BRONCHITOL 40MG Prášek k inhalaci v tvrdé tobolce

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky proti nachlazení a kašli, mukolytikum.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: R05CB16 Mechanismus účinku Přípravek Bronchitol je inhalační hyperosmotický léčivý přípravek. Ačkoliv přesný mechanismus účinku není znám, inhalovaný mannitol může změnit viskoelastické vlastnosti hlenu, zvýšit hydrataci vrstvy periciliární tekutiny a přispět k zvýšenému odstraňování hlenu ze zadržených sekretů prostřednictvím mukociliární aktivity. Produktivní kašel může přispět k odstranění sputa. Farmakodynamické účinky V populaci ITT otevřené studie reakce na dávku, DPM-CF-202 činila průměrná (SD) procentuální změna FEV1 u dávky 400 mg 8,75 (SD: 12,4) a -1,569 (SD: 9,0) u dávky 40 mg (p < 0,000 1). Klinická účinnost a bezpečnost Byly provedeny tři 26týdenní, dvojitě zaslepené, randomizované, kontrolované intervenční studie paralelních skupin fáze 3 (DPMCF301, DPM-CF-302 a DPM-CF-303), ve kterých bylo randomizováno 324 (DPM-CF-301) a 318 (DPM-CF-302) pacientů ve věku od 6 let výše v poměru 3:2 do skupiny s inhalací mannitolu 400 mg dvakrát denně nebo do kontrolní skupiny (inhalace mannitolu 50 mg dvakrát denně). Ve třetí studii (DPM-CF-303) bylo 423 dospělých pacientů randomizováno v poměru 1:1 do skupiny s inhalací mannitolu 400 mg dvakrát denně nebo do kontrolní skupiny. Dvacet sedm (7,1 %) z 378 pacientů, kteří podstoupili test snášenlivosti mannitolu (MTT) ve studii 301, 18 (5,3 %) ze 341 pacientů ve studii 302, a 25 z 486 pacientů (5,1 %) ve studii 303 mělo pozitivní MTT, který byl definován buď jako 1) pokles FEV1 > 20 % oproti výchozí hodnotě uprostřed testu (krok 4), nebo 2) pokles FEV1 > 20 % oproti výchozí hodnotě na konci testu, který se neupravil na < 20 % během 15 minut, nebo 3) pokles FEV1 > 50 % oproti výchozí hodnotě na konci testu (krok 6), nebo 4) pokles Sp02 na < 89 % během procedury. Další 2,8 % (n = 34) pacientů z těchto tří studií test MTT nedokončila a nebyla randomizována. Průměrný (SD) výchozí procentuální předpokládaný FEV1 ve studii DPM-CF-301 (populace ke stanovení bezpečnosti, n = 295) činil 62,4 (SD: 16,45) ve skupině s mannitolem a 61,4 (SD:16,13) v kontrolní skupině. U studie DPM-CF-302 (n = 305) byly tyto hodnoty následující: 65,24 (SD:13,90) a 64,35 (SD:15,29). Ve studii DPM-CF-303 (n = 423) byl výchozí procentuální předpokládaný FEV 1 63,17 (SD: 15,15) a 62,98 (SD: 13,65). Ve studii DPM-CF-301 tvořili dospělí jedinci 64,4 % populace pacientů, zatímco ve studii DPM-CF-302 představovali 49,5 %. Studie DPM-CF-303 zahrnovala pouze dospělé pacienty. Padesát pět procent pacientů ve studii DPM-CF-301 užívalo rhDNázu, zatímco ve studii DPM-CF-302 tento počet činil 75 % a ve studii DPMCF-303 tento počet činil 67,6 %. Procento pacientů užívajících inhalační antibiotika činilo 55 % ve studii DPM-CF-301, 56 % ve studii DPM-CF-302 a 52 % ve studii DPMCF-303. Souběžné podávání hypertonického roztoku chloridu sodného nebylo v těchto studiích povoleno. Předem stanovený primární cílový parametr, tj. změna FEV1 (ml) oproti výchozí hodnotě u modifikované ITT populace (mITT) (n = 269 ve studii DPM-CF-301, n = 297 ve studii DPM-CF-302 a n = 423 ve studii DPMCF-303) ve srovnání s kontrolou během období 26 týdnů, je uveden v tabulce 3 spolu s hodnotou FEV1, vyjádřenou jako absolutní a relativní změna procentuální předpokládané hodnoty. Tabulka 3: Změna FEV1 oproti výchozí hodnotě během 26 týdnů v mITT populaci a populaci dospělých Odhad velikosti účinku DPM-CF-301 DPM-CF-302 DPM-CF-303 FEV1(95 % CI) p-hodnota FEV1(95 % CI) p-hodnota FEV1(95% CI) p-hodnota Celková populace n = 269 n = 297 n = 423 Absolutní hodnota v ml 94,5(46,2; 142,7) < 0,001 54,1(-1,97; 110,3) 0,059 54(8; 100) 0,020 Absolutní změna %předpokládaná 2,4(0,9; 3,9) 0,001 1,9(-0,02; 3,8) 0,052 1,2(0,07; 2,4) 0,037 Relativní změna %předpokládaná 3,5(1,0; 6,1) 0,007 3,6(0,3; 6,9) 0,033 2,3(0,3; 4,2) 0,024 Populace dospělých n = 171 n = 144 n = 423 Absolutní hodnota v ml 108,5(47,6; 169,4) < 0,001 85,9(4,6; 167,3) 0,038 54(8; 100) 0,020 Absolutní změna %předpokládaná 2,7(0,9; 4,5) 0,004 2,3(-0,4; 5,1) 0,095 1,2(0,07; 2,4) 0,037 Relativní změna %předpokládaná 4,3(1,1; 7,5) 0,008 5,0(0,2; 9,8) 0,040 2.3(0,3; 4,2) 0,024 Poznámka: U těchto tří studií existovaly určité rozdíly v metodách analýzy. U studie DPM-CF-303 byla imputace chybějících dat prováděna s využitím přístupu BOCF (baseline observation carried forward), zatímco u studie DPM-CF-301 a DPM-CF-302 nebyla provedena imputace. Léčebný účinek přípravku Bronchitol na FEV1 byl méně zřejmý v podskupině pacientů, které byla souběžně podávána rhDNáza. U pacientů užívajících rhDNázu ve studii 301 činila předpokládaná relativní procentuální změna hodnoty FEV1 oproti výchozí hodnotě během 26 týdnů léčby 2,83 (95 % CI -0,62, 6,27). U pacientů, kteří rhDNázu neužívali, činila relativní změna 4,30 (95 % CI 0,53, 8,07). Ve studii 302 činila relativní změna (95 % CI) u pacientů užívajících rhDNázu 3,21 (-0,61, 7,03) a u neužívajících 4,73 (-1,93, 11,40). Ve studii 303 byla relativní změna (95% CI) u pacientů užívajících rhDNázu 1,30 (-0,91; 3,51), a u pacientů neužívajících rhDNázu 4,45 (0,52; 8,38). Studie 303 neprokázala vyšší léčebný účinek přípravku Bronchitol na FEV1 pro pacientky, u nichž může být průběh základní choroby cystické fibrózy horší než u mužů z důvodů, které doposud nejsou zcela pochopeny. U pacientek byla upravená průměrná změna FEV1 27 ml pro Bronchitol a 44 ml pro kontrolní skupinu, což naznačuje potenciálně nižší prospěch z hlediska plicní funkce při užívání přípravku Bronchitol v porovnání s kontrolou, přestože rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,480). Počet subjektů s alespoň jednou plicní exacerbací, jak ji definuje protokol (PDPE, definována přítomností nejméně 4 příznaků a známek plus podáním nitrožilních antibiotik), činil ve studii 301 (populace ITT) 18,1 % u skupiny s mannitolem a 28 % u kontrolní skupiny. Ve studii 302 mělo PDPE 15,2 % subjektů ve skupině s mannitolem a 19 % v kontrolní skupině. Ve studii 303 mělo PDPE 13,4% subjektů ve skupině s mannitolem a 13,6 % v kontrolní skupině. Odhadovaný účinek léčby (průměrná změna a 95 % CI oproti výchozí hodnotě během 26 týdnů v populaci mITT) na hodnotu FVC byl 108,78 ml (95 % CI: 49,21, 168,35) ve studii 301 a ,71,4 ml (95 % CI: 10,57, 132,13) ve studii 302 a 40 ml (95% CI: -12, 92) ve studii 303. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Bronchitol u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena (viz oddíl 4.2). Předpokládaná relativní procentuální hodnota FEV1 se v případě dětí (ve věku od 6 do 11 let) během 26 týdnů (p = 0,892 a 0,104) ve studii DPM-CF-301 v porovnání s kontrolou zlepšila o 0,44 % (95 % CI -5,90, 6,77, n = 43) a ve studii DPM-CF-302 o 6,1 % (95 % CI -1,28, 13,54, n = 59). U dospívajících (ve věku od 12 do 17 let) se předpokládaná relativní procentuální hodnota FEV1 v porovnání s kontrolou zlepšila během 26 týdnů (p = 0,245 a 0,888) o 3,31 % (95 % CI -2,29, 8,90, n = 55) ve studii DPM-CF-301 a 0,42 % (95 % CI -5,45, 6,29, n = 94) ve studii DPM-CF-302.