KEVZARA 150MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory interleukinů, ATC kód: L04AC14 Mechanismus účinku Sarilumab je lidská monoklonální protilátka (podtyp IgG1), která se specificky váže jak na rozpustný, tak na membránově vázaný receptor pro IL-6 (IL-6Ra), a inhibuje IL-6 zprostředkovanou signální dráhu, která zahrnuje všudypřítomný signální transduktor glykoprotein 130 (gp130) a signální transduktor a aktivátor transkripce 3 (STAT-3). Ve funkčních testech na lidských buňkách byl sarilumab schopný blokovat signální dráhu IL-6, což bylo měřeno jako inhibice STAT-3, pouze v přítomnosti IL-6. IL-6 je pleiotropní cytokin, který stimuluje různé buněčné reakce, jako je proliferace, diferenciace, přežití a apoptóza, a může aktivovat hepatocyty k uvolnění proteinů akutní fáze včetně C-reaktivního proteinu (CRP) a sérového amyloidu A.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Zvýšené hladiny IL -6 se nacházejí v synoviální tekutině pacientů s revmatoidní artritidou (RA) a polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (pJIA) a hrají důležitou roli při patologickém zánětu i při destrukci kloubu, což jsou charakteristické znaky RA a pJIA. IL-6 se podílí na různých fyziologických procesech, jako jsou migrace a aktivace T-buněk, B-buněk, monocytů a osteoklastů, vedoucích k systémovému zánětu, synoviálnímu zánětu a kostní erozi u pacientů s RA a pJIA. Aktivita sarilumabu při snižování zánětu je spojena s laboratorními změnami, jako je pokles ANC a zvýšení hladiny lipidů (viz bod 4.4 ). Farmakodynamické účinky Po jednorázové subkutánní (s.c.) dávce sarilumabu 200 mg a 150 mg u pacientů s RA bylo pozorováno rychlé snížení hladiny CRP. Ke snížení na normální úroveň došlo již po čtyřech dnech od zahájení léčby. Po podání jedné dávky sarilumabu u pacientů s RA došlo ke snížení hodnoty ANC na nejnižší hodnotu (nadir) mezi 3. až 4. dnem a poté došlo k opětovnému zvýšení směrem k výchozím hodnotám (viz bod 4.4 ). Léčba sarilumabem vedla ke snížení hodnot fibrinogenu a sérového amyloidu A a ke zvýšení hodnot hemoglobinu a sérového albuminu. Léčba sarilumabem u pacientů s PMR užívajících dávku 200 mg každé 2 týdny má v porovnání s pacienty s RA podobný vliv na profily PD biomarkerů (CRP a ANC) v průběhu času. Klinická účinnost Revmatoidní artritida (RA) Účinnost a bezpečnost sarilumabu byla hodnocena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených kontrolovaných multicentrických studiích (studie MOBILITY a TARGET byly placebem kontrolované a studie MONARCH byla aktivním komparátorem kontrolovaná studie) u pacientů starších 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou podle kritérií American College of Rheumatology (ACR). Pacienti měli na počátku studie alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů. Placebem kontrolované studie Studie MOBILITY hodnotila 1 197 pacientů s revmatoidní artritidou, kteří měli nedostatečnou klinickou odpověď na léčbu MTX. Pacienti dostávali sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg nebo placebo každé 2 týdny a souběžně užívali MTX. Primárními cílovými parametry byly: podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR 20 ve 24. týdnu, změny skóre Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) v 16. týdnu oproti výchozímu stavu a změny van der Heijde modifikovaného celkového Sharpova skóre (Total Sharp Score mTSS) v 52. týdnu oproti výchozímu stavu. Studie TARGET hodnotila 546 pacientů s revmatoidní artritidou, kteří měli neadekvátní klinickou odpověď nebo netolerovali jeden či více antagonistů TNF-α. Pacienti dostávali sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg nebo placebo každé 2 týdny a souběžně užívali konvenční DMARD (cDMARD). Primárními cílovými parametry byly: podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR 20 ve 24. týdnu a změny skóre HAQ-DI ve 12. týdnu oproti výchozímu stavu. Klinická odpověď Procentuální podíly pacientů léčených kombinací sarilumab + DMARD, kteří dosáhli odpovědi ACR 20, ACR 50 a ACR 70 ve studiích MOBILITY a TARGET, jsou uvedeny v tabulce 4. Pacienti léčení kombinací sarilumab 200 mg nebo 150 mg + DMARD každé 2 týdny měli v obou studiích vyšší hodnotu odpovědi ACR 20, ACR 50 a ACR 70 ve 24. týdnu než pacienti, kteří dostávali placebo. V prodloužené otevřené studii tyto odpovědi přetrvaly po celé 3 roky léčby. Ve studii MOBILITY ve skupině užívající přípravek sarilumab 200 mg nebo 150 mg každé 2 týdny plus MTX dosáhl v 52. týdnu remise, definované jako skóre aktivity nemoci Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein (DAS28-CRP) < 2,6, větší podíl pacientů než ve skupině užívající placebo + MTX. Výsledky po 24 týdnech ve studii TARGET byly podobné výsledkům po 52 týdnech ve studii MOBILITY (viz tabulka 4). Tabulka 4: Klinická odpověď v týdnech 12, 24 a 52 v placebem kontrolovaných studiích MOBILITY a TARGET. Procentuální podíl pacientů MOBILITY TARGET pacienti nedostatečně pacienti nedostatečně odpovídající na MTX odpovídající na inhibitor TNF Placebo Sarilumab Sarilumab Placebo Sarilumab Sarilumab + MTX n=398 150 mg+ MTX n=400 200 mg+ MTX n=399 + cDMARD*n=181 150 mg+ cDMARD* 200 mg+ cDMARD* n=181 n=184 Týden 12 DAS28-CRPremise (< 2,6) 4,8 % †††18,0 % †††23,1 % 3,9 % †††17,1 % †††17,9 % ACR 20 34,7 % †††54,0 % †††64,9 % 37,6 % †54,1 % †††62,5 % ACR 50 12,3 % †††26,5 % †††36,3 % 13,3 % †††30,4 % †††33,2 % ACR 70 4,0 % ††11,0 % †††17,5 % 2,2 % †††13,8 % †††14,7 % Týden 24 DAS28-CRPremise (< 2,6) 10,1 % †††27,8 % †††34,1 % 7,2 % †††24,9 % †††28,8 % ACR 20 ‡ 33,4 % †††58,0 % †††66,4 % 33,7 % †††55,8 % †††60,9 % ACR 50 16,6 % †††37,0 % †††45,6 % 18,2 % †††37,0 % †††40,8 % ACR 70 7,3 % †††19,8 % †††24,8 % 7,2 % ††19,9 % †16,3 % Týden 52 DAS28-CRPremise (< 2,6) 8,5 % †††31,0 % †††34,1 % NA § NA § NA § ACR 20 31,7 % †††53,5 % †††58,6 % ACR 50 18,1 % †††40,0 % †††42,9 % ACR 70 9,0 % 24,8 % 26,8 % Významnáklinická odpověď 3,0 % †††12,8 % †††14,8 % * cDMARD ve studii TARGET zahrnovaly MTX, sulfasalazin, leflunomid a hydroxychlorochin † Hodnota p < 0,01 pro rozdíl oproti placebu ††hodnota p < 0,001 pro rozdíl oproti placebu †††hodnota p < 0,0001 pro rozdíl oproti placebu ‡ Primární cílový parametr § NA = neuplatňuje se, protože studie TARGET byla uspořádána jako 24týdenní studie ¶ Velká klinická odpověď = ACR 70 pro minimálně 24 po sobě následujících týdnech během 52týdenního intervalu Ve studiích MOBILITY a TARGET byla pozorována vyšší míra odpovědi ACR 20 v průběhu 2 týdnů ve srovnání s placebem a tento rozdíl se udržel po celou dobu trvání studie (viz obrázky 1 a 2). Obrázek 1: Procentuální podíl odpovědi ACR 20 podle jednotlivých návštěv ve studii MOBILITY Obrázek 2: Procentuální podíl odpovědi ACR2 0 podle jednotlivých návštěv ve studii TARGET Výsledky jednotlivých složek kritérií odpovědi ACR 20 ve 24. týdnu studie MOBILITY a TARGET jsou uvedeny v tabulce 5. Výsledky po 52 týdnech ve studii MOBILITY jsou podobné výsledkům po 24 týdnech ve studii TARGET. Tabulka 5: Průměrná redukce komponent skóre ACR ve 24. týdnu oproti výchozímu stavu MOBILITY TARGET Komponenta (rozmezí) Placebo+ MTX (n=398) Sarilumab 150 mg q2w* + MTX(n=400) Sarilumab 200 mg q2w* + MTX(n=399) Placebo+ cDMARD (n=181) Sarilumab 150 mg q2w* + cDMARD(n=181) Sarilumab 200 mg q2w* + cDMARD(n=184) Bolestivéklouby (0–68) -14,38 -19,25††† -19,00††† -17,18 -17,30† -20,58††† Oteklé klouby (0–66) -8,70 -11,84††† -12,43††† -12,12 -13,04†† -14,03††† Bolest VAS † (0–100 mm) -19,43 -30,75††† -34,35††† -27,65 -36,28†† -39,60††† Celkové hodnocení lékařem VAS ‡ (0–100 mm) -32,04 -40,69††† -42,65††† -39,44 -45,09††† -48,08††† Celkové hodnocení pacientem VAS ‡ (0–100mm) -19,55 -30,41††† -35,07††† -28,06 -33,88†† -37,36††† HAQ-DI (0–3) -0,43 -0,62††† -0,64††† -0,52 -0,60† -0,69†† CRP -0,14 -13,63††† -18,04††† -5,21 -13,11††† -29,06††† * q2w = každé 2 týdny ‡ Vizuální analogová škála †hodnota p <0,01 pro rozdíl oproti placebu ††hodnota p <0,001 pro rozdíl oproti placebu †††hodnota p <0,0001 pro rozdíl oproti placebu Radiografická odpověď Ve studii MOBILITY bylo radiograficky vyšetřeno poškození kloubu a vyjádřeno jako změna van der Heijde modifikovaného Total Sharpova skóre (mTSS) a jeho komponent, skóre eroze a skóre zúžení kloubní štěrbiny v 52. týdnu. RTG vyšetření horních a dolních končetin bylo provedeno na počátku studie, ve 24. týdnu a v 52. týdnu, a skóre bylo stanoveno nezávisle na sobě alespoň dvěma školenými hodnotiteli, kteří byli zaslepeni z hlediska léčebné skupiny a čísla návštěvy. Obě dávky sarilumabu + MTX byly superiorní vůči kombinaci placebo + MTX z hlediska změny skóre mTSS ve 24. a 52. týdnu oproti výchozímu stavu (viz tabulka 6). Ve skupině léčené sarilumabem byla hlášena nižší progrese změn skóre eroze a skóre zúžení kloubní štěrbiny ve 24. a 52. týdnu než ve skupině s placebem. Léčba kombinací sarilumab + MTX byla spojena s významně nižší radiografickou progresí strukturálního poškození ve srovnání s placebem. V 52. týdnu nebyla přítomna progrese strukturálního poškození u 55,6 % pacientů léčených sarilumabem 200 mg a u 47,8 % pacientů léčených sarilumabem 150 mg (definovaná změnou TSS o hodnotu nula nebo nižší) ve srovnání s 38,7 % pacientů ve skupině užívající placebo. Léčba kombinací sarilumab 200 mg nebo 150 mg + MTX inhibuje progresi strukturálního poškození v 52. týdnu o 91 % resp. 68 % ve srovnání s kombinací placebem + MTX. Účinnost sarilumabu při současném podání s DMARD z hlediska inhibice radiografické progrese, která byla hodnocena jako součást primárních cílových parametrů v 52. týdnu léčbu ve studii MOBILITY, zůstala zachována po dobu tří let od zahájení léčby. Tabulka 6: Průměrná radiografická změna ve 24. a 52. týdnu studie MOBILITY oproti výchozímu stavu MOBILITY Pacienti nedostatečně odpovídající na MTX Placebo Sarilumab Sarilumab + MTX 150 mg q2w* 200 mg q2w* (n=398) + MTX + MTX (n=400) (n=399) Průměrná změna ve 24. týdnu Modifikované celkové Sharpovo skóre (mTSS) 1,22 0,54 † 0,13 †† Skóre eroze (0–280) 0,68 0,26 † 0,02 †† Skóre zúžení kloubní štěrbiny 0,54 0,28 0,12 † Průměrná změna v 52. týdnu Modifikované celkové Sharpovo 2,78 0,90 †† 0,25 †† skóre (mTSS) ‡ Skóre eroze (0–280) 1,46 0,42 †† 0,05 †† Skóre zúžení kloubní štěrbiny 1,32 0,47 † 0,20 †† * q2w= každé dva týdny † hodnota p <0,001 †† hodnota p <0,0001 ‡ Primární cílový parametr Fyzická funkční odpověď Ve studiích MOBILITY a TARGET byly hodnoceny fyzické funkce a parametry disability pomocí dotazníku Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI). U pacientů léčených kombinací sarilumab 200 mg nebo 150 mg + DMARD každé dva týdny bylo prokázáno výraznější zlepšení fyzických funkcí v 16. týdnu studie MOBILITY a ve 12. týdnu studie TARGET oproti výchozímu stavu než u pacientů užívajících placebo. Ve studii MOBILITY bylo prokázáno významné zlepšení fyzických funkcí, hodnocených pomocí dotazníku HAQ-DI, v 16. týdnu ve srovnání s placebem (-0,58 pro kombinaci sarilumab 200 mg + MTX; -0,54 pro kombinaci sarilumab 150 mg + MTX a -0,30 pro kombinaci placebo + MTX každé 2 týdny). Ve studii TARGET bylo prokázáno významné zlepšení fyzických funkcí, hodnocených pomocí dotazníku HAQ-DI, ve 12. týdnu ve srovnání s placebem (-0,49 pro kombinaci sarilumab 200 mg + MTX; -0,50 pro kombinaci sarilumab 150 mg + MTX, a -0,29 pro kombinaci placebo + MTX každé 2 týdny). Ve studii MOBILITY se zlepšení fyzických funkcí, hodnocených pomocí dotazníku HAQ-DI, udrželo do 52. týdne (-0,75 ve skupině sarilumab 200 mg + MTX; -0,71 ve skupině sarilumab 150 mg + MTX a -0,46 ve skupině placebo + MTX). Pacienti léčení kombinací sarilumab + MTX (47,6 % ve skupině 200 mg a 47,0 % ve skupině 150 mg) dosáhli klinicky významného zlepšení výsledků podle dotazníku HAQ-DI (změna oproti výchozímu stavu ≥ 0,3 jednotky) v 52. týdnu ve srovnání s 26,1 % ve skupině placebo + MTX. Výsledky hlášené pacientem Celkový zdravotní stav byl hodnocen pomocí dotazníku Short Form health survey (SF-36). Ve studiích MOBILITY a TARGET bylo u pacientů užívajících kombinaci sarilumab 200 mg + DMARD každé dva týdny nebo sarilumab 150 mg + DMARD každé dva týdny prokázáno výraznější zlepšení v souhrnném skóre fyzické složky (PCS) a žádné zhoršení v souhrnném skóre duševní složky (MCS) ve 24. týdnu oproti výchozímu stavu v porovnání s kombinací placebo + DMARD. U pacientů léčených kombinací sarilumab 200 mg + DMARD bylo prokázáno výraznější zlepšení ve srovnání s placebem v doménách fyzická, aktivita, fyzické omezení, tělesná bolest, celkové vnímání zdravotního stavu, vitalita, společenská aktivita a psychické zdraví. Únava byla hodnocena pomocí škály FACIT-Fatigue. Ve studiích MOBILITY a TARGET bylo u pacientů užívajících sarilumab 200 mg + DMARD každé dva týdny nebo sarilumab 150 mg + DMARD každé dva týdny prokázáno výraznější zlepšení oproti výchozímu stavu než u pacientů užívajících placebo + DMARD. Aktivním komparátorem kontrolovaná studie Studie MONARCH byla uspořádána jako 24týdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná (double-dummy) studie, srovnávající sarilumab 200 mg v monoterapii s adalimumabem 40 mg v monoterapii, při subkutánním podání každé dva týdny u 369 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří nesplňovali podmínky pro léčbu MTX, včetně pacientů, kteří netolerovali MTX nebo vykazovali nedostatečnou odpověď na MTX. Sarilumab 200 mg byl superiorní vůči adalimumabu v dávce 40 mg z hlediska snížení aktivity onemocnění a zlepšení fyzické funkce, a při jeho použití dosáhlo více pacientů klinické remise po dobu 24 týdnů (viz tabulka 7). Tabulka 7: Výsledky účinnosti ve studii MONARCH Adalimumab 40 mg q2w* (n=185) Sarilumab 200 mg q2w (n=184) DAS28-ESR (primární cílový parametr)hodnota p versus adalimumab -2,20 (0,106) -3,28 (0,105)< 0,0001 DAS28-ESR remise (< 2,6), n (%)hodnota p versus adalimumab 13 (7,0 %) 49 (26,6 %)< 0,0001 Odpověď ACR 20, n (%) hodnota p versus adalimumab 108 (58,4 %) 132 (71,7 %)0,0074 Odpověď ACR 50, n (%) hodnota p versus adalimumab 55 (29,7 %) 84 (45,7 %)0,0017 Odpověď ACR 70, n (%) hodnota p versus adalimumab 22 (11,9 %) 43 (23,4 %)0,0036 HAQ-DIhodnota p versus adalimumab -0,43 (0,045) -0,61 (0,045)0,0037 * Včetně pacientů, u nichž byla zvýšena četnost dávkování adalimumabu 40 mg na jednou týdně z důvodu nedostatečné odpovědi Polymyalgia rheumatica (PMR) Účinnost a bezpečnost sarilumabu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii (SAPHYR) u pacientů od 50 let věku s PMR diagnostikovanou podle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology/European Union League against Rheumatism (ACR/EULAR). Pacienti měli alespoň jednu epizodu jednoznačného vzplanutí PMR při snižování dávky kortikosteroidů. Ve studii SAPHYR byli pacienti s aktivní PMR randomizováni k podávání sarilumabu v dávce 200 mg každé dva týdny s předem definovaným 14týdenním snižováním dávky prednisonu (n= 60) nebo placeba každé dva týdny s předem definovaným 52týdenním snižováním dávky prednisonu (n=58). Jeden pacient byl randomizován, ale nebyl léčen v rameni se sarilumabem 200 mg. Počet pacientů, kteří dokončili období léčby ve studii, byl 42 (70 %) ve skupině se sarilumabem a 36 (62,1 %) ve skupině s placebem. Pacienti, u kterých došlo ke vzplanutí onemocnění nebo kteří nebyli schopni dodržovat stanovené schéma snižování dávky prednisonu, mohli dostávat kortikosteroidy jako záchrannou léčbu. Záměrem bylo, aby se snižování dávek prednisonu v léčebných ramenech lišilo. Aktuální celková kumulativní dávka kortikosteroidu ekvivalentní prednisonu v rameni se sarilumabem (medián 777mg) byla nižší ve srovnání s placebem (medián 2 044 mg). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s trvalou remisí v 52. týdnu. Trvalá remise byla definována jako dosažení remise onemocnění nejpozději ve 12. týdnu, absence vzplanutí onemocnění od 12. týdne do 52. týdne, trvalé snížení CRP (na < 10 mg/l) od 12. týdne do 52. týdne a úspěšná adherence ke snižování dávek prednisonu od 12. týdne do 52. týdne. Dalšími cílovými parametry byly celková kumulativní dávka kortikosteroidů za 52 týdnů, doba do prvního vzplanutí PMR a výsledky hlášené pacientem. Klinická odpověď Větší podíl pacientů v rameni se sarilumabem dosáhl v 52. týdnu trvalé remise ve srovnání s ramenem s placebem (p=0,0193). V 52. týdnu dosáhl vyšší podíl pacientů v rameni se sarilumabem trvalé remise jednotlivých komponent cílového parametru ve srovnání s placebem. Kumulativní dávka kortikosteroidů během 52týdenního léčebného období byla nižší v rameni se sarilumabem ve srovnání s placebem (viz tabulka 8). Tabulka 8: Klinická odpověď u dospělých pacientů s aktivní PMR Placebo (n=58) Sarilumab (n=60) Hodnota p vs placebo Trvalá remise v 52. týdnu Počet pacientů s trvalou remisí n (%) 6 (10,3) 17 (28,3) Rozdíl oproti placebu (95% CI) 18,0 (4,15;31,82) 0,0193 Komponenty trvalé remise v52. týdnu Absence známek a příznaků a CRP < 10 mg/l (remise onemocnění*) nejpozdějido 12. týdne n (%) 22 (37,9) 28 (46,7) NC † Absence vzplanutí onemocnění ‡ od 12. týdnedo 52. týdne n (%) 19 (32,8) 33 (55,0) NC Trvalé snižování CRP(< 10 mg/l) od 12. týdnedo 52. týdne n (%) 26 (44,8) 40 (66,7) NC Úspěšná adherence ke snižovánídávky prednisonuod 12. týdne do 52. týdne n (%) 14(24,1) 30 (50,0) NC *Remise onemocnění je definována jako vymizení známek a příznaků PMR a normalizace CRP (< 10 mg/l). †NC: Nevypočteno ‡Vzplanutí je definováno jako opětovný výskyt známek a příznaků způsobených aktivní PMR vyžadující zvýšení dávky kortikosteroidů nebo zvýšení ESR způsobené aktivní PMR plus zvýšení dávky kortikosteroidů. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky klinických studií s přípravkem Kevzara (sarilumab) u všech podskupin pediatrické populace s polymyalgia rheumatica (viz bod 4.2 pro bližší informace o použití u dětí). Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnost předložit výsledky studií s přípravkem Kevzara (sarilumab) u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u chronické idiopatické artritidy (včetně revmatoidní artritidy, spondylarthritidy, psoriatické artritidy a juvenilní idiopatické artritidy) (informace týkající se použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).