. Srovnání ABR při profylaxi přípravkem Hympavzi oproti předchozí rutinní profylaxi koagulačními faktory u pacientů ve věku ≥ 12 let bez inhibitorů faktoru VIII nebo faktoru IX Cílové parametry v pořadí hierarchie testování Rutinní profylaxe koagulačními faktory během 6měsíční OP(n = 83) Profylaxe přípravkem Hympavzi během 12měsíční ATP(n = 83) Léčená krvácení (primární) ABR, založené na modelu (95% CI) 7,90 (5,14; 10,66) 5,09 (3,40; 6,78) Rozdíl oproti RP (95% CI) −2,81 (−5,42; −0,20)p-hodnota = 0,0349* Pacienti s 0 krváceními, n (%) 33 (39,8) 29 (34,9) Spontánní krvácení, léčená ABR, založené na modelu (95% CI) 5,89 (3,57; 8,22) 3,78 (2,25; 5,31) Rozdíl oproti RP (95% CI) −2,11 (−4,26; 0,03)Noninferiorita* Krvácení do kloubu, léčená ABR, založené na modelu (95% CI) 5,69 (3,36; 8,02) 4,13 (2,59; 5,67) Rozdíl oproti RP (95% CI) −1,55 (−3,73; 0,62)Noninferiorita* Celková krvácení, léčená a neléčená ABR, založené na modelu (95% CI) 8,90 (6,02; 11,77) 5,98 (4,14; 7,82) Rozdíl oproti RP (95% CI) −2,91 (−5,66; −0,17)Noninferiorita* Krvácení do cílového kloubu, léčená ABR, založené na modelu (95% CI) 3,37 (1,60; 5,15) 2,51 (1,26; 3,76) Rozdíl oproti RP (95% CI) −0,87 (−2,42; 0,69)Noninferiorita* *Kritérium splněno (noninferiorita/p-hodnota, pokud je splněna superiorita) Kritérium noninferiority specifikované protokolem (horní hranice 95% CI pro rozdíl) bylo 2,5 pro léčená krvácení, spontánní krvácení, krvácení, krvácení do kloubu; 1,2 pro krvácení do cílového kloubu; 2,9 pro celkové krvácení. Pokud bylo kritérium noninferiority splněno, následně byla testována a stanovena superiorita, pokud interval spolehlivosti vylučoval nulu. p-hodnota je pro testování superiority. Odhadovaný průměr, rozdíl a intervaly spolehlivosti (CI) pro ABR pocházejí z modelu negativně binomické regrese. Definice krvácení upravené na základě kritérií Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH). Léčená krvácení = krvácení léčené FVIII nebo FIX Celková krvácení = krvácení léčená a neléčená FVIII nebo FIX ABR = roční míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; OP = observační fáze; ATP = fáze aktivní léčby; RP = rutinní profylaxe Průběžná analýza studie B7841007 V OLE pivotní studie fáze 3 byl 87 pacientům podáván marstacimab v dávkách stanovených během účasti ve studii B7841005 (tj. 150 mg nebo 300 mg subkutánně jednou týdně) po dobu dalších 16 měsíců (průměrně 7 měsíců), kde marstacimab prokazoval, že si zachovává dlouhodobou (> 12 měsíců) účinnost. Pro hodnocení profylaxe marstacimabem v průběhu času byly provedeny deskriptivní analýzy. Průměr založený na modelu a další deskriptivní souhrny pro ABR léčeného krvácení jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3. ABR s profylaxí přípravkem Hympavzi v průběhu času u pacientů ve věku ≥ 12 let bez inhibitorů faktoru VIII nebo faktoru IX Cílový parametr Časový interval Prvních 6 měsíců ATP (n = 116) Druhých 6 měsíců ATP (n = 112) B7841007* (n = 87) Léčená krvácení Průměr ABR(95% CI) 4,96(3,67; 6,70) 3,26(2,39; 4,44) 2,79(1,90; 4,10) Medián ABR(IQR) 2,00(0,00; 5,99) 1,91(0,00; 4,09) 0,00(0,00; 4,10) *Pacientům byl podáván marstacimab až dalších 16 měsíců (průměrně 7 měsíců) během studie B7841007. Odhadovaný průměr a intervaly spolehlivosti (CI) pro ABR pocházejí z modelu negativně binomické regrese. Medián a mezikvartilní rozsah (interquartile range, IQR), 25. percentil až 75. percentil pro ABR pochází z deskriptivního souhrnu. ABR = roční míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; IQR = mezikvartilní rozsah; ATP = fáze aktivní léčby (B7841005); n = počet pacientů, kteří přispěli daty pro analýzy v každém časovém intervalu Imunogenita Během 12měsíční fáze aktivní léčby v pivotní studii B7841005 fáze 3 se u 23 ze 116 (19,8 %) pacientů léčených marstacimabem s hodnocením ADA (anti-drug antibodies, ADA) vyvinuly ADA. ADA byly přechodné u 61 % (14/23) a přetrvávající u 39 % (9/23) ADA-pozitivních pacientů, což svědčí o přechodném profilu ADA u většiny pacientů. Titry ADA vymizely do konce studie u 22/23 (95,7 %) pacientů. Neutralizační protilátky (neutralizing antibodies, NAb) se během studie vyvinuly u 6/116 (5,2 %) pacientů léčených marstacimabem s hodnocením ADA. NAb byly přechodné u všech pacientů a žádný pacient nebyl na konci studie pozitivní na přítomnost NAb. Ačkoli u ADA-pozitivních pacientů byly hlášeny mírně nižší průměrné koncentrace marstacimabu (přibližně o 24 % až 32 % nižší) ve srovnání s ADA-negativními pacienty, koncentrace se mezi těmito 2 skupinami z velké části překrývaly a nebyl identifikován žádný klinicky významný účinek ADA, včetně NAb, na bezpečnost nebo účinnost marstacimabu po dobu léčby 12 měsíců. Celkově byl bezpečnostní profil marstacimabu podobný mezi pacienty s ADA (včetně NAb) a pacienty bez nich. Ve studii OLE fáze 3 pouze jeden ze 44 pacientů s hodnocením ADA, kteří pokračovali v léčbě marstacimabem po dobu nejméně 6 měsíců, byl trvale pozitivní na přítomnost ADA. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Hympavzi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě vrozené hemofilie A a vrozené hemofilie B.