CABOMETYX 20MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX07.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanismus účinku Kabozantinib je malá molekula, která inhibuje víc receptorových tyrozinkináz (RTK) zapojených do růstu tumoru a angiogeneze, patologického remodelování kostí, lékové rezistence a metastatické progrese nádorového onemocnění. U kabozantinibu se hodnotila jeho inhibiční aktivita vůči různým kinázám a byl identifikován jako inhibitor MET (receptorový protein růstového faktoru hepatocytů) a VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) receptorů. Kabozantinib navíc inhibuje jiné tyrozinkinázy včetně receptoru GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptoru pro faktor kmenových buněk (KIT), TRKB, tyrozinkinázu-3 typu Fms (Fms-like tyrosine kinase-3 - FLT3) a TIE-2. Farmakodynamické účinky Kabozantinib vykazuje na dávce závislou inhibici růstu tumoru, regresi tumoru a/nebo inhibuje metastázy v širokém spektru předklinických modelů tumorů. Elektrofyziologie srdce V kontrolované klinické studii u pacientů s medulárním karcinomem štítné žlázy bylo pozorováno zvýšení korigovaného QT intervalu dle Fridericia (QTcF) oproti výchozí hodnotě o 10 – 15 ms ve 29. den (ale ne v první den) po zahájení léčby kabozantinibem (v dávce 140 mg denně). Tento účinek nebyl spojen se změnou morfologie srdeční křivky ani změnou rytmu. U žádného z pacientů léčených kabozantinibem v této studii ani ve studiích u pacientů s RCC, HCC nebo NET (v dávce 60 mg) nebyl potvrzen QTcF >500 ms. Klinická účinnost a bezpečnost Karcinom ledvin Randomizovaná studie u pacientů s RCC po předcházející terapii cílené na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) (METEOR) Bezpečnost a účinnost přípravku CABOMETYX při léčbě karcinomu ledvin po předcházející terapii cílené na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) byly hodnoceny v randomizované, otevřené multicentrické studii fáze 3 (METEOR). Pacienti (n = 658) s pokročilým RCC se složkou ze světlých buněk, dříve léčení alespoň jedním inhibitorem tyrozinkinázy VEGF receptoru (VEGFR TKI) byli randomizováni (1:1) do skupin k užívání kabozantinibu (n = 330) nebo everolimu (n = 328). Pacienti mohli v minulosti absolvovat i jiné terapie, např. cytokiny a protilátkami proti VEGF, receptorem programované buněčné smrti 1 (PD-1) nebo jeho ligandy. Zapojit se mohli i pacienti s léčenými metastázami v mozku. Přežití bez progrese (PFS) bylo hodnoceno zaslepeně nezávislou komisí radiologů a primární analýza byla provedena na prvních 375 randomizovaných pacientech. Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly výskyty objektivní odpovědi (ORR) a celkové přežití (OS). Posouzení tumoru probíhalo každých 8 týdnů po dobu prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů. Počáteční demografické parametry a parametry onemocnění byly v rameni s kabozantinibem a s everolimem podobné. Většina pacientů byli muži (75 %), medián věku byl 62 let. 71 % z nich bylo doposud léčeno jen jedním VEGFR TKI; 41 % pacientů dostávalo sunitinib jako jediný předcházející VEGFR TKI. Podle kritérií pro prognostické kategorie rizika Memorial Sloan Kettering Cancer Center mělo 46 % příznivý rizikový profil (0 rizikových faktorů), 42 % střední (1 rizikový faktor) a 13 % špatný rizikový profil (2 nebo 3 rizikové faktory). 54 % pacientů mělo metastázami zasaženo 3 nebo více orgánů, včetně plic (63 %), mízních uzlin (62 %), jater (29 %) a kostí (22 %). Medián doby léčby činil 7,6 měsíce (rozmezí 0,3 - 20,5) u pacientů užívajících kabozantinib a 4,4 měsíce (rozmezí 0,21-18,9) u pacientů užívajících everolimus. Kabozantinib vykázal statisticky významné zlepšení PFS oproti everolimu (obrázek 1 a tabulka 4). Plánovaná průběžná analýza OS byla provedena v době analýzy PFS a nedosáhla hranice potřebné při průběžném hodnocení pro statistickou významnost (202 příhod, HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). Při následné neplánované průběžné analýze OS bylo u pacientů ve skupině pacientů užívajících kabozantinib prokázáno statisticky významné zlepšení oproti skupině s everolimem (320 příhod, medián 21,4 vs. 16,5 měsíce; HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; obr. 2). Srovnatelné výsledky pro OS byly pozorovány při analýze (deskriptivní) následného sledování u 430 příhod. Explorativní analýzy PFS a OS v populaci s léčebným záměrem také ukázaly konzistentní výsledky ve prospěch kabozantinibu oproti everolimu u různých podskupin podle věku (<65 vs. ≥65), pohlaví, rizikové skupiny MSKCC (příznivý, střední, špatný profil), stavu ECOG (0 vs. 1), času od diagnózy do randomizace (<1 rok vs. ≥1 rok), MET stavu nádoru (vysoký/nízký/neznámý), kostních metastáz (absence vs. existence), viscerálních metastáz (absence vs. existence), viscerálních a kostních metastáz (absence vs. existence), počtu dříve podávaných VEGFR-TKI (1 vs. ≥2), doby trvání první léčby VEGFR-TKI (≤6 měsíců vs. >6 měsíců). Zjištěné nálezy výskytu objektivní odpovědi jsou shrnuty v tabulce 5. 1 .0 0 .9 0 .8 0 .7 0 .6 0 .5 0 .4 0 .3 0 .2 0 .1 0 .0 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 CABOMETYX Everolimus Pravděpodobnost přežití bez progrese Obr. 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese dle posouzení nezávislé komise radiologů u pacientů s RCC po předcházející terapii cílené na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) (prvních 375 randomizovaných pacientů) (METEOR) Počet pacientůs rizikem: 0 3 6 9Počet měsí 12 ců 15 18 CABOMETYX 187 152 92 68 20 6 2 Everolimus 188 99 46 29 10 2 0 Tabulka 4: Souhrn výsledků PFS dle posouzení nezávislé komise radiologů u pacientů s RCC po předcházející terapii cílené na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) (METEOR) Populace primární PFS analýzy Populace s léčebným záměrem Cílový parametr CABOMETYX Everolimus CABOMETYX Everolimus n = 187 n = 188 n = 330 n = 328 Medián PFS (interval spolehlivosti 95 %),měsíce 7,4 (5,6; 9,1) 3,8 (3,7; 5,4) 7,4 (6,6; 9,1) 3,9 (3,7; 5,1) HR (95% CI),hodnota p 1 0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001 0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001 1 stratifikovaný log rank test Obr. 2: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s RCC po předcházející terapii cílené na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) (METEOR) 1 .0 0 .9 0 .8 0 .7 0 .6 0 .5 0 .4 0 .3 0 .2 0 .1 0 .0 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 CABOMETYX Everolimus Pravděpodobnost celkového přežití Počet pacientů s rizikem: 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 CABOMETYX 330 318 296 264 239 178 105 41 6 3 0 Everolimus 328 307 262 229 202 141 82 32 8 1 0 Počet měsíců Tabulka 5: Shrnutí nálezů ORR dle posouzení nezávislé komise radiologů a posouzení zkoušejícími u pacientů s RCC po předcházející terapii cílené na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) Primární analýza ORR u populace s léčebným záměrem (provedena komisí radiologů) ORR u populace s léčebným záměrem podle posouzení zkoušejících Cílový parametr CABOMETYX Everolimus CABOMETYX Everolimus n = 330 n = 328 n = 330 n = 328 ORR (pouzečástečné odpovědi) (95% CI) 17 % (13 %,22 %) 3 % (2 %, 6 %) 24 % (19 %,29 %) 4 % (2 %, 7 %) hodnota p 1 p < 0,0001 p < 0,0001 Částečná odpověď 17 % 3 % 24 % 4 % Medián doby doprvní odpovědi, měsíce (95% CI) 1,91 (1,6; 11,0) 2,14 (1,9; 9,2) 1,91 (1,3; 9,8) 3,50 (1,8; 5,6) Stabilní onemocnění jakonejlepší odpověď 65 % 62 % 63 % 63 % Progrese nemocijako nejlepší odpověď 12 % 27 % 9 % 27 % 1 chí-kvadrát test Randomizovaná studie u dosud neléčených pacientů s karcinomem ledvin (CABOSUN). Bezpečnost a účinnost přípravku CABOMETYX při léčbě dosud neléčeného karcinomu ledvin byly hodnoceny v randomizované, otevřené multicentrické studii (CABOSUN). Pacienti (n = 157) s dosud neléčeným lokálně pokročilým nebo metastazujícím RCC se složkou ze světlých buněk byli randomizováni (1:1) do skupin k užívání kabozantinibu (n = 79) nebo sunitinibu (n = 78). Pacienti museli mít střední nebo špatný rizikový profil onemocnění podle definice kategorií rizikových skupin stanovené International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Pacienti byli stratifikováni podle IMDC rizikové skupiny a přítomnosti kostních metastáz (ano/ne). Přibližně 75 % pacientů podstoupilo před zahájením léčby nefrektomii. Pro vyhodnocení rizikového profilu jako střední byl splněn jeden nebo dva z následujících rizikových faktorů, zatímco pro špatný rizikový profil byly splněny tři nebo více faktorů: doba od diagnózy RCC do systémové léčby < 1 rok, Hgb < LLN, upravená hladina vápníku > ULN, KPS < 80 %, počet neutrofilů > ULN a počet trombocytů > ULN. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS). Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly výskyt objektivní odpovědi (ORR) a celkové přežití (OS). Posouzení tumoru probíhalo každých 12 týdnů. Počáteční demografické parametry a parametry onemocnění byly v rameni s kabozantinibem a se sunitinibem podobné. Většina pacientů byli muži (78 %), medián věku byl 62 let. Distribuce pacientů podle IMDC rizikových skupin byla 81 % střední rizikový profil (1-2 rizikové faktory) a 19 % špatný rizikový profil (≥3 rizikové faktory). Většina pacientů (87 %) měla stav ECOG 0 nebo 1; 13 % mělo stav ECOG 2. Třicet šest procent (36 %) pacientů mělo kostní metastázy. Kabozantinib vykázal statisticky významné zlepšení PFS oproti sunitinibu při retrospektivním zaslepeném posouzení nezávislou komisí radiologů (obrázek 3 a tabulka 6). Výsledky analýzy PFS určené zkoušejícím a nezávislou komisí radiologů byly konzistentní. U pacientů s pozitivním i negativním stavem MET byl prokázán příznivý účinek kabozantinibu ve srovnání se sunitinibem s vyšší aktivitou u pacientů s pozitivním stavem MET (HR=0,32 (0,16; 0,63) v porovnání s pacienty s negativním stavem MET (0,67 (0,37; 1,23)). Léčba kabozantinibem byla spojena s tendencí k delšímu přežití v porovnání se sunitinibem (tabulka 6). Studie nebyla určena k analýze OS a údaje nejsou dostatečné. Nálezy ohledně výskytu objektivní odpovědi (ORR) jsou shrnuty v tabulce 6. Obr. 3: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese dle posouzení nezávislé komise radiologů u pacientů s dosud neléčeným RCC Tabulka 6: Výsledky účinnosti u pacientů s dosud neléčeným RCC (ITT populace, CABOSUN) CABOMETYX(n=79) sunitinib(n=78) Přežití bez progrese (PFS) podle nezávislé komise radiologů a Medián PFS v měsících (95% CI) 8,6 (6,2; 14,0) 5,3 (3,0; 8,2) HR (95% CI); stratifikovaný b,c 0,48 (0,32; 0,73) Dvoustranný stratifikovaný b log ranktest: hodnota p p=0,0005 Přežití bez progrese (PFS) podle zkoušejícího Medián PFS v měsících (95% CI) 8,3 (6,5; 12,4) 5,4 (3,4; 8,2) HR (95% CI); stratifikovaný b,c 0,56 (0,37; 0,83) Dvoustranný stratifikovaný b log ranktest: hodnota p p=0,0042 Celkové přežití (OS) Medián OS v měsících (95% CI) 30,3 (14,6; NE) 21,0 (16,3; 27,0) HR (95% CI); stratifikovaný b,c 0,74 (0,47; 1,14) Výskyt objektivní odpovědi n (%) podle nezávislé komise radiologů Úplné odpovědi 0 0 Částečné odpovědi 16 (20) 7 (9) ORR (pouze částečné odpovědi) 16 (20) 7 (9) Stabilní onemocnění 43 (54) 30 (38) Progrese nemoci 14 (18) 23 (29) Výskyt objektivní odpovědi n (%) podle zkoušejícího Úplné odpovědi 1 (1) 0 Částečné odpovědi 25 (32) 9 (12) ORR (pouze částečné odpovědi) 26 (33) 9 (12) Stabilní onemocnění 34 (43) 29 (37) Progrese nemoci 14 (18) 19 (24) a v souladu s cenzoringem dle EU b stratifikační faktor pro IxRS zahrnuje kategorie rizikových skupin IMDC (střední nebo špatný rizikový profil a kostní metastázy ano, ne) c odhadnuto pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik upraveného s ohledem na stratifikační faktory pro IxRS, poměr rizik < 1 ukazuje přežití bez progrese ve prospěch kabozantinibu. Randomizovaná studie fáze 3 s kabozantinibem v kombinaci s nivolumabem ve srovnání se sunitinibem (CA2099ER) Bezpečnost a účinnost kabozantinibu v perorální dávce 40 mg denně v kombinaci s nivolumabem v intravenózní dávce 240 mg každé 2 týdny v léčbě pokročilého/metastazujícího RCC v první linii byla hodnocena v randomizované otevřené studii fáze 3 (CA2099ER). Studie zahrnovala pacienty (18 let nebo starší) s pokročilým nebo metastazujícím RCC s komponentou světlých buněk, se skóre podle Karnofského (KPS) ≥ 70 % a měřitelným onemocněním podle definice RECIST verze 1.1 bez ohledu na jejich PD-L1 nebo míru rizika podle kritéria IMDC. Studie vyloučila pacienty s autoimunitním onemocněním nebo jinými zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi, pacienty, kteří byli dříve léčeni protilátkami anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4, pacienty s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí navzdory antihypertenzní terapii, pacienty s aktivními mozkovými metastázami a s nekontrolovanou adrenální insuficiencí. Pacienti byli stratifikováni podle prognostického skóre IMDC, exprese nádoru PD-L1 a oblasti původu. Celkově 651 pacientů bylo randomizováno do skupin, ve kterých dostávali buď kabozantinib v dávce 40 mg jednou denně perorálně v kombinaci s nivolumabem v dávce 240 mg (n = 323) podávaným intravenózně každé 2 týdny nebo sunitinib (n = 328) v dávce 50 mg denně, podávaný perorálně po dobu 4 týdnů s následnými 2 týdny bez podávání. Léčba pokračovala do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, přičemž nivolumab byl podáván nejdéle po dobu 24 měsíců. Léčba u pacientů po počáteční progresi definované kritérii RECIST verze 1.1 byla povolena, pokud měl podle hodnocení zkoušejícího pacient klinický přínos a toleroval studovaný přípravek. První hodnocení nádoru po vstupu do studie bylo provedeno 12 týdnů (± 7 dní) po randomizaci. Následně hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů (± 7 dní) do 60. týdne, poté každých 12 týdnů (± 14 dní) až do rentgenové progrese potvrzené Blinded Independent Central Review (BICR). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS stanovené podle BICR. Sekundárními klíčovými cílovými parametry účinnosti byly OS a ORR. Počáteční parametry populací pacientů byly mezi oběma skupinami obecně vyvážené. Medián věku byl 61 let (rozpětí: 28-90), přičemž 38,4 % bylo ve věku ≥ 65 let a 9,5 % ve věku ≥ 75 let. Většina pacientů byli muži (73,9 %) a běloši (81,9 %). Osm procent pacientů byli Asiaté, 23,2 % pacientů mělo výchozí KPS 70 až 80 % a 76,5 % pacientů mělo výchozí KPS 90 až 100%. Rozdělení pacientů podle IMDC rizikových skupin bylo: 22,6 % příznivý rizikový profil, 57,6 % střední rizikový profil a 19,7 % špatný rizikový profil. Pokud se týká exprese nádorového PD L1, 72,5 % pacientů mělo expresi PD-L1 <1 % nebo neurčitou a 24,9 % pacientů mělo expresi PD-L1 ≥ 1 %. Celkem 11,5 % pacientů mělo nádory se sarkomatoidními rysy. Medián trvání léčby byl 14,26 měsíce (rozpětí: 0,2-27,3 měsíce) u pacientů léčených kabozantinibem v kombinaci s nivolumabem a 9,23 měsíce (rozpětí: 0,8-27,6 měsíce) u pacientů léčených sunitinibem. Studie prokázala statisticky významný přínos v PFS, OS a ORR u pacientů užívajících kabozantinib v kombinaci s nivolumabem ve srovnání se sunitinibem. Výsledky účinnosti z primární analýzy (minimální sledování 10,6 měsíců; medián sledování 18,1 měsíce) jsou uvedeny v tabulce 7). Tabulka 7: Výsledky účinnosti (CA2099ER) kabozantinib + nivolumab(n = 323) sunitinib(n = 328) PFS podle BICR Případy 144 (44,6 %) 191 (58,2 %) Poměr rizik a 0,51 95% CI (0,41; 0,64) p-hodnota b,c < 0,0001 Medián (95% CI) d 16,59 (12,45; 24,94) 8,31 (6,97; 9,69) OS Případy 67 (20,7 %) 99 (30,2 %) Poměr rizik a 0,60 99,89% CI (0,40; 0,89) p-hodnota b, c, e 0,0010 Medián (95% CI) NE NE (22,6; NE) Míra (95% CI) v 6 měsících 93,1 (89,7; 9,4) 86,2 (81,9; 89,5) ORR podle BICRKompletní odpověď (CR) + částečná odpověď (PR) 180 (55,7 %) 89 (27,1 %) (95% CI) f (50,1; 61,2) (22,4; 32,3) Rozdíl v ORR (95% CI) g 28,6 (21,7; 35,6) p-hodnota h < 0,0001 Kompletní odpověď (CR) 26 (8,0 %) 15 (4,6 %) Částečná odpověď (PR) 154 (47,7 %) 74 (22,6 %) Stabilní onemocnění (SD) 104 (32,2 %) 138 (42,1 %) Medián doby trváníodpovědi d Měsíce (rozpětí) 20,17 (17,31; NE) 11,47 (8,31; 18,43) Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozpětí) 2,83 (1,0-19,4) 4,17 (1,7-12,3) a Stratifikovaný Coxův model proporčních rizik. Poměr rizik kabozantinibu a nivolumabu oproti sunitinibu. c Dvoustranný stratifikovaný longrank test zahrnující p-hodnoty. b Log-rank test stratifikovaný podle prognostického skóre dle IMDC (0, 1-2, 3-6), nádorové exprese PD-L1 (≥1 % vs. <1 % nebo neurčitá) a regionu (USA/Kanada/Západní Evropa/Severní Evropa, zbytek světa) jak bylo zadáno do IRT. d Na základě Kaplanovy-Meierovy analýzy. e Hranice pro statistickou významnost p-hodnoty <0,0111. f CI založený na Clopperově a Pearsonově metodě. g Upravený rozdíl výskytu objektivních odpovědí (kabozantinib + nivolumab – sunitinib) založený na stratifikovaném testu DerSimonian-Lairdově testu. h 2stranná hodnota p z CMH testu. NE = nelze stanovit Primární analýza PFS zahrnovala cenzorovaná data protinádorové léčby (tabulka 7). Výsledné PFS u cenzorovaných i necenzorovaných dat bylo konzistentní. Přínos u PFS byl pozorován v rameni kabozantinibu v kombinaci s nivolumabem ve srovnání se sunitinibem bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1. Medián PFS pro nádorovou expresi PD-L1 ≥1 % byl 13,08 měsíce u kabozantinibu v kombinaci s nivolumabem a 4,67 měsíců v rameni se sunitinibem (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). U nádorové exprese PD-L1 <1 % byl medián PFS u kabozantinibu v kombinaci s nivolumabem 19,84 měsíců a v rameni se sunitinibem 9,26 měsíců (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65). Přínos PFS byl pozorován v rameni s kabozantinibem v kombinaci s nivolumabem oproti sunitinibu bez ohledu na výskyt rizika podle kritéria IMDC. Medián PFS u skupiny s příznivým rizikovým profilem nebyl dosažen u kabozantinibu v kombinaci s nivolumabem a byl 12,81 měsíců v rameni se sunitinibem (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). Medián PFS pro skupinu se středním rizikovým profilem byl 17,71 měsíců pro kabozantinib v kombinaci s nivolumabem a 8,38 měsíců v rameni se sunitinibem (HR = 0,54; 95% CI: 0,41; 0,73). Medián PFS pro skupinu se špatným rizikovým profilem byl 12,29 měsíců pro kabozantinib v kombinaci s nivolumabem a 4,21 měsíců v rameni se sunitinibem (HR = 0,36; 95% CI: 0,23; 0,58). Aktualizovaná analýza PFS a OS byla provedena, když všichni pacienti dosáhli minimální dobu sledování 16 měsíců a mediánu sledování 23,5 měsíce (viz obrázky 4 a 5). Poměr rizik u PFS byl 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). Poměr rizik u OS byl 0,66 (95% CI: 0,50; 0,87). Aktualizované údaje o účinnosti (PFS a OS) v podskupinách podle kategorií rizik IMDC a hladiny exprese PD-L1 potvrdily původní výsledky. Dle aktualizované analýzy je medián PFS dosažen u skupiny s příznivým rizikovým profilem. Pravděpodobnost přežití bez progrese Obr. 4: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS (CA2099ER) Přežití bez progrese dle BICR (měsíce) Počet subjektů s rizikem Kabozantinib + nivolumab 323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0 Sunitinib 328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0 Kabozantinib + nivolumab (případy: 175/323), medián a 95,0% CI: 16,95 (12,58; 19,38) Sunitinib (případy: 206/328), medián a 95,0% CI: 8,31 (6,93; 9,69) Pravděpodobnost přežití Obr. 5: Kaplanovy-Meierovy křivky OS (CA2099ER) Celkové přežití (měsíce) Počet subjektů s rizikem Kabozantinib + nivolumab ntinib 323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0 Sunitinib 328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0 Kabozantinib + nivolumab (případy: 86/323), medián a 95% CI: NE Sunitinib (případy: 116/328), medián a 95% CI: 29,47 (28,35; NE) Hepatocelulární karcinom Kontrolovaná studie u pacientů, kteří byli dříve léčeni sorafenibem (CELESTIAL) Bezpečnost a účinnost přípravku CABOMETYX byly hodnoceny v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii fáze 3. Pacienti (n=707) s HCC, u kterých nebyla možná kurativní léčba a kteří byli dříve léčeni sorafenibem pro pokročilé onemocnění, byli randomizování (2:1) do skupin k užívání kabozantinibu (n=470) nebo placeba (n=237). Pacienti mohli v minulosti k sorafenibu užívat ještě i jinou systémovou terapii pokročilého onemocnění. Randomizace byla stratifikována podle etiologie nemoci (HBV [s HCV nebo bez HCV], HCV [bez HBV] nebo jiná), geografické oblasti (Asie, ostatní oblasti) a podle přítomnosti mimojaterního rozšíření nemoci a/nebo makrovaskulární invaze (ano, ne). Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití (OS). Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly přežití bez progrese (PFS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR) hodnocené zkoušejícím pomocí Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1. Vyhodnocení nádoru bylo prováděno každých 8 týdnů. Pacienti po radiologicky potvrzené progresi nemoci pokračovali v zaslepené hodnocené léčbě, pokud jim přinášela klinický přínos nebo dokud nepotřebovali následnou systémovou nebo na játra zaměřenou lokální protinádorovou léčbu. Přechod z placeba na kabozantinib nebyl během zaslepené fáze léčby povolen. Výchozí demografické parametry a charakteristiky onemocnění byly v rameni s kabozantinibem a s placebem podobné, jak je uvedeno u všech 707 randomizovaných pacientů níže. Většina pacientů (82 %) byli muži: medián věku byl 64 let. Většina pacientů (56 %) byli běloši a 34 % pacientů byli Asiaté. Padesát tři procent (53 %) pacientů mělo stav ECOG 0 a 47 % pacientů mělo stav ECOG 1. Téměř všichni pacienti (99 %) patřili do třídy A dle Childa a Pugha, Jedno procento (1 %) pacientů patřilo do třídy B dle Childa a Pugha. Etiologie HCC zahrnovala ze 38 % virus hepatitidy B (HBV), z 21 % virus hepatitidy C (HCV), ze 40 % byla jiná (ani HBV, ani HCV). Sedmdesát osm procent (78 %) pacientů mělo makroskopické cévní invaze a/nebo rozšíření nádoru mimo játra, 41 % pacientů mělo hladiny alfa-fetoproteinu (AFP) ≥400 μg/l, 44 % bylo dříve léčeno lokálně-regionální transarteriální embolizací nebo infuzní chemoterapií, 37 % před léčbou kabozantinibem podstoupilo radioterapii. Medián doby léčby sorafenibem byl 5,32 měsíce. Sedmdesát dvě procenta (72 %) pacientů dostalo k léčbě pokročilého onemocnění 1 a 28 % 2 předchozí režimy systémové léčby. U kabozantinibu bylo v porovnání s placebem prokázáno statisticky významné zlepšení celkového přežití (tabulka 8 a obrázek 6). Zjištění týkající se PFS a ORR jsou shrnuta v tabulce 8 Tabulka 8: Výsledky účinnosti u HCC (ITT populace, CELESTIAL) CABOMETYX(n=470) Placebo(n=237) Celkové přežití Medián OS (95% CI), měsíce 10,2 (9,1; 12,0) 8,0 (6,8; 9,4) HR (95% CI) 1,2 0,76 (0,63; 0,92) Hodnota p 1 p=0,0049 Přežití bez progrese (PFS) 3 Medián PFS v měsících (95% CI) 5,2 (4,0; 5,5) 1,9 (1,9; 1,9) HR (95% CI) 1 0,44 (0,36; 0,52) Hodnota p 1 p<0,0001 Kaplanův-Meierův přibližný odhadprocenta pacientů bez příhody po 3 měsících % (95% CI) 67,0% (62,2%; 71,3%) 33,3% (27,1%; 39,7%) Výskyt objektivní odpovědi n (%) 3 Úplné odpovědi (CR) 0 0 Částečné odpovědi (PR) 18 (4) 1 (0,4) ORR (CR+PR) 18 (4) 1 (0,4) Hodnota p 1,4 p=0,0086 Stabilní onemocnění 282 (60) 78 (33) Progrese nemoci 98 (21) 131 (55) 1 Dvoustranný stratifikovaný log-rank test zahrnující jako stratifikační faktory (podle údajů IVRS) etiologii nemoci (HBV [s HCV nebo bez HCV], HCV [bez HBV] nebo jiná), zeměpisnou oblast (Asie, ostatní oblasti) a přítomnost mimojaterního rozšíření nemoci a/nebo makrovaskulární invazi (ano, ne) 2 odhadnuto pomocí Coxova proporčního modelu rizik 3 podle vyhodnocení zkoušejícím podle RECIST 1.1 4 stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův (CMH) test Obr. 6: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití (CELESTIAL) Obr. 7: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese (CELESTIAL) Incidence neradiační systémové a lokální na játra cílené systémové neprotokolové protinádorové léčby (NPACT) byla 26 % v rameni léčeném kabozantinibem a 33 % v rameni léčeném placebem. Pacienti léčení těmito terapiemi museli hodnocenou léčbu vysadit. Explorativní analýza celkového přežití cenzorovaná na použití (NPACT) primární analýzu podpořila: poměr rizik, upravený podle stratifikačních faktorů (na IxRS), byl 0,66 (95% interval spolehlivosti: 0,52, 0,84; stratifikovaná log rank hodnota p = 0,0005). Kaplanovy-Meierovy odhady mediánu trvání celkového přežití byly 11,1 měsíce v rameni léčeném kabozantinibem versus 6,9 měsíce v rameni léčeném placebem, odhadovaný rozdíl v mediánech 4,2 měsíce. Kvalita života (QoL) nespecifická pro chorobu byla hodnocena pomocí EuroQoL EQ-5D-5L. Během prvních týdnů léčby byl v porovnání s placebem pozorován negativní vliv kabozantinibu na funkční skóre indexu EQ-5D. Po tomto období jsou o kvalitě života k dispozici pouze omezené údaje. Diferencovaný karcinom štítné žlázy (DTC) Placebem kontrolovaná studie u dospělých pacientů, kteří podstoupili předchozí systémovou léčbu a jsou refrakterní nebo nezpůsobilí k léčbě radioaktivním jódem (COSMIC-311) Bezpečnost a účinnost přípravku CABOMETYX byly v hodnoceny v randomizované (2:1), dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii (COSMIC-311) u dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím diferencovaným karcinomem štítné žlázy, který progredoval po maximálně dvou předchozích terapiích cílených na VEGFR (včetně, ale nejen, lenvatinibu nebo sorafenibu) a byl odolný vůči radioaktivnímu jódu nebo pacient nebyl způsobilý k léčbě radioaktivním jódem. Pacienti s měřitelným onemocněním a dokumentovanou radiografickou progresí hodnocenou zkoušejícím pomocí podle RECIST 1,1, během nebo po léčbě TKI cílené na VEGFR, byli randomizováni (n=258) k podávání kabozantinibu v dávce 60 mg perorálně jednou denně (n=170) nebo placeba (n= 88). Randomizace byla stratifikována podle předchozího podávání lenvatinibu (ano vs. ne) a věku (≤ 65 let vs. > 65 let). Vhodní pacienti randomizovaní k užívání placeba mohli přejít na kabozantinib po potvrzení progresivního onemocnění zaslepenou nezávislou radiologickou revizní komisí (BIRC). Pacienti pokračovali v zaslepené studijní léčbě, dokud pociťovali klinický přínos nebo dokud nedocházelo k nepřijatelné toxicitě. Primárními ukazateli výsledné účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) v populaci ITT a výskyt objektivní odpovědi (ORR) u prvních 100 randomizovaných pacientů, což bylo hodnoceno pomocí BIRC podle RECIST 1.1. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 8 týdnů po randomizaci během prvních 12 měsíců studie a poté každých 12 týdnů. Celkové přežití (OS) bylo dalším cílovým parametrem. Primární analýza PFS zahrnovala 187 randomizovaných pacientů, 125 k léčbě kabozantinibem a 62 k užívání placeba. Základní demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly pro obě léčebné skupiny obecně vyvážené. Medián věku byl 66 let (rozmezí 32 až 85 let), 51 % bylo ve věku ≥ 65 let, 13 % bylo ve věku ≥ 75 let. Většina pacientů byli běloši (70 %), 18 % pacientů byli Asiaté a 55 % byly ženy. Histologicky mělo 55 % potvrzenou diagnózu papilárního karcinomu štítné žlázy, 48 % mělo folikulární karcinom štítné žlázy, včetně 17 % pacientů s karcinomem štítné žlázy z Hürthleových buněk. Metastázy byly přítomny u 95 % pacientů: v plicích u 68 %, v lymfatických uzlinách u 67 %, v kostech u 29 %, na pohrudnici u 18 % a v játrech u 15 %. Pět pacientů nedostalo předchozí RAI z důvodu nezpůsobilosti, 63 % dříve dostávalo lenvatinib, 60 % dříve užívalo sorafenib a 23 % užívalo sorafenib i lenvatinib. Základní výkonnostní stav ECOG byl 0 (48 %) nebo 1 (52 %). Medián doby léčby byl 4,4 měsíce v rameni s kabozantinibem a 2,3 měsíce v rameni s placebem. Výsledky primární analýzy (s datem uzávěrky 19. srpna 2020 a mediánem sledování 6,2 měsíce pro PFS) a aktualizované analýzy (s datem uzávěrky 8. února 2021 a mediánem sledování 10,1 měsíce pro PFS) jsou uvedeny v tabulce 9. Studie neprokázala statisticky významné zlepšení ORR u pacientů randomizovaných k léčbě kabozantinibem (n=67) ve srovnání s placebem (n=33): 15 % vs. 0 %. Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS (medián sledování 6,2 měsíce) u pacientů randomizovaných k léčbě kabozantinibem (n=125) ve srovnání s placebem (n=62). Byla provedena aktualizovaná analýza PFS a OS (medián sledování 10,1 měsíce) zahrnující 258 randomizovaných pacientů, 170 k léčbě kabozantinibem a 88 k užívání placeba. Analýza celkového přežití byla zkreslena tím, že subjekty užívající placebo s potvrzenou progresí onemocnění měly možnost přejít na kabozantinib. Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie COSMIC-311 Primární analýza 1 (ITT) Aktualizovaná analýza 2 (kompletní ITT) CABOMETYX (n=125) Placebo (n=62) CABOMETYX (n=170) Placebo (n=88) Přežití bez progrese* Počet příhod, (%) 31 (25) 43 (69) 62 (36) 69 (78) Progrese nemoci 25 (20) 41 (66) 50 (29) 65 (74) Úmrtí 6 (4,8) 2 (3,2) 12 (7,1) 4 (4,5) Medián PFS v měsících (96% CI) NE (5,7; NE) 1,9 (1,8; 3,6) 11,0 (7,4; 13,8) 1,9 (1,9; 3,7) Poměr rizik (96% CI) 3 0,22 (0,13; 0,36) 0,22 (0,15; 0,32) Hodnota p 4 < 0,0001 Celkové přežití Příhody, n (%) 17 (14) 14 (23) 37 (22) 21 (24) Poměr rizik 3 (95% CI) 0,54 (0,27; 1,11) 0,76 (0,45; 1,31) Primární analýza 1 Výskyt objektivní odpovědi (ORR) 5 CABOMETYX (n=67) Placebo (n=33) Celková odezva, (%) 10 (15) 0 (0) Kompletní odpověď 0 0 Částečná odpověď 10 (15) 0 Stabilní onemocnění 46 (69) 14 (42) Progrese nemoci 4 (6) 18 (55) * Primární analýza PFS zahrnovala cenzorovaná data protinádorové léčby. Výsledné PFS u cenzorovaných i necenzorovaných dat bylo konzistentní. CI, interval spolehlivosti; NE, nelze stanovit 1 Datum uzávěrky primární analýzy je 19. srpna 2020. 2 Datum uzávěrky sekundární analýzy je 8. února 2021. 3 Odhadnuto pomocí Coxova modelu proporčních rizik. 4 Log-rank test stratifikovaný podle stratifikačních faktorů (podle údajů IXRS) předchozí léčba lenvatinibem (ano vs. ne) a věk (≤ 65 let vs. > 65 let). 5 Na základě prvních 100 pacientů zahrnutých do studie s mediánem sledování 8,9 měsíce, n=67 ve skupině CABOMETYX a n=33 ve skupině s placebem. Zlepšení ORR nebylo statisticky významné. Obr. 8: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese (PFS) ve studii COSMIC-311 (aktualizovaná analýza [datum uzávěrky: 8. února 2021], n=258 Pravděpodobnost přežití bez progrese CABOMETYX Placebo Počet pacientů s rizikem: CABOMETYX Placebo Měsíce Neuroendokrinní nádory (NET) Placebem kontrolovaná studie u dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím epNET a pNET, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě (CABINET) Bezpečnost a účinnost přípravku CABOMETYX byly hodnoceny v multicentrické, randomizované (2:1), dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii CABINET fáze 3 u dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím dobře diferencovaným pNET (kabozantinib: n=64; placebo: n=31) a epNET (kabozantinib: n=134; placebo: n=69), u kterých došlo k progresi po předchozí schválené léčbě. Pacienti s epNET a pNET byli rozděleni do dvou samostatných kohort, které byly randomizovány a analyzovány nezávisle. Pacienti pokračovali v zaslepené studijní léčbě až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo odvolání souhlasu. Způsobilí pacienti, kteří byli randomizováni k podávání placeba, mohli po potvrzení progrese onemocnění centrálním hodnocením v reálném čase přejít na otevřenou léčbu kabozantinibem. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) v populaci ITT hodnocené zaslepenou nezávislou revizní komisí (BIRC) s použitím kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 s následujícími stratifikačními faktory při randomizaci: epNET: Souběžná léčby analogy somatostatinu (SSA) a lokalizace primárního nádoru (střední střevo/neznámé vs. mimo střední střevo/plíce/jiné) pNET: Souběžná léčba SSA a předchozí léčba sunitinibem Hodnocení nádoru byla prováděna každých 12 týdnů po zahájení studijní léčby až do progrese onemocnění. Celkové přežití (OS) bylo sekundárním cílovým parametrem. Kohorta s epNET: Většina pacientů, 51,7 %, byly ženy. Medián věku byl 66 let. Většina pacientů, 83,7 %, byli běloši. Kromě toho mělo 39,9 % pacientů výkonnostní stav ECOG 0, zatímco 59,1 % mělo výkonnostní stav 1. Místem primární lokalizace nádorů bylo nejčastěji tenké střevo s 32,5 %, následované plícemi s 19,2 %, jinými lokalizacemi se 17,2 % a neznámými lokalizacemi s 11,8 %. Většina pacientů měla nefunkční nádor, což představovalo 53,7 % případů, zatímco 32,5 % mělo funkční nádor. U 13,8 % pacientů nebyl stav funkčnosti znám. Nejčastějším stupněm nádoru byl stupeň 2 pozorovaný u 66 % pacientů, a stupeň 1 u 25,6 % pacientů. Většina pacientů, 69 %, užívala souběžně SSA a 92,6 % pacientů užívalo SSA dříve. 45,3 % pacientů mělo pouze jednu předchozí léčbu jinou než SSA. Většina nádorů byla dobře diferencovaná, což představovalo 93,6 % případů, zatímco 6,4 % případů nebylo specifikováno. Nejčastějšími místy metastáz byla játra postižená v 89,7 % případů, lymfatické uzliny v 70 % případů, kosti ve 49,3 % případů, jiná místa ve 35 % případů a plíce ve 21,2 % případů. Tabulka 10: Výsledky účinnosti u kohorty epNET ze studie CABINET Cílový parametr Kabozantinib (n=134) Placebo (n=69) Přežití bez progrese Počet případů, n (%) 71 (53) 40 (58) Dokumentovaná progrese, n (%) 53 (40) 35 (51) Úmrtí, n (%) 18 (13) 5 (7,2) Medián PFS v měsících 1 (95% CI) 8,5 (7,5; 12,5) 4,0 (3,0; 5,7) Poměr rizik 2 (95% CI) 0,38 (0,25; 0,58) Medián doby sledování byl 23 měsíců pro obě ramena. Dle hodnocení progrese a odpovědi BIRC s datem ukončení 24. srpna 2023. 1 Na základě Kaplanových-Meierových odhadů. 2 Odhadnuto pomocí Coxova modelu proporčních rizik. Studie CABINET byla zastavena z důvodu účinnosti v době průběžné analýzy, která byla plánována pouze k posouzení zbytečnosti pokračování. Chyba typu I nebyla formálně kontrolována a p-hodnoty nejsou uvedeny. Uvedený 95% interval spolehlivosti je popisný a neznamená, že bylo dosaženo statistické významnosti. Obr. 9: epNET: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese (datum ukončení sběru dat: 24. srpna 2023, n=203) Byla provedena aktualizovaná explorativní analýza OS (DCO: září 2024) 126 případů OS, která ukázala následující: medián OS byl 21,95 měsíce v rameni s kabozantinibem a 22,47 měsíce v rameni s placebem s poměrem rizik (HR) 1,04 (95% CI: 0,71; 1,52). V době analýzy přešlo z placeba na kabozantinib 28 (41 %) pacientů. Kohorta s pNET: Většina pacientů, 57,9 %, byli muži. Medián věku byl 59,5 roku v rameni s kabozantinibem a 64 let v rameni s placebem. Většina pacientů, 83,2 %, byli běloši. Kromě toho mělo 52,6 % pacientů výkonnostní stav ECOG 0, zatímco 46,3 % mělo výkonnostní stav 1. Většina pacientů měla nefunkční nádor, což představovalo 73,7 % případů, zatímco 16,8 % mělo funkční nádor. U 9,5 % pacientů nebyl stav funkčnosti znám. Nejčastějším stupněm nádoru byl stupeň 2 pozorovaný u 61,1 % pacientů; stupeň 1 byl pozorován u 22,1 %, stupeň 3 u 11,6 % pacientů a u 5,3 % pacientů byl stupeň neznámý. Většina pacientů, 54,7 %, užívala souběžně SSA a 97,9 % pacientů užívalo SSA dříve. 28,4 % pacientů mělo pouze jednu předchozí léčbu jinou než SSA. Většina nádorů byla dobře diferencovaná, což představovalo 97,9 % případů, zatímco 2,1 % nebylo specifikováno. Nejčastějšími místy metastáz byla játra postižená v 96,8 % případů, lymfatické uzliny ve 48,4 % případů, kosti ve 27,4 % případů a jiná místa ve 13,7 % případů. Tabulka 11: Výsledky účinnosti u kohorty pNET ze studie CABINET Kabozantinib (n=64) Placebo (n=31) Přežití bez progrese Počet případů, n (%) 32 (50) 25 (81) Dokumentovaná progrese, n (%) 25 (39) 21 (68) Úmrtí, n (%) 7 (11) 4 (13) Medián PFS v měsících 1 (95% CI) 13,8 (8,9; 17,0) 4,5 (3,0; 5,8) Poměr rizik 2 (95% CI) 0,23 (0,12; 0,42) Medián doby sledování byl 23 měsíců (kabozantinib) a 25 měsíců (placebo). Dle hodnocení progrese a odpovědi BIRC s datem ukončení 24. srpna 2023. 1 Na základě Kaplanových-Meierových odhadů. 2 Odhadnuto pomocí Coxova modelu proporčních rizik. Studie CABINET byla zastavena z důvodu účinnosti v době průběžné analýzy, která byla plánována pouze k posouzení zbytečnosti pokračování. Chyba typu I nebyla formálně kontrolována a p-hodnoty nejsou uvedeny. Uvedený 95% interval spolehlivosti je popisný a neznamená, že bylo dosaženo statistické významnosti. Obr. 10: pNET: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese ve studii CABINET (datum ukončení sběru dat: 24. srpna 2023, n=95) Byla provedena aktualizovaná explorativní analýza OS (DCO: září 2024) 46 případů OS, která ukázala následující: na základě Kaplanových-Meierových odhadů byl medián OS 40,08 měsíce v rameni s kabozantinibem a 31,11 měsíce v rameni s placebem s poměrem rizik (HR) 1,11 (0,59; 2,09). V době analýzy přešlo z placeba na kabozantinib 14 (45 %) pacientů. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky některých studií s přípravkem CABOMETYX u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě solidních maligních tumorů (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). ADVL 1211 Children Oncology Group (COG) provedla studii fáze 1 (ADVL1211) kabozantinibu u pediatrických pacientů se solidními tumory. Vhodní pacienti byli ve věku ≥2 roky a ≤18 let. V této studii byli pacienti zařazeni do 3 úrovní dávek: 30 mg/m 2 , 40 mg/m 2 a 55 mg/m 2 jednou denně v kontinuálním dávkovacím schématu (týdenní dávkování podle BSA a zaokrouhleno na nejbližších 20 mg). Kabozantinib byl dávkován na základě plochy povrchu těla (BSA) podle dávkovacího nomogramu. Cílem bylo definovat toxicitu omezující dávku (dose limiting toxicity, DLT), stanovit doporučenou dávku fáze 2 (recommended phase 2 dose, RP2D), získat předběžná farmakokinetická data u dětí a prozkoumat účinnost u solidních tumorů. Bylo zařazeno 41 pacientů, z nichž 36 bylo plně hodnotitelných. Pacienti měli různé solidní tumory: MTC (n=5), osteosarkom (n=2), EWS (n=4), rhabdomyosarkom (RMS) (n=2), jiný sarkom měkkých tkání (STS) (n=4 ), Wilmsův tumor (WT) (n=2), hepatoblastom (n=2), HCC (n=2), RCC (n=3), tumory centrálního nervového systému (CNS) (n=9) a další ( n=6). Z 36 pacientů v hodnotitelné populaci měli čtyři pacienti (11,1 %) jako nejlepší odpověď částečnou odpověď (PR) a osm pacientů (22,2 %) dosáhlo stabilního onemocnění (SD) (trvající alespoň 6 cyklů). Z 12 pacientů s PR nebo SD po dobu delší nebo rovnající se 6 cyklům bylo 10 pacientů ve skupině užívající kabozantinib v dávce 40 mg/m 2 (7 pacientů) nebo 55 mg/m 2 (tři pacienti). Na základě centrálního posouzení byly částečné odpovědi pozorovány u 2/5 pacientů s MTC, jednoho pacienta s Wilmsovým tumorem a u jednoho pacienta se sarkomem ze světlých buněk. ADVL1622 Studie ADVL1622 hodnotila aktivitu kabozantinibu u vybraných pediatrických solidních tumorů. Tato multicentrická, otevřená dvoustupňová studie fáze 2 zahrnovala následující skupiny solidních tumorů: skupinu non-osteosarkomu (včetně Ewingova sarkomu, rhabdomyosarkomu (RMS), non-rhabdomyosarkomů měkkých tkání (NRSTS) a Wilmsova tumoru), skupinu osteosarkomu a vzácných solidních tumorů (včetně medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC), renálního karcinomu (RCC), hepatocelulárního karcinomu (HCC), hepatoblastomu, adrenokortikálního karcinomu a dalších solidních tumorů). Kabozantinib byl podáván perorálně jednou denně v kontinuálním dávkovacím schématu 28denních cyklů v dávce 40 mg/m 2 /den (kumulativní týdenní dávka 280 mg/m 2 s použitím dávkovacího nomogramu). Pacienti ve všech skupinách byli v době vstupu do studie ve věku ≥2 a ≤30 let kromě horní věkové hranice ≤18 let pro MTC, RCC a HCC. U skupin non-osteosarkomu a vzácných tumorů byla primárním cílovým parametrem míra objektivní odpovědi (ORR). Pro skupinu osteosarkomu byl použit dvoustupňový design, který zahrnoval duální cílový parametr objektivní odpověď (CR + PR) na základě Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) verze 1.1 a úspěšnost léčby definovanou jako SD po dobu ≥ 4 měsíců. U pediatrických a dospívajících pacientů byla hodnocena FK kabozantinibu (viz bod 5.2 ). Souhrn výsledků účinnosti K termínu uzávěrky dat (30. června 2021) dostalo 108/109 pacientů alespoň jednu dávku kabozantinibu. Každá statistická kohorta ve skupině non-osteosarkomu zahrnovala 13 pacientů. V těchto statistických kohortách nebyly pozorovány žádné odpovědi. Skupina osteosarkomu zahrnovala celkem 29 pacientů, z nichž bylo 17 dětí (ve věku 9 až 17 let) a 12 dospělých (ve věku 18 až 22 let). Ve skupině osteosarkomu všichni pacienti dostali předchozí systémovou léčbu. PR byla pozorována u jednoho dospělého a jednoho dítěte. Míra kontroly onemocnění (disease control rate, DCR) byla 34,5 % (95% CI: 17,9, 54,3).