ANKTIVA 400MCG Koncentrát pro intravezikální suspenzi

Farmakoterapeutická skupina: Interleukiny, ATC kód: L03AC03 Mechanismus účinku Nogapendekin alfa inbakicept je agonista receptoru IL-15.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ IL-15 vysílá signály prostřednictvím heterotrimerního receptoru, který se skládá z podjednotky společného gama řetězce (γc), podjednotky beta řetězce (βc) a alfa podjednotky specifické pro IL-15, receptoru IL-15 α. IL-15 je trans-prezentován receptorem IL-15 α sdílenému receptoru IL-2/IL-15 (βc a γc) na povrchu CD4+ a CD8+ T buněk a NK buněk. Vazba nogapendekinu alfa inbakiceptu na jeho receptor vede k proliferaci a aktivaci NK, CD4+, CD8+ a paměťových T buněk bez proliferace imunosupresivních Treg buněk. Farmakodynamické účinky Imunogenita Ve studii QUILT-2.005 fáze 2b se u 5 % subjektů vyskytly protilátky proti léčivu (ADA; anti-drug antibodies) vzniklé v důsledku léčby. Ve studii QUILT-3.032 se u 3 % subjektů vyskytly protilátky proti léčivu vzniklé v důsledku léčby. Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost. Nicméně k dispozici je jen omezené množství dat. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost léčby byla hodnocena v rámci studie QUILT-3.032, jednoramenné, otevřené, multicentrické studie u 100 dospělých pacientů s vysoce rizikovým BCG-nereagujícím NMIBC s CIS s papilárním onemocněním Ta/T1 nebo bez nich po transuretrální resekci. BCG-nereagující vysoce rizikový NMIBC CIS byl definován jako přetrvávající nebo rekurentní CIS samotný nebo s onemocněním stadia Ta/T1 do 12 měsíců od dokončení adekvátní BCG terapie. Adekvátní BCG terapie byla definována jako podání alespoň 5 z 6 dávek počáteční indukční léčby plus alespoň 2 ze 3 dávek udržovací léčby nebo alespoň 2 ze 6 dávek druhé indukční léčby. Všichni pacienti s onemocněním stadia Ta nebo T1 podstoupili před léčbou transuretrální resekci nádoru močového měchýře (TURBT) k odstranění veškerého resekovatelného onemocnění. Reziduální CIS, který nebyl přístupný pro úplnou resekce, fulguraci nebo kauterizaci, byl povolen. Z klinické studie byli vyloučeni pacienti s anamnézou nebo prokázanou přítomností invazivního (infiltrujícího svalovinu močového měchýře, tj. T2, T3, T4), lokálně pokročilého, metastazujícího a/nebo extravezikálního (tj. močová trubice, močovod nebo ledvinná pánvička) karcinomu močového měchýře, a imunokompromitovaní pacienti s dlouhodobou systémovou léčbou kortikosteroidy (denně perorálně > 10 mg prednisonu nebo ekvivalent). Pacienti dostávali 400 mikrogramů přípravku ANKTIVA s BCG jednou týdně po dobu 6 po sobě jdoucích týdnů během indukční léčby a poté jednou týdně každé 3 týdny ve 4., 7., 10., 13. a 19. měsíci (celkem 15 dávek) u pacientů bez onemocnění Ta nebo s onemocněním Ta nízkého stupně. Přítomnost Ta nízkého stupně vyžadovala před instilací provedení zákroku TURBT. V případě potřeby bylo povoleno odložení léčby až o 28 dní po zákroku TURBT/biopsii. Pacienti s přetrvávajícím CIS nebo onemocněním Ta vysokého stupně po 3 měsících byli způsobilí k podání druhého indukčního cyklu léčby. Pacienti s přetrvávající kompletní odpovědí, definovanou jako negativní výsledky cystoskopie (s TURBT/biopsiemi podle potřeby) a cytologie moči v měsíci 25, byli způsobilí k dalším instilacím podávaným jednou týdně po dobu 3 po sobě jdoucích týdnů v měsících 25, 31 a 37, maximálně však 9 dalších instilací. Hodnocení stavu nádoru se provádělo každé 3 měsíce po dobu až dvou let. Hodnocení přetrvávající odpovědi v období po 24. měsíci se řídilo místními standardy. K potvrzení CR bylo nutné provést náhodné nebo cystoskopicky řízené biopsie během prvních 6 měsíců po zahájení léčby. Hlavním měřítkem účinnosti byla kompletní odpověď (CR) kdykoli podle lokálního patologického vyšetření a délka trvání odpovědi. CR byla definována jako: Negativní cystoskopie a negativní (včetně atypické) cytologie moči; nebo Pozitivní cystoskopie s biopsií potvrzeným benigním NMIBC nebo NMIBC s nízkým stupněm Ta a negativní cytologií; nebo Negativní cystoskopie s maligní cytologií moči, pokud jsou splněna obě následující kritéria: i) rakovina je nalezena v horních močových cestách nebo prostatické močové trubici, a ii) náhodné biopsie močového měchýře jsou negativní. Návštěva, při které je cystoskopie negativní s jednou nebo více po sobě jdoucími chybějícími, podezřelými nebo maligními cytologiemi moči a následná cytologie moči je negativní nebo atypická a cystoskopie normální (nebo biopsie negativní, pokud je cystoskopie podezřelá nebo abnormální), je považována za kompletní odpověď. Medián věku pacientů byl 73 let (rozmezí 50-91 let); 87 % tvořili muži; etnické složení bylo následující: běloši (90 %), černoši (7 %), Asijci (1 %), příslušníci indiánských nebo aljašských původních národů (1 %) a neznámé (1 %); pacienti měli výchozí výkonnostní stav ECOG 0 (83 %) nebo 1 (17 %). Údaje o kouření nebyly v rámci studie QUILT-3.032 shromažďovány. Z celkového počtu pacientů v klinických studiích přípravku ANKTIVA pro BCG-nereagující NMIBC bylo 84 % ve věku 65 let nebo starších a 40 % ve věku 75 let nebo starších. Charakteristika nádoru při vstupu do studie byla CIS bez papilárního onemocnění Ta/T1 (74 %), CIS s papilárním onemocněním Ta (17 %), nebo CIS s papilárním onemocněním T1 +/- Ta (9 %). Výchozí stav vysoce rizikového NMIBC byl u 44 % pacientů refrakterní a u 56 % šlo o relaps. Medián počtu předchozích dávek BCG byl 12 dávek (rozsah: 5-48 dávek); 13 % pacientů dostalo předtím částečnou dávku BCG. Výchozí zobrazovací modalitou cystoskopie bylo pouze bílé světlo (63 %), bílé a modré světlo (28 %), úzkopásmové světlo (6 %) a neznámé (3 %). Medián délky následného sledování byl 25,68 měsíců. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v Tabulce 2. Třicet procent (n = 30) pacientů podstoupilo druhou indukční léčbu. Tabulka 2: Výsledky účinnosti ve studii QUILT-3.032 ANKTIVA s BCG(n = 100) Míra kompletní odpovědi (95% CI) 71 % (61, 80) Medián doby trvání kompletní odpovědi (DoR) (n = 71) 26,6 měsíců (13,0; 49,9) Rozpětí v měsícícha 0,0; 54+ měsíců Podíl subjektů s CR po 12 a 24 měsících % (n) s CR po 12 měsících 66 % (47/71) % (n) s CR po 24 měsících 42 % (30/71) + Označuje trvající remisi a Na základě 71 pacientů, kteří kdykoli dosáhli kompletní odpovědi; odráží období od okamžiku dosažení kompletní odpovědi. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ANKTIVA u všech podskupin pediatrické populace v léčbě karcinomu močového měchýře. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 . Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.