CASGEVY 4-13X10^6BUNĚK/ML Infuzní disperze

Farmakoterapeutická skupina: Ostatní hematologické přípravky, ostatní hematologické přípravky, ATC kód: B06AX05 Mechanismus účinku Přípravek Casgevy je buněčná terapie obsahující autologní CD34 + HSPC ex vivo editované technologií CRISPR/Cas9.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Vysoce specifická vodicí RNA umožňuje CRISPR/Cas9 provést přesný zlom na dvouvláknité DNA v kritickém místě vazby transkripčního faktoru (GATA1) v enhancerové oblasti genu BCL11A specifické pro erytroidní buňky. Výsledkem editace je nevratné narušení vazebného místa GATA1 a snížení exprese BCL11A. Snížená exprese BCL11A vede ke zvýšení exprese γ-globulinu a produkci proteinu nazvaného fetální hemoglobin (foetal haemoglobin, HbF) v buňkách červených krvinek, což řeší problém s chybějícím globulinem u β-talasemie závislé na transfuzi (TDT) a aberantním globulinen u srpkovité anemie (SCD), které jsou základní příčinou onemocnění. U pacientů s TDT se očekává, že produkce γ-globulinu upraví nerovnováhu mezi α-globulinem a ostatními globuliny jinými než α-globulin, čímž se sníží neefektivní erytropoéza a hemolýza a zvýší se celková hladina hemoglobinu. U pacientů s těžkou SCD se očekává, že exprese HbF sníží intracelulární koncentraci HbS a zabrání srpkovitosti červených krvinek. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku Casgevy byla hodnocena u dospívajících a dospělých pacientů s β-talasemií závislou na transfuzi (transfusion-dependent β-thalassemia, TDT) nebo srpkovitou anemií (sickle cell disease, SCD) ve dvou otevřených jednoramenných studiích (studie 111 a studie 121) a jedné studii dlouhodobého následného sledování (studie 131). β talasemie závislá na transfuzi Studie 111 je pokračující otevřená multicentrická jednoramenná studie, která hodnotí bezpečnost a účinnost přípravku Casgevy u dospělých a dospívajících pacientů s β talasemií závislou na transfuzi. Po dokončení následného sledování ve studii 111 trvajícího 24 měsíců byli pacienti vyzváni, aby se zapojili do studie 131, probíhající dlouhodobé studie bezpečnosti a účinnosti. Pacienti byli způsobilí pro zařazení do studie, pokud měli v anamnéze potřebu transfuze červených krvinek alespoň 100 ml/kg/rok nebo 10 jednotek/rok během 2 let před zařazením. Pacienti museli mít také výkonnostní skóre podle Lanského nebo Karnofského ≥ 80 %. Do studie nebyli zařazeni pacienti, u nichž byl k dispozici příbuzný dárce HSC s odpovídajícím HLA. Pacienti, kteří měli výrazně zvýšený obsah železa v srdci (tj. pacienti s myokardiálním T2* menším než 10 ms při zobrazení magnetickou rezonancí [magnetic resonance imaging, MRI]) nebo pokročilým onemocněním jater, byli ze studie vyloučeni. MRI jater byla provedena u všech pacientů. Pacienti s výsledky MRI prokazujícími obsah železa v játrech ≥ 15 mg/g podstoupili jaterní biopsii kvůli dalšímu hodnocení. Pacienti s jaterní biopsií prokazující přemosťující fibrózu nebo cirhózu byli vyloučeni. Z 59 pacientů, kteří zahájili mobilizaci ve studii 111, ukončili léčbu před infuzí přípravku Casgevy 3 pacienti (5,1 %), všichni z důvodu odvolání souhlasu. Klíčové demografické údaje a výchozí charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 5 pro (1) všechny pacienty zařazené do studie 111 a (2) všechny pacienty, kterým byla ve studii 111 podána infuze přípravku Casgevy. Tabulka 5: Demografické údaje a výchozí charakteristiky studie 111 Demografické údaje a charakteristiky onemocnění Přípravek Casgevy Zařazení pacienti (n = 59) § Přípravek Casgevy Pacienti s infuzí † (n = 54) Věk (roky), n (%) Dospělí (≥ 18 let a ≤ 35 let) 39 (66,1 %) 35 (64,8 %) Dospívající (≥ 12 let a < 18 let) 20 (33,9 %) 19 (35,2 %) Všechny věkové skupiny (≥ 12 let a ≤ 35 let) Medián (min; max) 19 (12; 35) 20 (12; 35) Pohlaví, n (%) Ženy 28 (47,5 %) 25 (46,3 %) Muži 31 (52,5 %) 29 (53,7 %) Rasa, n (%) Asijci 25 (42,4 %) 23 (42,6 %) Běloši 19 (32,2 %) 18 (33,3 %) Zahrnující vice ras 3 (5,1 %) 3 (5,6 %) Jiné rasy 3 (5,1 %) 2 (3,7 %) Neupřesněno 9 (15,3 %) 8 (14,8 %) Genotyp, n (%) Podobný β 0 /β 0 ‡ 38 (64,4 %) 33 (61,1 %) Nepodobný β 0 /β 0 21 (35,6 %) 21 (38,9 %) Výchozí hodnota objemu transfuze RBC za rok (ml/kg) Medián (min; max) 211,2 (48,3; 330,9) 205,7 (48,3; 330,9) Výchozí hodnota počtu transfuzí RBC za rok Medián (min; max) 16,5 (5,0; 34,5) 16,5 (5,0; 34,5) Intaktní slezina, n (%) 43 (72,9 %) 38 (70,4 %) Výchozí koncentrace železa v játrech (mg/g)Medián (min; max) 3,5 (1,2; 14,8) 3,5 (1,2; 14,0) Demografické údaje a charakteristiky onemocnění Přípravek Casgevy Zařazení pacienti (n = 59) § Přípravek Casgevy Pacienti s infuzí † (n = 54) Výchozí hodnota myokardiálního T2* železa (msec) Medián (min; max) 34,1 (12,4; 61,1) 34,4 (12,4; 61,1) Výchozí hodnota feritinu v séru (pmol/l) Medián (min; max) 3100,9 (584,2;10 837,3) 3 115,5 (584,2;10 837,3) § n představuje celkový počet zařazených pacientů, kteří podepsali informovaný souhlas. † Průběžná analýza provedená na základě údajů získaných od 54 pacientů, kterým byl podáván přípravek Casgevy, a 2 pacientů, kteří na infuzi přípravku Casgevy čekali, do uzávěrky v dubnu 2023 ‡ Nízká až žádná endogenní produkce β-globulinu (β 0 /β 0 , β 0 /IVS-I-110 a IVS-I-110/IVS-I-110). Mobilizace a aferéza Pro udržení celkové koncentrace Hb ≥ 11 g/dl podstoupili pacienti před mobilizací a aferézou transfuze RBC a v podávání transfuzí se pokračovalo až do zahájení myeloablativního přípravného režimu. Za účelem mobilizace kmenových buněk pro aferézu byl pacientům ve studii 111 podáván faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF). Pacientům se slezinou byla podávána plánovaná dávka 5 μg/kg G-CSF přibližně každých 12 hodin intravenózní nebo subkutánní injekcí po dobu 5 až 6 dní. Pacientům se splenektomií byla podávána plánovaná dávka 5 μg/kg G-CSF jednou denně po dobu 5 až 6 dní. Pokud nedošlo ke zvýšení počtu bílých krvinek (white blood cell, WBC) nebo CD34 + v periferní krvi, byla dávka u pacientů se splenektomií zvýšena a podávána každých 12 hodin. Po 4 dnech podávání G-CSF byl všem pacientům podán plerixafor v plánované dávce 0,24 mg/kg podávaný subkutánní injekcí přibližně 4 až 6 hodin před každou plánovanou aferézou. Aferéza byla prováděna až 3 po sobě jdoucí dny, aby bylo dosaženo cílového odběru buněk pro výrobu a pro nemodifikované záchranné CD34 + buňky. Průměr (SD) a medián (min; max) počtu cyklů mobilizace a aferézy potřebných pro výrobu přípravku Casgevy a pro odběr záchranných CD34 + buněk byl 1,3 (0,7) a 1 (1; 4) v uvedeném pořadí. Příprava před léčbou (přípravný režim) Všichni pacienti podstoupili před léčbou přípravkem Casgevy úplný myeloablativní přípravný režim s použitím busulfanu. Busulfan byl podáván po dobu 4 po sobě následujících dní intravenózně přes centrální žilní katétr v plánované počáteční dávce 3,2 mg/kg/den jednou denně nebo 0,8 mg/kg každých 6 hodin. Hladiny busulfanu v plazmě byly měřeny za pomoci sériových odběrů krve a dávka byla upravena tak, aby se udržovala expozice v cílovém rozmezí. Při dávkování jednou denně byla čtyřdenní cílová kumulativní expozice busulfanu 82 mg*h/l (rozmezí: 74 až 90 mg*h/l), což odpovídá AUC0-24h 5 000 μM*min (rozmezí: 4 500 až 5 500 μM*min). Při dávkování každých 6 hodin byla čtyřdenní cílová kumulativní expozice busulfanu 74 mg*h/l (rozmezí: 59 až 89 mg*h/l), což odpovídá AUC0-6h 1 125 μM*min (rozmezí: 900 až 1 350 μM*min). Před zahájením přípravného režimu s použitím busulfanu obdrželi všichni pacienti profylaxi proti epileptickým záchvatům s pomocí jiných přípravků než fenytoinu. Fenytoin nebyl použit k profylaxi proti záchvatům z důvodu jeho indukce cytochromu P450 a následné zvýšené clearance busulfanu. Podle institucionálních pokynů byla podávána profylaxe venookluzivní choroby (VOD) jater / syndromu jaterní sinusoidální obstrukce. Podávání přípravku Casgevy Medián (min; max) dávky přípravku Casgevy podávané pacientům ve formě intravenózní infuze byl 8,0 (3,0; 19,7) × 10 6 CD34 + buněk/kg. Všem pacientům byla před infuzí přípravku Casgevy podána antihistaminika a antipyretika. Po podání přípravku Casgevy Podání G-CSF se během prvních 21 dní po infuzi přípravku Casgevy nedoporučuje. Vzhledem k tomu, že přípravek Casgevy je autologní terapie, nebylo po počátečním myeloablativním přípravném režimu vyžadováno podání imunosupresivních látek. Výsledky účinnosti – β-talasemie Průběžná analýza (interim analysis, IA) byla provedena u 42 pacientů, kterým byl podán přípravek Casgevy, způsobilých pro primární analýzu účinnosti. Soubor pro primární analýzu účinnosti (primary efficacy set, PES) byl definován jako všechny subjekty, které byly sledovány po dobu nejméně 16 měsíců po infuzi přípravku Casgevy. V době průběžné analýzy bylo do studie zařazeno 59 pacientů a přípravek Casgevy byl podán 54 pacientům. Medián (min; max) celkové doby následného sledování byl 22,8 (2,1; 51,1) měsíce od podání infuze přípravku Casgevy. Účinnost přípravku Casgevy byla hodnocena na základě vyhodnocení pacientů s dobou následného sledování nejméně 16 měsíců. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli nezávislosti na transfuzi po dobu 12 po sobě jdoucích měsíců (TI12), definované jako udržení váženého průměru Hb ≥ 9 g/dl bez transfuzí RBC po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců kdykoli během prvních 24 měsíců po infuzi přípravku Casgevy ve studii 111, hodnocené od 60. dne po poslední transfuzi RBC, která byla podána jako podpora po transplantaci nebo léčbě onemocnění TDT. Údaje o účinnosti jsou uvedeny v tabulkách 6 a 7. Tabulka 6 uvádí primární cílový parametr pro (1) všechny pacienty zařazené do studie 111 a (2) všechny pacienty, kterým byla ve studii 111 podána infuze přípravku Casgevy. Tabulka 7 uvádí sekundární cílové parametry pro pacienty, kterým byla ve studii 111 podána infuze přípravku Casgevy. Tabulka 6: Primární výsledky účinnosti u pacientů s TDT Primární cílový parametr Přípravek Casgevy Zařazení pacienti * (n = 45) † Přípravek Casgevy Pacienti s infuzí * (n = 42) ‡ Podíl pacientů, kteří dosáhli TI12 § n (%) 39 (86,7 %) 39 (92,9 %) (95% CI) (73,2 %; 94,9 %) (80,5 %; 98,5 %) * Průběžná analýza provedená na základě údajů získaných do uzávěrky v dubnu 2023. † n představuje celkový počet zařazených pacientů, kteří podepsali informovaný souhlas a nejsou do něj zahrnuti pacienti, kteří v době analýzy čekali na podání přípravku Casgevy, nebo pacienti, kteří ještě nebyli hodnotitelní z hlediska primárního cílového parametru účinnosti. ‡ n představuje celkový počet pacientů v souboru pro primární analýzu účinnosti (PES), který je podmnožinou úplného souboru pro analýzu (FAS). PES byl definován jako všechny subjekty, kterým byla podána infuze přípravku Casgevy a které byly sledovány po dobu nejméně 16 měsíců po infuzi přípravku Casgevy. Pacienti, kteří byli sledování po dobu méně než 16 měsíců z důvodu úmrtí nebo ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků souvisejících s přípravkem Casgevy, nebo kteří nepřetržitě dostávali transfuze RBC po dobu delší než 12 měsíců po infuzi přípravku Casgevy, byli také zařazeni do tohoto souboru. § TI12 je definována jako udržení váženého průměru Hb ≥ 9 g/dl bez transfuzí RBC po dobu nejméně 12 po sobě následujících měsíců kdykoli po infuzi přípravku Casgevy. Hodnocení TI12 začíná 60 dní po poslední transfuzi RBC, která byla podána jako podpora po transplantaci nebo léčbě onemocnění TDT. Tabulka 7: Sekundární výsledky účinnosti u pacientů s TDT Sekundární cílové parametry Přípravek Casgevy Pacienti s infuzí * (n = 42) † Doba trvání nezávislosti na transfuzi u pacientů, kteří dosáhli TI12 (měsíce) n 39 Medián (min; max) 22,3 (13,5; 48,1) Celkový Hb (g/dl)v 6. měsícinPrůměr (SD) ve 24. měsícinPrůměr (SD) 42 12,1 (2,0) 23 12,9 (2,4) HbF (g/dl)v 6. měsícinPrůměr (SD) ve 24. měsícinPrůměr (SD) 42 10,8 (2,8) 23 11,5 (2,7) * Průběžná analýza provedená na základě údajů získaných do uzávěrky v dubnu 2023. † N představuje celkový počet pacientů v souboru pro primární analýzu účinnosti (PES), který je podmnožinou úplného souboru pro analýzu (FAS). PES byl definován jako všichni pacienti, kterým byla podána infuze přípravku Casgevy a kteří byli sledováni po dobu nejméně 16 měsíců po infuzi přípravku Casgevy. Subjekty, které byly sledovány po dobu méně než 16 měsíců z důvodu úmrtí nebo ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků souvisejících s přípravkem Casgevy, nebo které nepřetržitě dostávaly transfuze RBC po dobu delší než 12 měsíců po infuzi přípravku Casgevy, byly také zařazeny do tohoto souboru. SD: směrodatná odchylka (standard deviation) Všichni pacienti, kteří dosáhli TI12, zůstali nezávislí na transfuzích, s mediánem (min; max) doby trvání nezávislosti na transfuzích 22,3 (13,5; 48,1) měsíce a normální váženou průměrnou hladinou celkového Hb (průměr [SD] 13,2 [1;4] g/dl). Medián (min; max) doby do poslední transfuze RBC u pacientů, kteří dosáhli TI12, byl 28 (11; 91) dní po infuzi přípravku Casgevy. Tři pacienti nedosáhli TI12. U těchto pacientů došlo v průběhu času ke snížení frekvence transfuzí RBC a poté přestali dostávat transfuze mezi 12,2 a 21,6 měsíce po infuzi přípravku Casgevy, což odpovídá celkově pomalejší obnově krvetvorby. Na obrázku 1 jsou uvedeny hladiny celkového Hb (g/dl) a HbF (g/dl) v průběhu času pro všechny pacienty, kterým byl podáván přípravek Casgevy z důvodu léčby β-talasemie. Hb HbF Měsíce po infuzi Hemoglobin (g/dl) Obrázek 1: Průměrné hladiny celkového Hb (g/dl) a HbF (g/dl) v průběhu času u pacientů s TDT HbF 53 54 51 50 52 48 48 44 43 40 32 29 23 13 11 5 5 1 1 Hb 53 54 52 51 52 5048 45 44 43 35 30 23 13 11 5 5 1 1 Průměrné hodnoty jsou vyneseny v linii, průměrné hodnoty + směrodatné chyby (standard error, SE) a průměrné hodnoty -SE jsou vyneseny jako úsečky kolem bodů při každé návštěvě. Počty pacientů s hodnotami získanými při příslušných návštěvách jsou uvedeny pod obrázkem. Zvýšení průměrných (SD) hladin celkového Hb a HbF bylo pozorováno již ve 3. měsíci po infuzi přípravku Casgevy a dále se zvyšovaly na 12,2 (2,0) g/dl, resp. 10,9 (2,7) g/dl v 6. měsíci. Po 6. měsíci se hladiny celkového Hb a HbF udržovaly, přičemž HbF tvořil ≥ 88 % celkového Hb. Všichni pacienti, kteří dosáhli TI12 ve studii 111 (n = 39), měli normální (28/39 pacientů, 71,8 %) nebo téměř normální (11/39 pacientů, 28,2 %) vážený průměr celkové hladiny Hb. Mezi pacienty s téměř normálními hladinami váženého průměru celkového Hb bylo zahrnuto 6 mužů a 5 žen s váženým průměrem celkového Hb v rozmezí < 0,1 až 0,7 g/dl a v rozmezí < 0,4 až 1,4 g/dl oproti referenční hranici WHO stanovené dle věku a pohlaví, v uvedeném pořadí. Analýzy podskupin hodnotící vliv podskupin dle věku, pohlaví, rasy nebo genotypu na cílové parametry související s transfuzí a hematologické parametry nenaznačily rozdíly způsobené těmito faktory. Srpkovitá anemie Studie 121 je pokračující otevřená multicentrická jednoramenná studie, která hodnotí bezpečnost a účinnost přípravku Casgevy u dospělých a dospívajících pacientů s těžkou srpkovitou anemií. Po dokončení následného sledování ve studii 121 trvajícího 24 měsíců byli pacienti vyzváni, aby se zapojili do studie 131, probíhající dlouhodobé studie bezpečnosti a účinnosti. Pacienti byli způsobilí pro zařazení do studie, pokud měli v anamnéze alespoň 2 těžké vazookluzivní krize (VOK) ročně během 2 let před screeningem, které byly definovány jako: Akutní bolestivá příhoda vyžadující návštěvu zdravotnického zařízení a podání léků proti bolesti (opioidů nebo intravenózních nesteroidních antiflogistik [non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID]) nebo transfuzí RBC. Akutní hrudní syndrom Priapismus trvající > 2 hodiny a vyžadující návštěvu zdravotnického zařízení Sekvestrace erytrocytů ve slezině. Do studie byli zařazeni pacienti s genotypy Hb S/S , Hb S/β0 a Hb S/β+ . Pacienti museli mít také výkonnostní skóre podle Lanského nebo Karnofského ≥ 80 %. Pacienti nebyli do studie zařazeni, pokud měli k dispozici příbuzného dárce HSC s odpovídajícím HLA. Pacienti byli vyloučeni, pokud měli pokročilé onemocnění jater, neléčené onemocnění moyamoya v anamnéze nebo přítomnost onemocnění moyamoya, které podle názoru zkoušejícího vystavují pacienta riziku krvácení. Pacienti ve věku 12 let až 16 let museli absolvovat vyšetření pomocí transkraniální dopplerovské ultrasonografie (transcranial doppler, TCD) s normálním výsledkem a pacienti ve věku 12 let až 18 let byli vyloučeni, pokud měli v anamnéze jakýkoli abnormální nález při TCD na střední mozkové tepně a vnitřní karotidě. Z 58 pacientů, kteří zahájili mobilizaci ve studii 121, ukončilo léčbu po zahájení mobilizace a aferézy a před podáním přípravku Casgevy 11 pacientů (19,0 %). Šest pacientů (10,3 %) nedosáhlo minimální dávky. Pět pacientů (8,6 %) ukončilo léčbu z důvodu nedodržení podmínek, odvolání souhlasu nebo z důvodu, že již nesplňovali podmínky způsobilosti. Klíčové demografické údaje a výchozí charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 8 níže pro (1) všechny pacienty zařazené do studie 121 a (2) všechny pacienty, kterým byla ve studii 121 podána infuze přípravku Casgevy, Tabulka 8: Demografické údaje a výchozí charakteristiky studie 121 Demografické údaje a charakteristiky onemocnění Přípravek Casgevy Zařazení pacienti (n = 63) * Přípravek Casgevy Pacienti s infuzí(n = 43) † Věk, n (%) Dospělí (≥ 18 let a ≤ 35 let) 50 (79,4 %) 31 (72,1 %) Dospívající (≥ 12 let a < 18 let) 13 (20,6 %) 12 (27,9 %) Všechny věkové skupiny (≥ 12 let a ≤ 35 let) Medián (min; max) 21 (12; 35) 20 (12; 34) Pohlaví, n (%) Ženy 36 (57,1 %) 24 (55,8 %) Muži 27 (42,9 %) 19 (44,2 %) Rasa, n (%) Černoši nebo Afroameričané 55 (87,3 %) 37 (86,0 %) Běloši 4 (6,3 %) 3 (7,0 %) Jiná rasa 4 (6,3 %) 3 (7,0 %) Genotyp, n (%) † β S /β S 58 (92,1 %) 39 (90,7 %) β S /β 0 3 (4,8 %) 3 (7,0 %) β S /β + 2 (3,2 %) 1 (2,3 %) Míra těžkých VOC za rok v průběhu 2 let před zařazením do studie (příhody/rok)Medián (min; max) 3,5 (2,0; 19,0) 3,5 (2,0; 18,5) Míra hospitalizací z důvodu těžkých VOC za rok v průběhu 2 let před zařazením do studie (příhody/rok)Medián (min; max) 2,5 (0,0; 11.0) 2,5 (0,5; 9,5) Míra délky trvání hospitalizace z důvodu těžkých VOC za rok v průběhu 2 let před zařazením do studie (dny/rok)Medián (min; max) 15,5 (0,0; 136,5) 13,5 (2,0; 136,5) Demografické údaje a charakteristiky onemocnění Přípravek Casgevy Zařazení pacienti (n = 63) * Přípravek Casgevy Pacienti s infuzí(n = 43) † Počet jednotek RBC podaných z důvodu indikací souvisejících s SCD za rok v průběhu 2 let před zařazením do studie (jednotky/rok)Medián (min; max) 5,0 (0,0; 86,1) 5,0 (0,0; 86,1) * n představuje celkový počet zařazených pacientů, kteří podepsali informovaný souhlas. † Průběžná analýza provedená na základě údajů získaných od 43 pacientů, kterým byl podáván přípravek Casgevy, a 4 pacientů, kteří na infuzi přípravku Casgevy čekali, do uzávěrky v dubnu 2023 ‡ Pro pacienty s jinými genotypy nejsou k dispozici žádné údaje. Mobilizace a aferéza Pacienti podstoupili výměnu červených krvinek nebo prosté transfuze po minimálně 8 týdnů před plánovaným zahájením mobilizace a v podávání transfuzí nebo výměn červených krvinek se pokračovalo až do zahájení myeloablativního přípravného režimu. Hladina HbS byla udržována na < 30 % celkového Hb při zachování celkové koncentrace Hb ≤ 11 g/dl. Za účelem mobilizace kmenových buněk pro aferézu byl pacientům ve studii 121 podáván plerixafor v plánované dávce 0,24 mg/kg subkutánní injekcí přibližně 2 až 3 hodiny před každou plánovanou aferézou. Pacienti podstoupili aferézu až ve 3 po sobě jdoucích dnech, aby bylo dosaženo cílového odběru buněk pro výrobu a pro nemodifikované záchranné CD34 + buňky. Medián (min; max) a průměr (SD) počtu cyklů mobilizace a aferézy potřebných pro výrobu přípravku Casgevy a pro odběr záchranných CD34 + buněk byl 2 (1; 6) a 2,21 (1;30) v uvedeném pořadí. Příprava před léčbou (přípravný režim) Všichni pacienti podstoupili před léčbou přípravkem Casgevy úplný myeloablativní přípravný režim s použitím busulfanu. Busulfan byl podáván po dobu 4 po sobě následujících dní intravenózně (i.v.) přes centrální žilní katétr v plánované počáteční dávce 3,2 mg/kg/den jednou denně nebo 0,8 mg/kg každých 6 hodin. Hladiny busulfanu v plazmě byly měřeny za pomoci sériových odběrů krve a dávka byla upravena tak, aby se udržovala expozice v cílovém rozmezí. Při dávkování jednou denně byla čtyřdenní cílová kumulativní expozice busulfanu 82 mg*h/l (rozmezí 74 až 90 mg*h/l), což odpovídá AUC0-24h 5 000 μM*min (rozmezí: 4 500 až 5 500 μM*min). Při dávkování každých 6 hodin byla čtyřdenní cílová kumulativní expozice busulfanu 74 mg*h/l (rozmezí 59 až 89 mg*h/l), což odpovídá AUC0-6h 1 125 μM*min (rozmezí: 900 až 1 350 μM*min). Před zahájením přípravného režimu s použitím busulfanu obdrželi všichni pacienti profylaxi proti epileptickým záchvatům s pomocí jiných přípravků než fenytoinu. Fenytoin nebyl použit k profylaxi proti záchvatům z důvodu jeho indukce cytochromu P450 a následné zvýšené clearance busulfanu. Podle regionálních a institucionálních pokynů byla podávána profylaxe venookluzivní choroby (VOD) jater/syndromu jaterní sinusoidální obstrukce. Podávání přípravku Casgevy Medián (min; max) dávky přípravku Casgevy podávané pacientům ve formě intravenózní infuze byl 4,0 (2,9; 14,4) × 10 6 CD34 + buněk/kg. Všem pacientům byla před infuzí přípravku Casgevy podána antihistaminika a antipyretika. Po podání přípravku Casgevy Podání G-CSF se během prvních 21 dní po infuzi přípravku Casgevy nedoporučuje. Vzhledem k tomu, že přípravek Casgevy je autologní terapie, nebylo po počátečním myeloablativním přípravném režimu vyžadováno podání imunosupresivních látek. Výsledky účinnosti – srpkovitá anemie Průběžná analýza byla provedena u 29 pacientů, kterým byl podáván přípravek Casgevy, způsobilých pro primární analýzu účinnosti. Soubor pro primární analýzu účinnosti (PES) byl definován jako všichni pacienti, kteří byli sledováni po dobu nejméně 16 měsíců po infuzi přípravku Casgevy. V době průběžné analýzy bylo do studie zařazeno 63 pacientů a přípravek Casgevy byl podán 43 pacientům. Medián (min; max) celkové doby následného sledování byl 17,5 (1,2; 46,2) měsíce od podání infuze přípravku Casgevy. Účinnost přípravku Casgevy byla hodnocena na základě vyhodnocení pacientů s dobou následného sledování nejméně 16 měsíců. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, u nichž se ve studii 121 po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců kdykoli během prvních 24 měsíců po infuzi přípravku Casgevy (VF12, primární cílový parametr účinnosti) nevyskytly žádné těžké VOC. Pro tento cílový parametr byla těžká VOC definována buď jako a) akutní bolestivá příhoda vyžadující návštěvu zdravotnického zařízení a podání léků proti bolesti (opioidů nebo intravenózních nesteroidních antiflogistik [non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID]) nebo transfuzí RBC), b) akutní hrudní syndrom, c) priapismus trvající > 2 hodiny a vyžadující návštěvu zdravotnického zařízení nebo d) sekvestrace erytrocytů ve slezině. Hodnocen byl také podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval hospitalizaci z důvodu těžké VOC po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců (HF12, klíčový sekundární cílový parametr). Hodnocení VF12 a HF12 začalo 60 dní po poslední transfuzi RBC, která byla podána jako podpora po transplantaci nebo léčbě SCD. Údaje o účinnosti jsou uvedeny v tabulkách 9 a 10. Tabulka 9 uvádí primární cílový parametr pro (1) všechny pacienty zařazené do studie 121 a (2) všechny pacienty, kterým byla ve studii 121 podána infuze přípravku Casgevy. Tabulka 10 uvádí sekundární cílové parametry pro pacienty, kterým byla ve studii 121 podána infuze přípravku Casgevy. Tabulka 9: Primární výsledky účinnosti u pacientů s SCD Primární cílový parametr Přípravek Casgevy Zařazení pacienti * (n = 46) † Přípravek Casgevy Pacienti s infuzí * (n = 29) ‡ Podíl pacientů, kteří dosáhli VF12 (%) § n (%) 28 (60,9 %) 28 (96,6%) (95% CI) (45,4%; 74,9 %) (82,2%; 99,9%) * Průběžná analýza provedená na základě údajů získaných do uzávěrky v dubnu 2023. † n představuje celkový počet zařazených pacientů, kteří podepsali informovaný souhlas a nejsou do něj zahrnuti pacienti, kteří v době analýzy čekali na podání přípravku Casgevy, nebo pacienti, kteří ještě nebyli hodnotitelní z hlediska primárního cílového parametru účinnosti. ‡ n představuje celkový počet pacientů v souboru pro primární analýzu účinnosti (PES), který je podmnožinou úplného souboru pro analýzu (FAS). PES byl definován jako všichni pacienti, kterým byla podána infuze přípravku Casgevy a kteří byli sledováni po dobu nejméně 16 měsíců po infuzi přípravku Casgevy. Subjekty, které byly sledovány po dobu méně než 16 měsíců z důvodu úmrtí nebo ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků souvisejících s přípravkem Casgevy, nebo které nepřetržitě dostávaly transfuze RBC po dobu delší než 12 měsíců po infuzi přípravku Casgevy, byly také zařazeny do tohoto souboru. § VF12 je definována jako žádná těžká VOC po dobu nejméně 12 po sobě následujících měsíců po infuzi přípravku Casgevy. Hodnocení VF12 začíná 60 dní po poslední transfuzi RBC, která byla podána jako podpora po transplantaci nebo léčbě SCD. Tabulka 10: Sekundární výsledky účinnosti u pacientů s SCD Sekundární cílový parametr Přípravek Casgevy Pacienti s infuzí * (n = 29) † Podíl pacientů bez hospitalizace v důsledku těžkých VOC po dobu nejméně 12 měsíců (HF12) ‡ (%) n (%) 29 (100 %) (95% CI) (88,1 %; 100,0 %) Doba trvání období bez těžkých VOC u pacientů, kteří dosáhli VF12 (měsíce) n 28 Medián (min; max) 20,5 (13,5; 43,6) Sekundární cílový parametr Přípravek Casgevy Pacienti s infuzí * (n = 29) † Podíl pacientů s HbF ≥ 20 % v době analýzy trvající nejméně 3, 6 a 12 měsíců (%) n 29 % (95% CI) 100 % (88,1 %; 100,0 %) Celkový Hb (g/dl)v 6. měsícinPrůměr (SD) ve 24. měsícinPrůměr (SD) 27 12,7 (1,7) 15 13,1 (1,9) Podíl HbF z celkového Hb (%) v 6. měsícinPrůměr (SD) ve 24. měsícinPrůměr (SD) 27 43,1 (6,0) 15 42,2 (5,5) * Průběžná analýza provedená na základě údajů získaných do uzávěrky v dubnu 2023 † n představuje celkový počet pacientů v souboru pro primární analýzu účinnosti (PES), který je podmnožinou úplného souboru pro analýzu (FAS). PES byl definován jako všichni pacienti, kterým byla podána infuze přípravku Casgevy a kteří byli sledováni po dobu nejméně 16 měsíců po infuzi přípravku Casgevy. Do tohoto souboru byly zahrnuty také subjekty, které byly sledovány méně než 16 měsíců z důvodu úmrtí nebo přerušení sledování v důsledku nežádoucích účinků souvisejících s přípravkem Casgevy, nebo které nepřetržitě dostávaly transfuze RBC po dobu delší než 12 měsíců po infuzi přípravku Casgevy. ‡ HF12 je definována jako žádná hospitalizace v souvislosti s těžkou VOC po dobu nejméně 12 po sobě následujících měsíců po infuzi přípravku Casgevy. Hodnocení HF12 začíná 60 dní po poslední transfuzi RBC, která byla podána jako podpora po transplantaci nebo léčbě SCD. Na obrázku 2 jsou uvedeny hladiny celkového Hb (g/dl) a HbF (g/dl) v průběhu času pro všechny pacienty, kterým byl podáván přípravek Casgevy z důvodu léčby srpkovité anemie. Hb HbF Měsíce po infuzi Hemoglobin (g/dl) Obrázek 2: Průměrné hladiny celkového Hb (g/dl) a HbF (g/dl) v průběhu času u pacientů s SCD HbF 42 42 42 41 40 38 37 33 29 29 20 16 15 7 5 2 2 1 Hb 42 42 42 41 40 39 37 33 29 29 20 16 15 7 5 2 2 1 Průměrné hodnoty jsou vyneseny v linii, průměr + směrodatná chyba (standard error, SE) a průměrné hodnoty SE jsou vyneseny jako úsečky při každé návštěvě. Počty pacientů s hodnotami získanými při příslušných návštěvách jsou uvedeny pod obrázkem. Zvýšení průměrných (SD) hladin celkového Hb bylo pozorováno již ve 3. měsíci po infuzi přípravku Casgevy a dále se zvyšovaly na 12,5 (1,8) g/dl v 6. měsíci, poté se udržovaly na stejné hladině. Průměrný (SD) podíl Hb obsažený v HbF byl 43,2 % (7,6 %) v 6. měsíci a poté se udržoval. V souladu se zvýšením hladin HbF byl u všech pacientů, kterým byla podána dávka, průměrný (SD) podíl cirkulujících erytrocytů exprimujících HbF (F-buňky) ve 3. měsíci 70,4 % (14,0 %) a v průběhu času se dále zvyšoval na 93,9 % (12,6 %) v 6. měsíci, přičemž hladiny zůstávaly stabilní, což svědčí o trvalé expresi HbF všemi buňkami. Analýzy podskupin hodnotící vliv podskupin dle věku, pohlavní, rasy nebo genotypu na cílové parametry související s VOC a hematologické parametry nenaznačily rozdíly způsobené těmito faktory. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Casgevy u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s β-talasemii a srpkovitou anemii (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.