TRIMBOW 172MCG/5MCG/9MCG Roztok k inhalaci v tlakovém obalu

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, sympatomimetika v kombinaci s anticholinergiky, včetně trojkombinací s kortikosteroidy. ATC kód: R03AL09. Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Přípravek Trimbow obsahuje beklometason-dipropionát, formoterol a glykopyrronium (BDP/FF/G) ve formě roztoku vytvářejícího aerosol se zvláště jemnými částicemi s průměrným aerodynamickým průměrem inhalovaných částic (mass median aerodynamic diameter, MMAD) přibližně 1,1 mikrometru a při současné depozici všech tří složek.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Aerosolové částice přípravku Trimbow jsou v průměru mnohem menší než částice podané v přípravcích, které nejsou ve formě zvláště jemného aerosolu. U beklometason-dipropionátu to způsobuje mnohem silnější účinek než u přípravků, u kterých při podání nedochází k distribuci zvláště jemných částic (100 mikrogramů beklometason-dipropionátu v přípravku Trimbow se zvláště jemnými částicemi odpovídá 250 mikrogramům beklometason-dipropionátu v přípravku, který není ve formě zvláště jemného aerosolu). Beklometason-dipropionát Beklometason-dipropionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách vykazuje glukokortikoidní protizánětlivý účinek v plicích. Glukokortikoidy se široce využívají k supresi zánětu u chronických zánětlivých onemocnění dýchacích cest. Jejich účinek je zprostředkován vazbou na receptory glukokortikoidů v cytoplazmě vedoucí ke zvýšené transkripci genů protizánětlivých proteinů. Formoterol Formoterol je selektivní beta2-adrenergní agonista, který vyvolává relaxaci hladkého svalstva bronchů u pacientů s reverzibilní obstrukcí dýchacích cest. Bronchodilatační účinek se dostavuje rychle, během 1–3 minut po inhalaci, a trvá 12 hodin po podání jedné dávky. Glykopyrronium Glykopyrronium je dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů (anticholinergikum) s vysokou afinitou, používaný k inhalaci při bronchodilatační léčbě. Glykopyrronium působí prostřednictvím zablokování bronchokonstrikčního účinku acetylcholinu v buňkách hladkého svalstva dýchacích cest, a vede tedy k rozšíření dýchacích cest. Bylo prokázáno, že glykopyrronium-bromid je antagonista muskarinových receptorů s vysokou afinitou s více než 4násobnou selektivitou pro lidské receptory M3 než pro lidský receptor M2. Klinická účinnost a bezpečnost Program klinického vývoje fáze III u astmatu zahrnoval dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie s aktivní kontrolou trvající 52 týdnů; jedna studie byla provedena se střední dávkou ICS (BDP/FF/G 87/5/9, TRIMARAN), druhá s vysokou dávkou ICS (BDP/FF/G 172/5/9, TRIGGER). Obě studie byly provedeny u dospělých pacientů s klinickou diagnózou astmatu, jejichž stav nebyl kontrolován duální udržovací léčbou pomocí střední dávky (TRIMARAN) nebo vysoké dávky (TRIGGER) kombinace ICS/LABA (skóre v dotazníku ACQ 7 ≥ 1,5).Aby byli pacienti způsobilí k zařazení, museli mít v předchozím roce alespoň jednu exacerbaci astmatu, jež vyžadovala léčbu systémovými kortikosteroidy, návštěvu na pohotovosti či hospitalizaci. Studie TRIMARAN srovnávala dvě dávky BDP/FF/G 87/5/9 dvakrát denně (n = 579) se dvěma dávkami fixní kombinace beklometason-dipropionátu (BDP) a formoterolu (FF) 100/6 mikrogramů dvakrát denně (podaná dávka 84,6/5,0) (n = 576). Studie TRIGGER porovnávala dvě dávky BDP/FF/G 172/5/9 dvakrát denně (n = 573) se dvěma dávkami fixní kombinace BDP a FF 200/6 mikrogramů dvakrát denně samotnými (podaná dávka 177,7/5,1) (n = 576) nebo přidanými ke dvěma dávkám tiotropia 2,5 mikrogramu používaným jednou denně (n = 288) v rámci ramene s otevřenou léčbou magistraliter trojkombinací. Primárním cílem studií bylo prokázat superioritu buď BDP/FF/G 87/5/9 nebo BDP/FF/G 172/5/9 (dvě inhalace dvakrát denně) ve srovnání s příslušným přípravkem ve fixní dvojkombinaci (střední nebo vysoká dávka ICS/LABA) v rámci koprimárních cílových parametrů (změna hodnoty FEV 1 před podáním dávky v týdnu 26 v porovnání s výchozím stavem a změna četnosti středně těžkých a těžkých exacerbací během 52 týdnů). Síla studie TRIGGER nebyla nastavena tak, aby umožnila vyhodnocení komparativní účinnosti BDP/FF/G 172/5/9 ve srovnání s BDP/FF + tiotropium 2,5 mikrogramu. Popisné výsledky uvádí tabulka 1. Medián věku pacientů zařazených do zmíněných dvou pivotních studií byl 54 let. Méně než 20 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších a zhruba 60 % pacientů byly ženy. Během studie používalo nástavec AeroChamber Plus přibližně 16 % (TRIMARAN) a 23 % (TRIGGER) pacientů. Snížení počtu exacerbací astmatu Ve studii TRIMARAN snížil BDP/FF/G 87/5/9 v porovnání s fixní kombinací BDP/FF 100/6 mikrogramů významně četnost středně těžkých/těžkých exacerbací (upravený poměr četnosti 0,846, 95 % CI [0,725; 0,987]). Také ve studii TRIGGER snížil BDP/FF/G 172/5/9 četnost středně těžkých/těžkých exacerbací více než fixní kombinace BDP/FF 200/6 mikrogramů, avšak tento účinek nedosáhl statistické významnosti (upravený poměr četnosti 0,880, 95 % CI [0,751; 1,030], p = 0,11). V důsledku provedení hierarchických testů vedly všechny hodnoty cílových parametrů účinnosti ze studie TRIGGER a předem specifikované analýzy těžkých exacerbací (souhrnné údaje ze studií TRIMARAN a TRIGGER) ke stanovení pouze nominálních p-hodnot (tabulka 1). Údaje ze studií TRIMARAN a TRIGGER naznačují, že doba do první středně těžké/těžké exacerbace (sekundární cílový parametr) se v rameni s trojkombinací ve srovnání s příslušným ramenem dvojkombinace prodloužila. Účinky na funkci plic V obou studiích zlepšil BDP/FF/G 87/5/9 a BDP/FF/G 172/5/9 po 26 týdnech léčby parametry plicní funkce FEV1 před podáním dávky (koprimární cílový parametr), peak0-3h FEV1 a ranní maximální výdechový průtok (klíčový sekundární cílový parametr) v porovnání s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramů a 200/6 mikrogramů, v uvedeném pořadí. Všechna zlepšení byla statisticky významná (viz tabulka 1). Tabulka 1 – Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů Studie TRIMARAN TRIGGER Srovnávané přípravkyn = počet pacientů randomizovaných na léčebné rameno BDP/FF/G 87/5/9 (n = 579)vs.BDP/FF 1 84,6/5 n = 576) BDP/FF/G 172/5/9 (n = 573)vs.BDP/FF 1 177,7/5,1 (n = 576) BDP/FF/G 172/5/9 (n = 573)vs.BDP/FF 1 177,7/5,1 +tiotropium 2,5 2 (n = 288) Primární cílové parametry FEV1 před podáním dávky po 26 týdnech (koprimární cílový parametr) Léčebný rozdíl +57 ml +73 ml -45 ml p-hodnota p = 0,008 p = 0,003* p = 0,125* Středně těžké/těžké exacerbace během 52 týdnů (koprimární cílový parametr) Upravená četnost na pacienta/rok 1,83 vs. 2,16 1,73 vs. 1,96 1,73 vs. 1,63 Změna četnosti -15,4 % -12,0 % +7,0 % p-hodnota p = 0,033 p = 0,110 (n.s.) p = 0,502* Klíčové sekundární a sekundární cílové parametry Peak0-3h FEV1 po 26 týdnech (klíčový sekundární cílový parametr) Léčebný rozdíl +84 ml +105 ml -33 ml p-hodnota p < 0,001 p < 0,001* p = 0,271* Ranní maximální výdechový průtok (PEF) během 26 týdnů (klíčový sekundární cílový parametr) Léčebný rozdíl +8 l/min +8 l/min -0,2 l/min p-hodnota p < 0,001 p = 0,001* p = 0,951* Četnost těžkých exacerbací během 52 týdnů, souhrnná analýza (klíčový sekundární cílový parametr) Upravená četnost na pacienta/rok 0,24 vs. 0,31 n. a. Změna četnosti -23,0 % p-hodnota p = 0,008* Doba do první středně těžké/těžké exacerbace během 52 týdnů (sekundární cílový parametr) Poměr rizik 0,84 0,80 1,03 p-hodnota p = 0,022* p = 0,003* p = 0,777* Doba do první těžké exacerbace během 52 týdnů, souhrnná analýza (sekundární cílový parametr) Poměr rizik 0,79 n.a. p-hodnota p = 0,011* Koprimární cílové parametry (FEV1 před podáním dávky v týdnu 26 a četnosti středně těžkých a těžkých exacerbací během 52 týdnů) a klíčové sekundární cílové parametry (peak0-3h FEV1 v týdnu 26, ranní PEF během 26 týdnů a četnost těžkých exacerbací [souhrnná analýza ze studií TRIMARAN a TRIGGER] během 52 týdnů) byly součástí sestupného uzavřeného ověřovacího testovacího procesu, a tedy kontrolované z hlediska multiplicity. Jelikož hodnocení superiority nedosáhlo u jednoho z koprimárních cílových parametrů ve studii TRIGGER statistické významnosti, výsledky pro cílové parametry účinnosti ze studie TRIGGER a četnost těžkých exacerbací (souhrnná analýza) jsou nominální p-hodnoty a uvádí se zde pro účely popisu. Protože síla studie TRIGGER nebyla nastavena tak, aby umožnila vyhodnocení komparativní účinnosti BDP/FF/G 172/5/9 ve srovnání s BDP/FF 177,7/5,1 plus tiotropium 2,5 mg, není jasné, zda jsou pozorované rozdíly reálné nebo zda se jedná o náhodný výsledek. n.a. = není relevantní (not applicable) n.s. = není statisticky významné (not statistically significant) 1 = fixní kombinace beklometason-dipropionátu (BDP) a formoterol-fumarátu (FF) 2 = skupina otevřené léčby magistraliter přípravkem * = nominální p-hodnoty Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Trimbow nebyla u dětí a dospívajících do 18 let věku s astmatem dosud stanovena (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).