GAZYVARO 1000MG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FA03 Mechanismus účinku Obinutuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka anti-CD20 II.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ typu izotypu IgG1 získaná pomocí inženýrství glykoproteinů (IGP). Váže se specificky na extracelulární smyčku transmembránového antigenu CD20 na povrchu nemaligních i maligních pre-B a zralých B-lymfocytů, neváže se však na hematopoetické kmenové buňky, pro-B buňky, normální plazmatické buňky ani další normální tkáně. IGP Fc části obinutuzumabu vede k vyšší afinitě k FcɣRIII receptorům na imunitních efektorových buňkách (jako jsou NK buňky, makrofágy a monocyty) ve srovnání s protilátkami získanými bez IGP. V neklinických studiích obinutuzumab indukuje přímo buněčnou smrt a zprostředkovává cytotoxicitu závislou na protilátce (ADCC) a fagocytózu závislou na protilátce (ADCP) prostřednictvím náboru (recruitment) FcɣRIII pozitivních efektorových buněk. In vivo navíc obinutuzumab zprostředkovává nízký stupeň cytotoxicity závislé na komplementu (CDC). Ve srovnání s protilátkami typu I je obinutuzumab, protilátka typu II, charakterizován zvýrazněním indukce přímé buněčné smrti se současným snížením CDC při stejné dávce. Ve srovnání s protilátkami získanými bez IGP obinutuzumab, protilátka získaná IGP, je při stejné dávce charakterizován zvýšenou ADCC a ADCP. V modelech na zvířatech obinutuzumab zprostředkovává výraznou depleci B-lymfocytů a protinádorový účinek. V pivotní klinické studii s pacienty s CLL (BO21004/CLL11) mělo 91 % (40 ze 44) hodnotitelných pacientů léčených přípravkem Gazyvaro depleci B-buněk (definovanou jako počet CD19+ B-buněk < 0,07 x 10 9 /l) na konci období léčby a tato deplece přetrvávala po dobu prvních šesti měsíců období následného sledování. Úprava počtu B-buněk byla pozorována v průběhu 12-18 měsíců následného sledování u 35 % (14 ze 40) pacientů bez progrese onemocnění a u 13 % (5 ze 40) pacientů s progresivním onemocněním. V pivotní klinické studii s pacienty s iNHL (GAO4753/GADOLIN) mělo 97 % (171 ze 176) hodnotitelných pacientů léčených přípravkem Gazyvaro depleci B-buněk na konci období léčby a u 97 % (61 z 63) tato deplece přetrvávala po dobu více než šest měsíců od poslední dávky. Úprava počtu B-buněk byla pozorována v průběhu 12-18 měsíců následného sledování u 11 % (5 ze 46) hodnotitelných pacientů. V pivotní klinické studii s pacienty s LN (CA41705/REGENCY) mělo 99,2 % (127 ze 128) hodnotitelných pacientů léčených přípravkem Gazyvaro depleci B-buněk (definovanou jako počet CD19+ B-buněk < 10 buněk/µl) ve 4. týdnu a 95 % (117 ze 123) mělo depleci B-buněk v 76. týdnu. Snížení počtu cirkulujících naivních B-buněk, paměťových B-buněk a plazmablastů/plazmatických buněk bylo pozorováno ve 4. týdnu a přetrvávalo po zahájení léčby na nízké úrovni až do 76. týdne. Klinická účinnost a bezpečnost Chronická lymfocytární leukemie Mezinárodní, multicentrická, otevřená, randomizovaná, dvoustupňová studie fáze II se třemi rameny léčby (BO21004/CLL11) hodnotila účinnost a bezpečnost kombinace přípravek Gazyvaro plus chlorambucil (GClb) ve srovnání s kombinací rituximab plus chlorambucil (RClb) a s monoterapií chlorambucilem (Clb) u dosud neléčených pacientů s CLL s komorbiditami. Před zařazením do studie měli pacienti potvrzenou diagnózu CD20+ CLL a splňovali jednu nebo obě následující lékařské podmínky: kumulativní skóre komorbidit (CIRS) vyšší než 6 nebo snížení funkce ledvin s Clcr < 70 ml/min. Pacienti s poruchou funkce jater (funkční jaterní testy stupně 3 dle NCI-CTCAE, National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events) (AST, ALT > 5 x ULN po dobu > 2 týdnů, bilirubin > 3 x ULN) a s poruchou funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) byli ze studie vyloučeni. Pacienti s poruchou funkce jednoho nebo více orgánů/systémů skóre 4 podle definice CIRS (s výjimkou očí, uší, nosu, hrdla a laryngu) byli ze studie vyloučeni. Celkem bylo randomizováno 781 pacientů v poměru 2:2:1 k léčbě kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil, rituximab plus chlorambucil nebo samotným chlorambucilem. Stupeň 1a porovnával kombinaci přípravek Gazyvaro plus chlorambucil oproti chlorambucilu samotnému u 356 pacientů a stupeň 2 porovnával kombinaci přípravek Gazyvaro plus chlorambucil oproti kombinaci rituximab plus chlorambucil u 663 pacientů. Většina pacientů dostávala přípravek Gazyvaro intravenózně ve formě 1 000 mg úvodní dávky podané 1., 8. a 15. den prvního léčebného cyklu (cyklus 1, den 1, 8 a 15). Aby se snížil výskyt reakcí souvisejících s infuzí, bylo později zavedeno doplnění doporučení týkající se podání první dávky přípravku Gazyvaro a 140 pacientů dostalo první dávku přípravku Gazyvaro v průběhu 2 dnů (den 1 (100 mg) a den 2 (900 mg)) (viz bod 4.2 a 4.4 ). V následujících cyklech (cyklus 2 až 6) dostávali pacienti přípravek Gazyvaro v dávce 1 000 mg pouze první den (den 1). Chlorambucil se podával perorálně v dávce 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti 1. a 15. den všech léčebných cyklů (cyklus 1-6, den 1 a 15). Demografické údaje a základní charakteristiky byly rovnoměrně rozloženy mezi jednotlivými rameny léčby. Většina pacientů byla bílé rasy (95 %) a mužského pohlaví (61 %). Medián věku byl 73 let, přičemž 44 % pacientů bylo ve věku 75 let a starších. V úvodu léčby bylo 22 % pacientů ve stadiu A dle Bineta, 42 % ve stadiu B dle Bineta a 36 % ve stadiu C dle Bineta. Medián skóre komorbidit byl 8 a 76 % pacientů zařazených do studie mělo skóre komorbidit nad 6. Medián odhadované Clcr byl 62 ml/min a 66 % pacientů mělo Clcr < 70 ml/min. Čtyřicet dva procent pacientů zařazených do studie mělo Clcr < 70 ml/min a zároveň skóre komorbidit > 6. Třicet čtyři procent pacientů bylo zařazeno pouze na základě zvýšeného skóre komorbidit a 23 % pacientů bylo zařazeno pouze na základě poruchy funkce ledvin. Nejčastěji hlášené koexistující zdravotní komplikace (při cut-off 30 % nebo vyšší) podle MedDRA tříd orgánových systémů byly: cévní poruchy (73 %), srdeční poruchy (46 %), gastrointestinální poruchy (38 %), poruchy metabolismu a výživy (40 %), poruchy ledvin a močových cest (38 %) a poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně (33 %). Výsledky účinnosti u pacientů s dosud neléčenou CLL jsou shrnuty v tabulce 13. Kaplan-Meierovy křivky pro přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) jsou znázorněny na obrázcích 1 - 4. Tabulka 13 Shrnutí účinnosti ze studie BO21004/CLL11 Stupeň 1a Stupeň 2 Chlorambucil n = 118 Gazyvaro + chlorambucil n = 238 Rituximab + chlorambucil n = 330 Gazyvaro + chlorambucil n = 333 Medián doby sledování 22,8 měsíce g Medián doby sledování 18,7 měsíce g Primární cílový parametr PFS hodnocené zkoušejícím (PFS-INV) a Počet (%) pacientů s příhodou 96 (81,4 %) 93 (39,1 %) 199 (60,3 %) 104 (31,2 %) Medián doby do příhody (měsíce) 11,1 26,7 15,2 26,7 Poměr rizik (95% CI) 0,18 [0,13; 0,24] 0,39 [0,31; 0,49] p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný b ) < 0,0001 < 0,0001 Klíčový sekundární cílový parametr PFS hodnocené IRC (PFS-IRC) a Počet (%) pacientů s příhodou 90 (76,3 %) 89 (37,4 %) 183 (55,5 %) 103 (30,9 %) Medián doby do příhody (měsíce) 11,2 27,2 14,9 26,7 Poměr rizik (95% CI) 0,19 [0,14; 0,27] 0,42 [0,33; 0,54] p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný b ) < 0,0001 < 0,0001 Výskyt odpovědi na konci léčby Počet pacientů zařazených doanalýzy 118 238 329 333 Respondéři (%) 37 (31,4 %) 184 (77,3 %) 214 (65,0 %) 261 (78,4 %) Non-respondéři (%) 81 (68,6 %) 54 (22,7 %) 115 (35,0 %) 72 (21,6 %) Rozdíl ve výskytu odpovědi(95% CI) 45,95 [35,6; 56,3] 13,33 [6,4; 20,3] p-hodnota (Chi-kvadrát test) < 0,0001 0,0001 Počet kompletních respondérů c (%) 0 (0,0 %) 53 (22,3 %) 23 (7,0 %) 69 (20,7 %) Molekulární remise na konci léčby d Počet pacientů zařazených doanalýzy 90 168 244 239 MRD negativní e (%) 0 (0 %) 45 (26,8 %) 6 (2,5 %) 61 (25,5 %) MRD pozitivní f (%) 90 (100 %) 123 (73,2 %) 238 (97,5 %) 178 (74,5 %) Rozdíl ve výskytu MRD (95% CI) 26,79 [19,5; 34,1] 23,06 [17,0; 29,1] Přežití bez příhody Počet (%) pacientů s příhodou 103 (87,3 %) 104 (43,7 %) 208 (63,0 %) 118 (35,4 %) Medián doby do příhody (měsíce) 10,8 26,1 14,3 26,1 Poměr rizik (95% CI) 0,19 [0,14; 0,25] 0,43 [0,34; 0,54] p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný b ) < 0,0001 < 0,0001 Stupeň 1a Stupeň 2 Chlorambucil n = 118 Gazyvaro + chlorambucil n = 238 Rituximab + chlorambucil n = 330 Gazyvaro + chlorambucil n = 333 Medián doby sledování 22,8 měsíce g Medián doby sledování 18,7 měsíce g Doba do zahájení nové léčby leukemie Počet (%) pacientů s příhodou 65 (55,1 %) 51 (21,4 %) 86 (26,1 %) 55 (16,5 %) Medián doby do příhody (měsíce) 14,8 NR 30,8 NR Poměr rizik (95% CI) 0,24 [0,16; 0,35] 0,59 [0,42; 0,82] p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný b ) < 0,0001 < 0,0018 Celkové přežití Počet (%) pacientů s příhodou 57 (48,3 %) 93 (39,1 %) 147 (44,5 %) 121 (36,3 %) Medián doby do příhody (měsíce) 66,7 NR 73,1 NR Poměr rizik (95% CI) 0,68 [0,49; 0,94] 0,76 [0,60; 0,97] p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný b ) 0,0196 0,0245 IRC: Výbor pro nezávislý přezkum; PFS: přežití bez progrese; HR: poměr rizik; CI: interval spolehlivosti; MRD: minimální reziduální onemocnění, NR = Nedosaženo a Definován jako doba od randomizace do prvního výskytu progrese, relapsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny podle hodnocení zkoušejícím b stratifikováno podle stadia dle Bineta v úvodu léčby c Včetně 11 pacientů v rameni GClb s kompletní odpovědí s neúplným zotavením kostní dřeně d Kombinace krve a kostní dřeně e Negativní MRD definováno jako výsledek nižší než 0,0001 f Zahrnuje MRD pozitivní pacienty a pacienty s progresí nebo úmrtím před ukončením léčby g Medián doby sledování pro celkové přežití (OS) odpovídá 62,5 měsícům mediánu doby sledování ve stupni 1 a 59,4 měsícům mediánu doby sledování ve stupni 2. Výsledky analýz podskupin Výsledky analýzy podskupiny přežití bez progrese (PFS) (tj. pohlaví, věk, stadium dle Bineta, Clcr, skóre CIRS, beta-2-mikroglobulin, stav IGVH, chromozomální abnormality, počet lymfocytů v úvodu) byly konzistentní s výsledky pozorovanými v celkové ITT (intent-to-treat) populaci. Riziko progrese onemocnění nebo úmrtí bylo sníženo v rameni GClb ve srovnání s ramenem RClb a ramenem Clb ve všech podskupinách kromě podskupiny pacientů s delecí 17p. V malé podskupině pacientů s delecí 17p byl pozorován pouze pozitivní trend ve srovnání s Clb (poměr rizik = 0,42; p = 0,0892); prospěch ve srovnání s RClb nebyl pozorován. U jednotlivých podskupin se redukce rizika progrese onemocnění nebo úmrtí pohybovala v rozmezí od 92 % do 58 % pro GClb oproti Clb a 72 % až 29 % pro GClb oproti RClb. Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka PFS dle hodnocení zkoušejícího ze stupně 1a u pacientů s CLL (Studie BO21004/CLL11) Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka OS ze stupně 1a u pacientů s CLL (Studie BO21004/CLL11) Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka PFS dle hodnocení zkoušejícího ze stupně 2 u pacientů s CLL (Studie BO21004/CLL11) Obrázek 4 Kaplan-Meierova křivka OS ze stupně 2 u pacientů s CLL (Studie BO21004/CLL11) Kvalita života V dotaznících QLQC30 a QLQ-CLL-16 prováděných v průběhu léčby nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl v žádné z pozorovaných podstupnic. Údaje z následného sledování, zejména z ramene se samotným chlorambucilem, jsou omezené. Žádné výrazné rozdíly v kvalitě života v průběhu následného sledování však do dnešní doby nebyly zaznamenány. Hodnocení kvality života v souvislosti se zdravím, zejména s ohledem na únavu v průběhu léčby, neukázalo žádný statisticky významný rozdíl, což naznačuje, že přidání přípravku Gazyvaro k chlorambucilu nezvyšuje výskyt únavy u pacientů. Folikulární lymfom Dříve neléčený folikulární lymfom (studie BO21223/GALLIUM) V otevřené, multicentrické, randomizované klinické studii fáze III, (BO21223/GALLIUM) bylo posuzováno 1202 pacientů s dříve neléčeným pokročilým FL stupně 1-3a (stádium II se zvýšenou nádorovou náloží, stádium III/IV). Pacienti se stupněm 3b FL byli ze studie vyřazeni. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem Gazyvaro (n = 601 pacientů) nebo rituximabem (n = 601 pacientů) v kombinaci s chemoterapií (bendamustin, CHOP nebo CVP), následované u pacientů, kteří dosáhli úplné nebo částečné odpovědi, udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro nebo rituximabem. Přípravek Gazyvaro byl podáván intravenózní infuzí v dávce 1 000 mg 1., 8. a 15. den 1. cyklu, a 1. den následujících cyklů. Bylo podáno celkem šest cyklů přípravku Gazyvaro (každých 28 dnů) v kombinaci se šesti cykly bendamustinu, a celkem osm cyklů přípravku Gazyvaro (každých 21 dnů) v kombinaci se šesti cykly CHOP nebo osmi cykly CVP. Přípravek Gazyvaro byl podáván před chemoterapií. Při podávání v kombinaci s přípravkem Gazyvaro byl bendamustin podáván nitrožilně 1. a 2. den ve všech léčebných cyklech (cykly 1-6) v dávce 90 mg/m 2 /den. Bylo podáváno standardní dávkování CHOP a CVP. Po cyklech 6-8 v kombinaci s chemoterapií dostávali pacienti, kteří odpověděli na léčbu, udržovací léčbu přípravkem Gazyvaro každé 2 měsíce do progrese onemocnění nebo po dobu až 2 let. Demografické údaje a základní charakteristiky byly rovnoměrně rozloženy mezi jednotlivými rameny léčby; střední věk byl 59 let, 81 % bylo bílé rasy, 53 % byly ženy, 79 % mělo skóre FLIPI ≥ 2 a 7 % mělo onemocnění stádia II (se zvýšenou nádorovou náloží), 35 % mělo stádium III a 57 % mělo stádium IV, 44 % mělo onemocnění se zvýšenou nádorovou náloží (> 7 cm), 34 % mělo při zahájení alespoň jeden B příznak a 97 % mělo výkonnostní stav ECOG při zahájení 0-1. Padesát sedm procent dostávalo jako chemoterapii bendamustin, 33 % dostávalo CHOP a 10 % dostávalo CVP. Výsledky účinnosti u pacientů s dříve neléčeným FL jsou shrnuty v tabulce 14. Kaplan-Meierovy křivky pro přežití bez progrese (PFS) jsou uvedeny na obrázku 5. Tabulka 14 Souhrn účinnosti u pacientů s dosud neléčeným FL ze studie BO21223/GALLIUM Rituximab + chemoterapie s následnou udržovací léčbou rituximabemn = 601 PřípravekGazyvaro + chemoterapie s následnou udržovací léčbou rituximabemn = 601 Primární cílový parametr PFS hodnocené zkoušejícím § (PFS-INV) primární analýza Počet (%) pacientů s příhodou 144 (24,0 %) 101 (16,8 %) HR [95% CI] 0,66 [0,51; 0,85] p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*) 0,0012 3letý odhad PFS [%] [95% CI] 73,3[68,8; 77,2] 80,0[75,9; 83,6] Rituximab + chemoterapie s následnou udržovací léčbou rituximabemn = 601 PřípravekGazyvaro + chemoterapie s následnou udržovací léčbou rituximabemn = 601 PFS-INV závěrečná analýza §§ Počet (%) pacientů s příhodou 244 (40,6 %) 206 (34,3 %) HR [95% CI] 0,77 [0,64; 0,93] p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*) 0,0055 3letý odhad PFS [%] [95% CI] 75,5[71,8; 78,9] 82,4[79,0; 85,3] 7letý odhad PFS [%] [95% CI] 55,7[51,3; 59,9] 63,4[59,0; 67,4] Klíčové cílové parametry PFS posuzované IRC (PFS-IRC) primární analýza Počet (%) pacientů s příhodou 125 (20,8 %) 93 (15,5 %) HR [95% CI] 0,71 [0,54; 0,93] p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*) 0,0138 Doba do další léčby lymfomu # primární analýza Počet (%) pacientů s příhodou 111 (18,5 %) 80 (13,3 %) HR [95% CI] 0,68 [0,51; 0,91] p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*) 0,0094 Celkové přežití # primární analýza Počet (%) pacientů s příhodou 46 (7,7 %) 35 (5,8 %) HR [95% CI] 0,75 [0,49; 1,17] ¶ p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*) 0,21 ¶ Celkové přežití závěrečná analýza §§ Počet (%) pacientů s příhodou 86 (14,3 %) 76 (12,6 %) HR [95% CI] 0,86 [0,63; 1,18] p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*) 0,36 Rituximab + chemoterapie s následnou udržovací léčbou rituximabemn = 601 PřípravekGazyvaro + chemoterapie s následnou udržovací léčbou rituximabemn = 601 Celková míra odpovědi** na konci úvodní léčby ‡ (zkoušejícím posuzované, CT) # primární analýza Respondéři (%) (CR, PR) 522 (86,9 %) 532 (88,5 %) Rozdíl v míře odpovědi (%) [95% CI] 1,7 % [-2,1 %; 5,5 %] p-hodnota(Cochran-Mantel-Haenszelův test) 0,33 Úplná odpověď (CR) 143 (23,8 %) 117 (19,5 %) Částečná odpověď (PR) 379 (63,1 %) 415 (69,1 %) IRC: Nezávislý kontrolní výbor; PFS: přežití bez progrese; HR: poměr rizika; CI: interval spolehlivosti * Stratifikačními faktory byly režim chemoterapie, skupina rizika FLIPI u folikulárního lymfomu, geografická oblast § Hladina významnosti při této průběžné analýze/primární analýze účinnosti: 0,012, ukončení sběru údajů 31. ledna 2016, medián doby pozorování 34/35 měsíců §§ Závěrečná analýza, ukončení sběru údajů 30. července 2021, medián doby pozorování 94 měsíců ¶ Dosud neúplné údaje. V době analýzy nebyl dosažen medián # neupraveno v důsledku multiplicity **Posuzováno podle modifikovaných kritérií dle Chesona z roku 2007 ‡ Konec úvodní léčby = konec úvodní fáze, nezahrnuje udržovací monoterapii Obrázek 5 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese posuzovaného zkoušejícím lékařem u pacientů s dříve neléčeným FL (Studie BO21223/GALLIUM), závěrečná analýza* R-Chemo: Rituximab plus chemoterapie, G-Chemo: Gazyvaro plus chemoterapie, HR: poměr rizik, CI: interval spolehlivosti *Závěrečná analýza, ukončení sběru údajů 30. července 2021, medián doby pozorování 94 měsíců Výsledky analýz podskupin Výsledky analýz podskupin (neupraveno v důsledku multiplicity) byly celkově konzistentní s výsledky pozorovanými v populaci pacientů s FL, což podporuje robustnost celkového výsledku (primární analýza, ukončení sběru údajů 31. ledna 2016). Hodnocené podskupiny zahrnovaly IPI, FLIPI, onemocnění s nádorovou náloží, B příznaky při zahájení, staging dle Ann Arbor Stage a ECOG při zahájení. Nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pacienty se skóre FLIPI 0-1 (nízké riziko) užívající přípravek Gazyvaro plus chemoterapie a rituximab plus chemoterapie (hodnoceno INV PFS HR 1,17 (95% CI 0,63; 2,19, 40 příhod PFS). Tato podskupina představovala 21 % (253/1202) populace s FL ITT (intent-to-treat) a u 16,3 % (40/245) se vyskytly příhody PFS. Navíc byly výzkumné analýzy podskupin PFS napříč chemoterapeutickými režimy (bendamustin, CHOP a CVP) konzistentní s výsledky pozorovanými v populaci, která dostávala přípravek Gazyvaro společně s chemoterapií. Pozorované poměry rizika podle podskupin chemoterapie byly následující; CHOP (n = 398): HR 0,77 (95% CI: 0,50; 1,20), CVP (n = 118): HR 0,63 (95% CI: 0,32; 1,21), a bendamustin (n = 686): HR 0,61 (95% CI: 0,43; 0,86). Pacientem hlášené výsledky Na základě dotazníku FACT-Lym získaného v průběhu léčby a fází následného sledování došlo u pacientů v obou léčebných ramenech ke klinicky významným zlepšením příznaků souvisejících s lymfomem definovaným zvýšením o ≥ 3 body oproti výchozí hodnotě v dílčí škále Lymfomu, zvýšením o ≥ 6 bodů oproti výchozí hodnotě ve skóre FACT Lym TOI a zvýšením o ≥ 7 bodů oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre FACT Lym. Skóre přínosnosti EQ-5D byly obdobné při zahájení, v průběhu léčby i v průběhu následného sledování. Mezi léčebnými rameny nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v HRQOL nebo v měřeních zdravotního stavu. Z důvodu otevřeného stylu studie mají být výsledky pacientů interpretovány s obezřetností. Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi (studie GAO4753g/GADOLIN). V otevřené, multicentrické, randomizované klinické studii fáze III (GAO4753g/GADOLIN) bylo hodnoceno 396 pacientů s iNHL, kteří neodpověděli na léčbu nebo u kterých došlo k progresi onemocnění během 6 měsíců po poslední dávce rituximabu nebo režimu obsahujícím rituximab (včetně rituximabu v monoterapii jako součást úvodní nebo udržovací léčby). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě samotným bendamustinem (B) (n = 202) nebo k léčbě přípravkem Gazyvaro v kombinaci s bendamustinem (G+B) v 6 28denních cyklech. Pacienti v rameni G+B, u kterých nedošlo k progresi onemocnění, (tzn. u pacientů s kompletní léčebnou odpovědí (CR), částečnou léčebnou odpovědí (PR) nebo stabilním onemocněním (SD) na konci úvodní léčby) pokračovali v udržovací léčbě přípravek Gazyvaro každé dva měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění (podle toho, co nastalo dříve). Pacienti byli stratifikováni podle regionu, subtypu iNHL (folikulární vs jiné než folikulární), typu refrakterity na rituximab (refrakterní na předchozí monoterapii rituximab vs refrakterní na předchozí kombinaci rituximabu s chemoterapií) a podle počtu předchozích linií léčby (≤ 2 vs > 2). Demografické údaje a vstupní charakteristiky byly mezi léčebnými rameny vyrovnané (medián věku 63 let, většina pacientů byla bílé rasy (88 %) a mužského pohlaví (58 %). Většina pacientů měla folikulární lymfom (81 %). Medián doby od vstupní diagnózy byl 3 roky a medián počtu předchozí léčby byl 2 (od 1 do 10); 44 % pacientů podstoupilo 1 předchozí léčbu a 34 % 2 předchozí léčby. Přípravek Gazyvaro byl podáván nitrožilní infuzí v dávce 1 000 mg v den 1, den 8 a den 15 1. cyklu léčby a v den 1 2.-6. cyklu léčby a u pacientů, u kterých nedošlo k progresi onemocnění, každé dva měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění (podle toho, co nastalo dříve). Bendamustin byl podáván nitrožilně v den 1 a den 2 každého cyklu léčby (cykly 1 až 6) v dávce 90 mg/m 2 /den, pokud byl podáván v kombinaci s přípravkem Gazyvaro, nebo v dávce 120 mg/m 2 /den, pokud byl podáván samotný. Všech 6 cyklů léčby podstoupilo 79,4 % pacientů léčených kombinací G+B ve srovnání s 66,7 % v rameni B. Primární analýza založená na hodnocení Independent Review Committee (IRC) prokázala statisticky významné 45% snížení rizika progrese onemocnění či úmrtí u pacientů s iNHL léčených kombinací G+B s následnou udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro oproti pacientům léčeným samotným bendamustinem. Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí zaznamenané v populaci pacientů s iNHL je dáno podskupinou pacientů s FL. Většina pacientů ve studii GAO4753g měla FL (81,1 %). Výsledky účinnosti z primární analýzy u populace pacientů s FL jsou shrnuty v tabulce 15 a na obrázcích 6 a 8. 11,6 % pacientů mělo lymfom z marginální zóny (MZL) a 7,1 % mělo lymfom z malých lymfocytů (SLL). Poměr rizik přežití bez progrese hodnocené IRC u populace bez folikulárního lymfomu byl 0,94 [95% CI: 0,49; 1,90]. Ohledně účinnosti u subpopulací pacientů s MZL a SLL nemohou být učiněny konečné závěry. V závěrečné analýze byl u pacientů s FL v rameni B medián sledování 45,9 měsíce (od 0 do 100,9 měsíce) a 57,3 měsíce (od 0,4 do 97,6 měsíce) u pacientů v G+B rameni, zastupující dodatečných 25,6 měsíce a 35,2 měsíce mediánu sledování od doby primární analýzy u ramen B a G+B. Vzhledem k tomu, že hodnocení IRC nepokračovalo, byly v závěrečné analýze hlášeny pouze zkoušejícím hodnocené cílové parametry. Celkově, výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícím byly v souladu s tím, co bylo pozorováno v primární analýze. Celkové přežití (OS) u pacientů s FL bylo stabilní s delší dobou sledování (viz obrázek 7); poměr rizik pro riziko úmrtí byl 0,71 (95% CI: 0,51; 0,98). Tabulka 15 Shrnutí výsledků účinnosti primární analýzy u pacientů s FL # ve studii GAO4753g/GADOLIN Bendamustin n = 166 Gazyvaro + bendamustin s následnou udržovací léčbou přípravkem Gazyvaron = 155 Medián doby sledování: 20 měsíců Medián doby sledování: 22 měsíců Primární cílový parametr u populace s FL PFS hodnocené IRC (PFS-IRC) Počet (%) pacientů s příhodou 90 (54,2 %) 54 (34,8 %) Medián doby do příhody (měsíce, 95% CI) 13,8 (11,4; 16,2) NR (22,5;-) HR (95% CI) 0,48 (0,34; 0,68) p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*) < 0,0001 Sekundární cílový parametr PFS hodnocené zkoušejícím (PFS-INV) Počet (%) pacientů s příhodou 102 (61,4 %) 62 (40,0 %) Medián doby do příhody (měsíce, 95% CI) 13,7 (11,0; 15,5) 29,2 (17,5;-) HR (95% CI) 0,48 (0,35; 0,67) p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*) < 0,0001 Nejlepší celková odpověď (BOR)(hodnoceno IRC) § Počet pacientů zařazených do analýzy 161 153 Pacienti s léčebnou odpovědí (%) (CR/PR) 124 (77,0 %) 122 (79,7 %) Rozdíl ve výskytu odpovědi (95% CI) 2,72 (-6,74; 12,18) p-hodnota (Cochran-Mantel-Haenszel test) 0,6142 Pacienti s kompletní léčebnou odpovědí(%) 31 (19,3 %) 24 (15,7 %) Bendamustin n = 166 Gazyvaro + bendamustin s následnou udržovací léčbou přípravkem Gazyvaron = 155 Medián doby sledování: 20 měsíců Medián doby sledování: 22 měsíců Pacienti s částečnou léčebnou odpovědí(%) 93 (57,8 %) 98 (64,1 %) Pacienti se stabilním onemocněním (%) 18 (11,2 %) 13 (8,5 %) Trvání odpovědí (DOR) (hodnoceno IRC) Počet pacientů zařazených do analýzy 127 122 Počet (%) pacientů s příhodou 74 (58,3 %) 36 (29,5 %) Medián trvání (měsíce) DOR (95% CI) 11,9 (8,8; 13,6) NR (25,4;-) HR (95% CI) 0,36 (0,24; 0,54) Celkové přežití (data dosud nejsou zralá) Počet (%) pacientů s příhodou 36 (21,7 %) 25 (16,1 %) Medián doby do příhody (měsíce) NR NR HR (95% CI) 0,71 (0,43; 1,19) p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*) 0,1976 IRC: Výbor pro nezávislý přezkum; PFS: přežití bez progrese; HR: poměr rizik; CI: interval spolehlivosti, NR = Nedosaženo # Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi *Pro analýzu byly použity stratifikační faktory typ refrakterity (monoterapie rituximabem vs. kombinace rituximabu s chemoterapií) a počet předchozích linií léčby (≤ 2 vs > 2). Ve studii byl použit také stratifikační faktor folikulární lymfom vs jiné typy lymfomu, ale ten není možno použít v dílčí analýze pacientů s FL. § Nejlepší odpověď v průběhu 12 měsíců od začátku léčby Obrázek 6 Kaplan-Meierova křivka PFS hodnocené IRC u pacientů s FL # (Studie GAO4753g/GADOLIN) # Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi Obrázek 7 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s FL v době závěrečné analýzy (studie GAO4753g/GADOLIN) Výsledky analýz podskupin Výsledky analýz podskupin byly v zásadě shodné s výsledky pozorovanými v populaci pacientů s FL, což podporuje robustnost celkových výsledků. Obrázek 8 Přežití bez progrese hodnocené IRC u podskupiny pacientů s FL* # (Studie GAO4753g/GADOLIN) *předem definované analýzy provedené na populaci se záměrem léčit (ITT) byly provedeny také na populaci pacientů s FL; analýza dvojitě refrakterních pacientů (tzn. nedostatečná odpověď nebo progrese onemocnění během léčby nebo do 6 měsíců od ukončení léčby režimem obsahujícím alkylační látku) byla exploratorní. # Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi Studie MO40597 (GAZELLE) hodnotící krátkodobou infuzi Bezpečnost krátkodobé (přibližně 90minutové) infuze obinutuzumabu podávaného v kombinaci s CHOP, CVP nebo bendamustinem jako chemoterapií hodnotila multicentrická, otevřená, jednoramenná studie se 113 pacienty s dříve neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem (studie MO40597/GAZELLE). Pacienti dostali první cyklus obinutuzumabu standardní rychlostí infuze ve dnu 1, 8 a 15 cyklu 1. Pacienti, u kterých se během prvního cyklu nevyskytly žádné IRR stupně ≥ 3, dostávali od cyklu 2 krátkodobé infuze. Primárním cílovým parametrem studie byl podíl pacientů, u kterých se vyskytla IRR stupně ≥ 3 v souvislosti s krátkodobou infuzí během cyklu 2, mezi pacienty, kteří dříve dostali 3 standardní infuze obinutuzumabu během cyklu 1, po kterých se nevyskytla IRR stupně ≥ 3. U pacientů, kteří v cyklu 2 dostali krátkodobé infuze, se nevyskytly žádné IRR stupně ≥ 3. Po cyklu 2 se pouze u jednoho pacienta vyskytla IRR stupně 3 (hypertenze v cyklu 5). Viz bod 4.8 Nežádoucí účinky. Výsledky hlášené pacienty Z důvodu otevřeného stylu studie mají být výsledky pacientů interpretovány s obezřetností. Na základě dotazníku FACT-Lym a škály EQ-5D shromažďovaných v průběhu léčby i v následném sledování byla v pivotních studiích kvalita života související se zdravotním stavem zachována bez významných rozdílů mezi léčebnými skupinami. U pacientů s FL však přidání přípravku Gazyvaro k bendamustinu prodloužilo dobu do zhoršení kvality života související se zdravotním stavem měřeného pomocí FACT-Lym TOI o 2,2 měsíce (medián 5,6 versus 7,8 měsíce pro B a kombinaci G+B HR = 0,83; 95% CI: 0,60; 1,13). Lupusová nefritida Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie fáze III s paralelními skupinami (CA41705/REGENCY) u pacientů s lupusovou nefritidou třídy III nebo IV podle klasifikace ISN/RPS z roku 2003, s přidruženou třídou V nebo bez ní, léčených standardní terapií sestávající z mofetil-mykofenolátu (MMF) a kortikosteroidů. Pacienti měli aktivní nebo aktivní/chronickou lupusovou nefritidu třídy III nebo IV podle klasifikace ISN/RPS z roku 2003, s přidruženou proliferativní třídou V nebo bez ní, stanovenou na základě renální biopsie, aktuální nebo předchozí pozitivní antinukleární protilátky (ANA), poměr bílkovin a kreatininu v moči (UPCR) ≥ 1 g/g a obdrželi alespoň jednu dávku pulzního intravenózního methylprednisolonu (≥ 250 mg) nebo ekvivalentní léčbu LN během 6 měsíců před screeningem či během screeningu. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 nebo pacienti vyžadující dialýzu nebo transplantaci, se sklerózou > 50 % glomerulů při biopsii ledviny, s přítomností rychle progredující glomerulonefritidy, se známkami aktivní infekce, po podání anti-CD20 terapie < 9 měsíců před screeningem či během screeningu nebo po podání cyklofosfamidu, takrolimu, cyklosporinu či voklosporinu v průběhu 2 měsíců před screeningem nebo během screeningu byli ze studie vyloučeni. Celkem 271 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 k intravenóznímu podání přípravku Gazyvaro v dávce 1 000 mg nebo placeba, v kombinaci s MMF v dávce 2-2,5 g/den a postupně snižovanou dávkou kortikosteroidů, a bylo hodnoceno po dobu 76 týdnů. Pacienti randomizovaní k podávání přípravku Gazyvaro byli dále randomizováni v poměru 1 : 1 k intravenóznímu podání přípravku Gazyvaro v dávce 1 000 mg v 1. den a 2., 24., 26., 50. a 52. týden (rameno 1), nebo přípravku Gazyvaro v dávce 1 000 mg v 1. den a 2., 24., 26. a 52. týden (rameno 2). Souhrnné údaje o účinnosti přípravku Gazyvaro zahrnující obě léčebná ramena jsou uvedeny v tabulce 16. Všichni pacienti dostávali perorální prednison v dávce 0,5 mg/kg/den (maximálně 60 mg/den) a setrvali u této dávky do 2. týdne. Od 15. dne bylo zahájeno snižování dávky prednisonu s cílem dosáhnout cílové dávky 5 mg/den do 24. týdne. Od 24. týdne do 80. týdne byl prednison udržován v nízké dávce (5 mg/den). Medián věku pacientů byl 31 let; 84,5 % tvořily ženy, 57,6 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, 47,6 % běloši, 14,8 % černoši nebo Afroameričané. Distribuce podle třídy biopsie ledviny byla 39,5 % třída III, 60,5 % třída IV a 31,4 % mělo přidruženou třídu V. Průměrná (SD) eGFR při zahájení léčby byla 102,3 (± 30,8) ml/min/1,73 m 2 . Průměrná (SD) UPCR při zahájení léčby byla 3,34 (± 2,87) mg/mg, přičemž 42,2 % pacientů vykazovalo při zahájení léčby UPCR ≥ 3 mg/mg. Při zahájení léčby mělo 17 % pacientů lehkou (eGFR 60 až < 90 ml/min/1,73 m 2 ) a 11,4 % pacientů středně těžkou (eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m 2 ) poruchu funkce ledvin. Primární výsledný ukazatel byl podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní renální odpovědi (CRR) v 76. týdnu, definované jako splnění všech následujících kritérií: UPCR < 0,5 g/g; odhad glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 85 % výchozí hodnoty vypočtené podle rovnice CKD-EPI z roku 2009 (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration); bez výskytu následujících interkurentních událostí: záchranná léčba, selhání léčby, úmrtí nebo předčasné ukončení účasti ve studii. Klíčové sekundární výsledné ukazatele zahrnovaly: podíl pacientů, kteří dosáhli CRR se současným úspěšným vysazením prednisonu v 76. týdnu, podíl pacientů, kteří dosáhli proteinurické odpovědi v 76. týdnu, a podíl pacientů, u nichž došlo k úmrtí nebo k příhodám souvisejícím s ledvinami do 76. týdne. Výsledky Podíl pacientů s lupusovou nefritidou, kteří dosáhli CRR v 76. týdnu, byl významně vyšší (46,4 %) u pacientů léčených přípravkem Gazyvaro v kombinaci se standardní terapií ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo se standardní terapií (33,1 %). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 16. Tabulka 16 Výsledky účinnosti u dospělých pacientů s lupusovou nefritidou (REGENCY/CA41705) Placebo + standardní terapie ^ (n = 136) Přípravek Gazyvaro + standardní terapie ^ (n = 135) Primární cílový parametr CRR v 76. týdnu (%) 33,1 46,4 Rozdíl v léčbě (95% CI) 13,40 (1,95; 24,84) p-hodnota 0,0232 Komponenty CRR: UPCR < 0,5 49 (36,0 %) 64 (47,4 %) eGFR ≥ 85 % výchozí hodnoty 103 (75,7 %) 113 (83,7 %) Žádný výskyt interkurentníchpříhod 102 (75,0 %) 120 (88,9 %) Klíčové sekundární cílové parametry CRR s úspěšným vysazenímprednisonu v 76. týdnu (%) * 30,9 42,7 Rozdíl v léčbě (95% CI) 11,88 (0,57; 23,18) p-hodnota 0,0421 Proteinurická odpověďv 76. týdnu (%) # 41,9 55,5 Rozdíl v léčbě (95% CI) 13,68 (2,01; 25,36) p-hodnota 0,0227 CRR: kompletní renální odpověď; CI: interval spolehlivosti; UPCR: poměr bílkovin a kreatininu v moči; eGFR: odhad glomerulární filtrace ^ mofetil-mykofenolát (MMF) a kortikosteroidy * CRR v 76. týdnu bez postupného vysazování prednisonu > 7,5 mg/den nebo ekvivalentu od 64. do 76. týdnu # UPCR < 0,8 g/g v 76. týdnu a žádný výskyt následujících interkurentních příhod: záchranná léčba, selhání léčby, úmrtí nebo předčasné ukončení účasti ve studii Imunogenita Výsledky imunologických vyšetření jsou výrazně závislé na několika faktorech včetně senzitivity a specificity testu, metodologie testu, robustnosti testu ke kvantitě přípravku Gazyvaro/protilátka v cirkulaci, zacházení se vzorkem, načasování sběru vzorků, souběžné medikaci a základního onemocnění. Z tohoto důvodu porovnávání incidence protilátek proti přípravku Gazyvaro s incidencí protilátek proti dalším přípravkům může být zavádějící. V pivotní CLL studii BO21004/CLL11 byli pacienti opakovaně vyšetřováni na přítomnost protilátek proti přípravku Gazyvaro (ATA – anti-therapeutic antibodies). U pacientů léčených přípravkem Gazyvaro mělo prokázanou přítomnost ATA po 12 měsících následného sledování 8 ze 140 pacientů v randomizační fázi studie a 2 ze 6 ve vstupní fázi studie. U žádného z těchto pacientů se nevyskytla anafylaktická či hypersenzitivní reakce, které by byla přičítána ATA, ani u nich nedošlo k ovlivnění léčebné odpovědi. U žádného pacienta s iNHL léčeného ve studii GA04753g/GADOLIN nedošlo k rozvoji HAHA (Human Anti-Human Antibody). Ve studii BO21223/GALLIUM došlo k rozvoji HAHA u 1/565 pacientů s ukončenou indukční léčbou (0,2 % pacientů po vstupním hodnocení do studie). Ačkoliv klinický význam HAHA je neznámý, možná souvislost mezi HAHA a klinickým průběhem nemůže být vyloučena. U pacientů léčených přípravkem Gazyvaro ve studiích LN mělo celkem 12 z 200 (6 %) pacientů alespoň jeden vzorek ADA pozitivní zaznamenaný kdykoli během studií. U šesti (3 %) subjektů byly vzorky ADA pozitivní již při zahájení léčby. Dva z těchto šesti pacientů, kteří byli ADA pozitivní při zahájení léčby, zůstali ADA pozitivní po celou dobu studií, jeden měl vzorek ADA pozitivní po zahájení studie a u zbývajících tří pacientů byly všechny vzorky po zahájení studie ADA negativní. Šest (3 %) pacientů s výchozím vzorkem ADA negativním mělo po zahájení léčby titr ADA pozitivní (ADA indukované léčbou). Žádný z těchto 12 pacientů s titrem ADA pozitivním kdykoli během léčby neprodělal během studie IRR ani anafylaktickou či hypersenzitivní reakci. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Gazyvaro u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci CLL a FL (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Gazyvaro u jedné nebo více podskupin pediatrické populace se systémovým lupus erythematosus včetně LN (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).