BYOOVIZ 10MG/ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, látky určené k léčbě neovaskularizace, ATC kód: S01LA04 Přípravek Byooviz je tzv.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Mechanismus účinku Ranibizumab je fragment humanizované monoklonální protilátky proti lidskému cévnímu endoteliálnímu růstovému faktoru A (VEGF-A). Váže se se silnou afinitou na VEGF-A isoformy (např. VEGF 110 , VEGF 121 a VEGF 165 ) a tím brání vazbě VEGF-A na receptory VEGFR-1 a VEGFR-2. Vazba VEGF-A na jeho receptory vede k proliferaci endoteliálních buněk a neovaskularizaci, jakož i k propustnosti cév. O všech těchto účincích se uvažuje jako o faktorech přispívajících k progresi neovaskulárních forem věkem podmíněné makulární degenerace, patologické myopie a CNV nebo k poškození zraku způsobeného buď diabetickým makulárním edémem, anebo makulárním edémem v důsledku RVO u dospělých. Klinická účinnost a bezpečnost Léčba vlhké formy AMD Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu byly u vlhké formy AMD stanovena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích po dobu 24 měsíců se simulovanou injekcí nebo aktivním komparátorem u pacientů s neovaskulární AMD. Do dvou studií bylo zařazeno celkem 1 323 pacientů (879 na aktivní léčbě, 444 v kontrolní skupině). Ve studii FVF2598g (MARINA) bylo 716 pacientů s minimálně klasickými nebo okultními lézemi randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali měsíčně injekce ranibizumabu v dávkách 0,3 mg, injekce ranibizumabu v dávkách 0,5 mg nebo simulovanou léčbu. Ve studii FVF2587g (ANCHOR) bylo 423 pacientů s převážně klasickou CNV lézí randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali ranibizumab 0,3 mg měsíčně, ranibizumab 0,5 mg měsíčně nebo PDT s verteporfinem (při zahájení léčby a potom každé 3 měsíce, pokud fluoresceinová angiografie prokázala přetrvávání nebo rekurenci cévního prosakování). Nejdůležitější výsledky měření jsou shrnuty v tabulce 1 a na obrázku 1. Tabulka 1 Výsledky ve 12. a 24. měsíci studie FVF2598g (MARINA) a FVF2587g (ANCHOR) FVF2598g (MARINA) FVF2587g (ANCHOR) Měřený parametr Měsíc Simulovaná léčba(n = 238) Ranibizumab 0,5 mg(n = 240) Verteporfin PDT(n = 143) Ranibizumab 0,5 mg(n = 140) Ztráta <15 písmen ostrosti zraku (%) a (zachování zraku,primární cíl) 12. měsíc 62 % 95 % 64 % 96 % 24. měsíc 53 % 90 % 66 % 90 % Nárůst ≥15 písmen ostrosti zraku (%) a 12. měsíc 5 % 34 % 6 % 40 % 24. měsíc 4 % 33 % 6 % 41 % Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti (písmena)(SD) a 12. měsíc -10,5 (16,6) + 7,2 (14,4) -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) 24. měsíc -14,9 (18,7) +6,6 (16,5) -9,8 (17,6) +10,7 (16,5) a p<0,01 Obrázek 1 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti od výchozího stavu do 24. měsíce ve studii FVF2598g (MARINA) a ve studii FVF2587g (ANCHOR) MARINA ANCHOR Ranibizumab 0,5 mg (n = 240) Ranibizumab 0,5 mg (n = 140) Simulace (n = 238) Verteporfin PDT (n = 143) Výsledky obou studií naznačují, že kontinuální léčba ranibizumabem může být také přínosem u pacientů, kteří v prvním roce léčby ztratili ≥15 písmen z nejlépe korigované ostrosti zraku (BCVA). Statisticky významná zlepšení zrakových funkcí, hlášená pacienty, byla pozorována v obou studiích MARINA i ANCHOR při léčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině měřeno pomocí NEI VFQ- 25. Ve studii FVF192g (PIER) bylo 184 pacientů se všemi formami neovaskulární AMD randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali ranibizumab 0,3 mg, ranibizumab 0,5 mg nebo simulovanou léčbu v injekci jednou měsíčně po první 3 měsíce a dále dávku podávanou každý 3. měsíc. Od 14. měsíce této studie bylo pacientům se simulovanou léčbou povoleno používat ranibizumab a od 19. měsíce byla možná častější aplikace. V průměru obdrželi pacienti léčení ranibizumabem ve studii PIER 10 aplikací. Po počátečním nárůstu zrakové ostrosti (při dávkování jednou měsíčně) poklesla zraková ostrost u pacientů, kteří dostávali ranibizumab jednou za tři měsíce, a vracela se ve 12. měsíci v průměru K počátečnímu stavu; tento účinek byl udržován ve 24. měsíci u většiny pacientů léčených ranibizumabem (82 %). Omezené údaje od osob se simulovanou léčbou, které později dostávaly ranibizumab naznačují, že včasné zahájení léčby může být spojováno s lepším zachováním ostrosti zraku. Data ze dvou studií (MONT BLANC, BPD952A2308 a DENALI, BPD952A2309) provedených po registraci ranibizumabu potvrdila jeho účinnost, ale neprokázala dodatečný účinek kombinovaného podávání verteporfinu (Visudyne PDT) a ranibizumabu v porovnání s monoterapií ranibizumabem. Léčba poškození zraku způsobeného CNV sekundární k PM Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeným CNV u PM byla hodnocena na základě 12měsíčních dat z dvojitě maskované, kontrolované pivotní studie F2301 (RADIANCE). V této studii bylo 277 pacientů randomizováno v poměru 2:2:1 do následujících ramen: Skupina I (ranibizumab 0,5 mg, dávkovací schéma řízené kritérii „stability“, definovanými jako žádná změna BCVA v porovnání se dvěma předchozími měsíčními vyhodnoceními). Skupina II (ranibizumab 0,5 mg, dávkovací schéma řízené kritérii „aktivity onemocnění“, definovanými jako poškození zraku způsobené intra- nebo subretinální tekutinou nebo aktivním prosakováním v důsledku CNV léze, jak bylo zjištěno při vyšetření optickou koherentní tomografií a/nebo fluorescenční angiografií). Skupina III (vPDT – pacientům bylo povoleno používat léčbu ranibizumabem od 3. měsíce studie). Ve skupině II, což je doporučené dávkovací schéma (viz bod 4.2 ), vyžadovalo 50,9 % pacientů 1 nebo 2 injekce; 34,5 % pacientů 3 až 5 injekcí a 14,7 % vyžadovalo 6 až 12 injekcí po dobu 12 měsíců trvání studie. 62,9 % pacientů ze skupiny II nevyžadovalo injekce ve druhé polovině trvání studie. Důležité výstupy ze studie RADIANCE jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 2. Tabulka 2 Výsledky ve 3. a 12. měsíci studie (RADIANCE) Skupina I Ranibizumab 0,5 mg„stabilizace vidění“(n = 105) Skupina II Ranibizumab 0,5 mg„aktivita onemocnění“(n = 116) Skupina IIIvPDT b(n = 55) 3. měsíc Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. do 3. měsíce studiev porovnání se základním stavem a +10,5 +10,6 +2,2 Podíl pacientů, kteří dosáhli:≥15 písmen, nebo dosáhli ≥84 písmen BCVA 38,1 % 43,1 % 14,5 % 12. měsíc Počet injekcí až do12. měsíce: Průměrná hodnota 4,6 3,5 N/A MediánPrůměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. do 12. měsíce 4,0+12,8 2,5+12,5 N/A N/A Podíl pacientů, kteří dosáhli:≥15 písmen, nebo dosáhli ≥ 84 písmen BCVA 53,3 % 51,7 % N/A a p <0,00001 porovnání s kontrolní skupinou vPDT b Srovnávací kontrola až do 3. měsíce studie. Pacientům randomizovaným do skupiny s vPDT bylo povoleno dostávat léčbu ranibizumabem od 3. měsíce studie (ve skupině III dostávalo ranibizumab 38 pacientů od 3. měsíce studie) Obrázek 2 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 12. měsíce (RADIANCE) Zlepšení zraku bylo doprovázeno redukcí tloušťky centrální části sítnice. Prospěch hlášený pacientem byl pozorován v léčebných ramenech s ranibizumabem oproti vPDT (hodnota p <0,05) na základě zlepšení kombinovaného skóre a několika subškál (všeobecné vidění, vidění na blízko, duševní zdraví a závislost) v NEI VFQ-25. Léčba poškození zraku způsobeného CNV (jiné než sekundární k PM a vlhké AMD) Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeným CNV byla hodnocena na základě 12měsíčních dat z dvojitě zaslepené, pivotní studie se simulovanou kontrolou G2301 (MINERVA). V této studii bylo 178 pacientů randomizováno v poměru 2:1 k podání: ranibizumabu 0,5 mg při zahájení léčby následovaného individualizovaným dávkovacím schématem řízeným aktivitou onemocnění vyhodnocenou podle zrakové ostrosti a/nebo anatomických parametrů (tj. snížení zrakové ostrosti, intra-nebo subretinální tekutina, hemoragie nebo prosakování; simulované injekce při zahájení léčby následované individualizovaným dávkovacím schématem řízeným aktivitou onemocnění. Ve 2. měsíci dostávali všichni pacienti otevřenou léčbu ranibizumabem podle potřeby. Důležité výstupy ze studie MINERVA jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 3. Zlepšení zraku v průběhu 12 měsíců bylo spojeno s redukcí tloušťky centrální části sítnice. Průměrný počet injekcí podaných během 12 měsíců byl 5,8 ve skupině s ranibizumabem oproti 5,4 ve skupině pacientů se simulovanou léčbou, kteří mohli dostávat ranibizumab od 2. měsíce dále. Během 12 měsíců trvání studie neobdrželo žádnou léčbu ranibizumabem do sledovaného oka 7 pacientů z 59 pacientů ve skupině se simulovanou léčbou. Tabulka 3 Výsledky ve 2. měsíci (MINERVA) Ranibizumab 0,5 mg (n=119) Simulovaná léčba (n=59) Průměrná hodnota změny BCVA od zahájení léčby do2. měsíce a 9,5 písmen -0,4 písmen Pacienti, kteří dosáhli zisku ≥15 písmen od zahájení léčby, nebo dosáhli 84 písmen ve 2. měsíci 31,4 % 12,3 % Pacienti, kteří neztratili >15 písmen od zahájení léčby do 2. měsíce 99,2 % 94,7 % Redukce CSFT b od zahájení léčby do 2. měsíce a 77 µm -9,8 µm a jednostranné p<0,001 srovnání s kontrolní simulovanou léčbou b CSFT – tloušťka centrální části sítnice Obrázek 3 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 12. měsíce (MINERVA) Při srovnání ranibizumabu se simulovanou léčbou ve 2. měsíci byl pozorován konzistentní účinek léčby jak celkem, tak napříč skupinami podle základní etiologie: Tabulka 4 Účinek léčby celkem a napříč skupinami podle základní etiologie Celkem a podle základní etiologie Účinnost léčby oproti simulované injekci [písmena] Počet pacientů [n] (léčba + simulace) Celkem 9,9 178 Angioidní pruhy 14,6 27 Pozánětlivá retinochoroidopatie 6,5 28 Centrální serózní chorioretinopatie 5,0 23 Idiopatická chorioretinopatie 11,4 63 Onemocnění různé etiologie a 10,6 37 a zahrnuje různé etiologie nízkého výskytu neobsažené v dalších skupinách V pivotní studii G2301 (MINERVA) dostalo při zahájení léčby pět dospívajících pacientů ve věku 12-17 let s poškozením zraku sekundárně k CNV otevřenou léčbu ranibizumabem 0,5 mg následovanou individualizovaným dávkovacím schématem jako pro dospělé pacienty. Od počátku léčby do 12. měsíce došlo u všech pěti pacientů k zlepšení BCVA v rozmezí 5-38 písmen (průměr 16,6 písmen). Zlepšení zraku v průběhu 12 měsíců bylo spojeno se stabilizací nebo redukcí tloušťky centrální části sítnice. Průměrný počet injekcí podaných během 12 měsíců byl 3 (rozmezí od 2 do 5). Celkově byla léčba ranibizumabem dobře tolerována. Léčba poškození zraku způsobeného DME Bezpečnost a účinnost ranibizumabu byly hodnoceny ve třech randomizovaných kontrolovaných studiích po dobu alespoň 12 měsíců. Celkem 868 pacientů (708 aktivních a 160 kontrol) bylo zařazeno v těchto studiích. Ve studii 2. fáze D2201 (RESOLVE) bylo léčeno 151 pacientů ranibizumabem (6 mg/ml, n = 51, 10 mg/ml, n = 51) nebo simulovanou léčbou (n = 49) intravitreální injekcí jednou měsíčně. Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. do 12. měsíce byl v porovnání se stavem na počátku léčby +7,8 (±7,72) písmen u shromážděných pacientů léčených ranibizumabem (n = 102), v porovnání s -0,1 (±9,77) písmen u pacientů se simulovanou léčbou a průměrná hodnota změny BCVA ve 12. měsíci od počátečního stavu byla 10,3 (±9,1) písmen v porovnání s -1,4 (±14,2) písmen, v tomto pořadí (p<0,0001 pro léčebný rozdíl). Ve fázi III studie D2301 (RESTORE) bylo 345 pacientů randomizováno v poměru 1:1:1 do skupiny užívající ranibizumab 0,5 mg v monoterapii a simulovanou laserovou fotokoagulaci, kombinaci ranibizumabu 0,5 mg a laserové fotokoagulace nebo simulovanou injekci a laserovou fotokoagulaci. 240 pacientů, kteří předtím dokončili 12měsíční studii RESTORE, bylo zařazeno do otevřené, multicentrické 24měsíční extenze studie (extenze studie RESTORE). Pacienti byli léčeni podáním ranibizumabu 0,5 mg pro re nata (PRN) do stejného oka jako v základní studii (D2301 RESTORE). Nejdůležitější výsledky měření jsou uvedeny v tabulce 5 (RESTORE a extenze studie) a na obrázku 4 (RESTORE). Obrázek 4 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti v době od zahájení léčby ve studii D2301 (RESTORE) BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru * Rozdíl v průměrech nejmenších čtverců, p<0,0001/0,0004 na základě dvoustranného stratifikovaného Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu Účinek po 12 měsících byl konzistentní ve většině podskupin. Avšak u subjektů s hodnotou BCVA >73 písmen na počátku léčby a makulárním edémem s centrální retinální tloušťkou < 300 µm na počátku léčby se nezdálo, že by profitovaly z léčby ranibizumabem v porovnání s laserovou fotokoagulací. Tabulka 5 Výsledky ve 12. měsíci ve studii D2301 (RESTORE) a ve 36. měsíci ve studii D2301- E1 (extenze studie RESTORE) Výsledky měření ve 12. měsíciv porovnání se stavem na počátku léčby ve studii D2301 (RESTORE) Ranibizumab 0,5 mgn = 115 Ranibizumab 0,5 mg + laser n = 118 lasern = 110 Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. měsíce do 12. měsíce a (±SD) 6,1 (6,4) a 5,9 (7,9) a 0,8 (8,6) Průměrná hodnota změny BCVAve 12. měsíci (±SD) 6,8 (8,3) a 6,4 (11,8) a 0,9 (11,4) Nárůst o ≥15 písmen nebo BCVA≥84 písmen ve 12. měsíci (%) 22,6 22,9 8,2 Průměrný počet injekcí (0.-11. měsíc) 7,0 6,8 7,3(simulovaný) Výsledky měření ve 36. měsíci ve studii D2301-E1 (extenze studie RESTORE) v porovnání se stavem na počátku léčbyve studii D2301 (RESTORE) Před ranibizumabem 0,5 mgn = 83 Před ranibizumabem 0,5 mg + lasern = 83 Před laseremn = 74* Průměrná hodnota změny BCVA ve 24. měsíci (SD) 7,9 (9,0) 6,7 (7,9) 5,4 (9,0) Průměrná hodnota změny BCVAve 36. měsíci (SD) 8,0 (10,1) 6,7 (9,6) 6,0 (9,4) Nárůst o ≥15 písmen nebo BCVA≥84 písmen ve 36. měsíci (%) 27,7 30,1 21,6 Průměrný počet injekcí (12.-35. měsíc)* 6,8 6,0 6,5 ap<0,0001 pro porovnání ramen s ranibizumabem vs. rameno s laserem. n je ve studii D2301-E1 (extenze studie RESTORE) počet pacientů s hodnotou ve studii D2301 (RESTORE) na počátku léčby (měsíc 0) a při návštěvě ve 36. měsíci. * Podíl pacientů, kteří nevyžadovali léčbu ranibizumabem během fáze prodloužení studie byl 19 % ve skupině před podáním ranibizumabu, 25 % ve skupině před podáním ranibizumabu + laseru a 20 % ve skupině před aplikací laseru. Statisticky signifikantní přínosy pro většinu funkcí spojených se zrakem, hlášené pacienty, byly pozorovány u léčby ranibizumabem (s nebo bez laseru) oproti kontrolní skupině, měřeno pomocí NEI VFQ-25. Pro ostatní podškály tohoto dotazníku nemohly být stanoveny žádné léčebné rozdíly. Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíční extenzi studie je konzistentní se známým bezpečnostním profilem ranibizumabu. Ve fázi IIIb studie D2304 (RETAIN) bylo 372 pacientů randomizováno v poměru 1:1:1 k podávání: ranibizumabu 0,5 mg se současnou laserovou fotokoagulací v režimu „treat-and-extend“ (TE), ranibizumabu 0,5 mg v monoterapii v režimu TE, ranibizumabu 0,5 mg v monoterapii v režimu PRN. Ve všech skupinách byl ranibizumab podáván jednou měsíčně, dokud BCVA nebyla stabilní po alespoň tři po sobě jdoucí měsíční vyšetření. V režimu TE byl podán ranibizumab v léčebných intervalech 2-3 měsíce. Ve všech skupinách byla měsíční léčba znovu zahájena na základě snížení BCVA způsobeném progresí DME a pokračovala, dokud nebylo opět dosaženo stabilní BCVA. Počet plánovaných léčebných návštěv po 3 počátečních injekcích byl 13 v režimu TE a 20 v režimu PRN. V obou TE režimech bylo více než 70 % pacientů schopných zachovat svou BCVA při průměrné četnosti návštěv ≥2 měsíce. Nejdůležitější výsledky měření jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6 Výsledky ve studii D2304 (RETAIN) Výsledek měření porovnaný s výchozím stavem ranibizumab 0,5 mg + laserv režimu TE ranibizumab 0,5 mg samotnýv režimu TE ranibizumab 0,5 mg v režimuPRN Průměr určenýz průměrných hodnot změn BCVA od 1. měsíce do12. měsíce (SD) 5,9 (5,5) a 6,1 (5,7)a 6,2(6,0) Průměr určenýz průměrných hodnot změn BCVA od1. měsíce do24. měsíce (SD) 6,8 (6,0) 6,6 (7,1) 7,0(6,4) Průměrná hodnota změny BCVAve 24. měsíci (SD) 8,3 (8,1) 6,5(10,9) 8,1(8,5) Nárůst o ≥15 písmen nebo BCVA≥84 písmenve 24. měsíci (%) 25,6 28,0 30,8 Průměrný počet injekcí (0.-23. měsíc) 12,4 12,8 10,7 ap<0,0001 pro hodnocení non-inferiority k PRN Ve studiích zaměřených na DME bylo zlepšení BCVA doprovázeno redukcí střední CSFT v průběhu času ve všech léčebných skupinách. Léčba PDR Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s PDR byly hodnoceny ve studii Protocol S, která srovnávala intravitreální injekce ranibizumabu v dávce 0,5 mg s panretinální fotokoagulací (PRP). Primárním parametrem účinnosti byla průměrná hodnota změny zrakové ostrosti po dvou letech. Navíc byla na základě fotografií očního pozadí hodnocena změna v pokročilosti diabetické retinopatie (DR) pomocí skóre pokročilosti DR (DRSS). Protocol S byla multicentrická, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, paralelní, non-inferiorní studie fáze III, do které bylo zařazeno 305 pacientů (394 studovaných očí) s PDR s nebo bez DME při zahájení léčby. Studie srovnávala intravitreální injekce ranibizumabu v dávce 0,5 mg se standardní léčbou PRP. Celkem 191 očí (48,5 %) bylo randomizováno do skupiny léčené ranibizumabem v dávce 0,5 mg a 203 očí (51,5 %) bylo randomizováno do skupiny léčené PRP. DME byl při zahájení léčby přítomen u celkem 88 očí (22,3 %): 42 (22,0 %) ve skupině léčené ranibizumabem a 46 (22,7 %) ve skupině léčené PRP. V této studii byla po dvou letech průměrná hodnota změny zrakové ostrosti +2,7 písmene ve skupině léčené ranibizumabem ve srovnání s –0,7 písmene ve skupině léčené PRP. Rozdíl v průměrech nejmenších čtverců byl 3,5 písmene (95% CI: [0,2 až 6,7]). Po jednom roce vykazovalo 41,8 % očí léčených ranibizumabem (n=189) ≥2stupňové zlepšení DRSS ve srovnání se 14,6 % očí léčených PRP (n=199). Odhadovaný rozdíl mezi ranibizumabem a laserem byl 27,4 % (95% CI: [18,9; 35,9]). Tabulka 7 Zlepšení nebo zhoršení DRSS o ≥2 nebo ≥3 stupně po jednom roce ve studii Protocol S (LOCF metoda) Kategorizovaná změna od zahájení léčby Protocol S Ranibizumab 0,5 mg(N = 189) PRP (N = 199) Rozdíl v procentech (%), CI ≥2stupňové zlepšení n (%) 79 29 27,4 (41,8 %) (14,6 %) (18,9; 35,9) ≥3stupňové zlepšení n (%) 54 6 25,7 (28,6 %) (3,0 %) (18,9; 32,6) ≥2stupňové zhoršení n (%) 3 23 -9,9 (1,6 %) (11,6 %) (-14,7; -5,2) ≥3stupňové zhoršení n (%) 1 8 -3,4 (0,5 %) (4,0 %) (-6,3; -0,5) DRSS = skóre pokročilosti diabetické retinopatie, n = počet pacientů, kteří při kontrole splnili podmínku, N = celkový počet studovaných očí Zlepšení DRSS o ≥2 stupně po jednom roce ve skupině léčené ranibizumabem ve studii Protocol S bylo konzistentní u očí bez DME (39,9 %) i u očí s DME při zahájení léčby (48,8 %). Analýza dat po dvou letech ze studie Protocol S prokázala, že 42,3 % (n=80) očí ve skupině léčené ranibizumabem dosáhlo ≥2stupňového zlepšení DRSS od zahájení léčby ve srovnání s 23,1 % (n=46) očí ve skupině léčené PRP. Ve skupině léčené ranibizumabem bylo ≥2stupňové zlepšení DRSS od zahájení léčby pozorováno u 58,5 % (n=24) očí s DME a 37,8 % (n=56) očí bez DME při zahájení léčby. Skóre pokročilosti diabetické retinopatie (DRSS) bylo také hodnoceno ve třech samostatných aktivně kontrolovaných studiích fáze III zaměřených na DME (ranibizumab 0,5 mg v režimu PRN vs laser) u celkem 875 pacientů, ze kterých přibližně 75 % bylo asijského původu. V metaanalýze těchto studií vykazovalo 48,4 % z 315 pacientů se skóre hodnoceným na začátku léčby jako středně pokročilá nebo horší neproliferativní diabetická retinopatie (NPDR) ve 12. měsíci ≥2stupňové zlepšení DRSS při léčbě ranibizumabem (n = 192) oproti 14,6 % pacientů léčených laserem (n = 123). Odhadovaný rozdíl mezi ranibizumabem a laserem byl 29,9 % (95% CI: [20,0; 39,7]). Ve skupině 405 pacientů se skóre hodnoceným jako středně pokročilá nebo lepší NPDR bylo ≥2stupňové zlepšení DRSS pozorováno u 1,4 % pacientů ve skupině s ranibizumabem a u 0,9 % pacientů ve skupině s laserem. Léčba poškození zraku způsobeného makulárním edémem v důsledku RVO Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeným makulárním edémem v důsledku RVO byly hodnoceny v randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích BRAVO a CRUISE, ve kterých byly zařazeny subjekty s BRVO (n = 397) a CRVO (n = 392). V obou studiích dostávaly subjekty buď 0,3 mg nebo 0,5 mg ranibizumabu nebo injekce simulované léčby. Pacienti v kontrolním rameni se simulovanou léčbou byli po 6 měsících přeřazeni do ramene s ranibizumabem 0,5 mg. Nejdůležitější výsledky měření ze studií BRAVO a CRUISE jsou shrnuty v tabulce 8 a na obrázcích 5 a 6. Tabulka 8 Výsledky v 6. a 12. měsíci (BRAVO a CRUISE) BRAVO CRUISE Simulovaná léčba/ ranibizumab 0,5 mg(n = 132) Ranibizumab 0,5 mg(n = 131) Simulovaná léčba / ranibizumab 0,5 mg(n = 130) Ranibizumab 0,5 mg(n = 130) Průměrná hodnota změny zrakové ostrostiv 6. měsící a (písmena) (SD) (primární cíl) 7,3 (13,0) 18,3(13,2) 0,8 (16,2) 14,9 (13,2) Průměrná hodnota změny BCVA ve12. měsíci (písmena) 12,1 (14,4) 18,3(14,6) 7,3 (15,9) 13,9 (14,2) Nárůsto ≥ 15 písmenu zrakové ostrosti 28,8 61,1 16,9 47,7 Nárůsto ≥ 15 písmen u zrakové ostrosti 43,9 60,3 33,1 50,8 Podíl (%) pacientů léčených laserovouzáchrannou terapií po 12 měsíců 61,4 34,4 NA NA Ap <0,0001 v obou studiích Obrázek 5 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 6. a 12. měsíce (BRAVO) Obrázek 6 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 6. a 12. měsíce (CRUISE) BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru V obou studiích bylo zlepšení zraku spojeno s kontinuální a významnou redukcí makulárního edému, což bylo posuzováno podle tloušťky středu sítnice. U pacientů s CRVO (CRUISE a extenze studie HORIZON): Subjekty léčené simulovanou léčbou v prvních 6 měsících, které následně dostávaly ranibizumab, nedosáhly srovnatelných nárůstů zrakové ostrosti (VA) do 24. měsíce (~6 písmen) v porovnání se subjekty léčenými ranibizumabem od začátku studie (~12 písmen). Statisticky významná zlepšení v subškálách spojená s viděním na blízko a na dálku, hlášená pacienty, byla pozorována při léčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině, měřeno pomocí NEI VFQ-25. Dlouhodobá (24měsíční) klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeného sekundárně makulárním edémem v důsledku RVO byly hodnoceny ve studiích BRIGHTER (BRVO) a CRYSTAL (CRVO). V obou studiích bylo subjektům podáváno 0,5 mg ranibizumabu v režimu PRN řízeného individualizovanými kritérii stabilizace zrakové ostrosti. BRIGHTER byla 3ramenná randomizovaná aktivně kontrolovaná studie, která porovnávala 0,5 mg ranibizumabu podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s adjuvantní laserovou fotokoagulací oproti samotné laserové fotokoagulaci. Subjektům v laserovém rameni mohl být po 6 měsících podán ranibizumab v dávce 0,5 mg. CRYSTAL byla jednoramenná studie s 0,5 mg ranibizumabu v monoterapii. Důležité výstupy ze studií BRIGHTER a CRYSTAL jsou uvedeny v tabulce 9. Tabulka 9 Výsledky v 6. a 24 měsíci studie (BRIGHTER a CRYSTAL) BRIGHTER CRYSTAL Ranibizumab 0,5 mgn = 180 Ranibizumab 0,5 mg + laser n = 178 Laser*n = 90 Ranibizumab 0,5 mgn = 356 Průměrná hodnota změny BCVAv 6. měsíci a (písmena) (SD) +14,8(10,7) +14,8(11,13) +6,0(14,27) +12,0(13,95) Průměrná hodnota změny BCVA ve24. měsíci b (písmena) (SD) +15,5(13,91) +17,3(12,61) +11,6(16,09) +12,1(18,60) Zisk ≥15 písmen BCVA ve24. měsíci (%) 52,8 59,6 43,3 49,2 Průměrný počet injekcí (SD) (měsíc 0-23) 11,4(5,81) 11,3 (6,02) NA 13,1 (6,39) a p<0,0001 pro obě porovnání ve studii BRIGHTER v 6. měsíci: ranibizumab 0,5 mg vs laser a ranibizumab 0,5 mg + laser vs laser.b p<0,0001 pro nulovou hypotézu ve studii CRYSTAL, že průměrná hodnota změny ve24. měsíci od výchozího stavu je nula.* Od 6. měsíce byla umožněna léčba 0,5 mg ranibizumabu (24 pacientů bylo léčeno pouze laserem). Ve studii BRIGHTER byla prokázána non-inferiorita 0,5 mg ranibizumabu s podpůrnou laserovou terapií ve srovnání s ranibizumabem v monoterapii od výchozího stavu do 24. měsíce (95% CI -2,8; 1,4). V obou studiích byla v 1. měsíci pozorována rychlá a statisticky významná redukce tloušťky centrální části sítnice od výchozího stavu. Tento účinek přetrval až do 24. měsíce. Účinek léčby ranibizumabem byl podobný bez ohledu na přítomnost retinální ischemie. Ve studii BRIGHTER u pacientů s ischemií (n=46) nebo bez ischemie (n=133) léčených ranibizumabem v monoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA ve 24. měsíci od výchozího stavu +15,3; resp. +15,6 písmen. Ve studii CRYSTAL u pacientů s ischemií (n=53) nebo bez ischemie (n=300) léčených ranibizumabem v monoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA od výchozího stavu +15,0; resp. +11,5 písmen. V obou studiích BRIGHTER a CRYSTAL byl účinek na zlepšení zraku pozorován u všech pacientů léčených 0,5 mg ranibizumabu v monoterapii bez ohledu na délku trvání onemocnění. U pacientů S délkou trvání onemocnění < 3 měsíce byl pozorován nárůst zrakové ostrosti o 13,3; resp. 10,0 písmen v 1. měsíci a o 17,7; resp. 13,2 písmen ve 24. měsíci ve studiích BRIGHTER a CRYSTAL. Odpovídající zisk zrakové ostrosti u pacientů s délkou trvání onemocnění ≥ 12 měsíců byl v těchto studiích 8,6; resp. 8,4 písmen. Je třeba zvážit zahájení léčby v čase stanovení diagnózy. Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíčních studiích je konzistentní se známým bezpečnostním profilem přípravku ranibizumab. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s ranibizumabem u všech podskupin pediatrické populace u neovaskulární formy AMD, u poškození zraku kvůli DME, u poškození zraku kvůli makulárnímu edému v důsledku RVO a u poškození zraku v důsledku CNV a diabetické retinopatie (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).