LUXTURNA 5X10^12VG/ML Koncentrát a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika, jiná oftalmologika, ATC kód: S01XA27.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Mechanismus účinku Bílkovina RPE65 (65 kDa protein retinálního pigmentového epitelu) je lokalizována v buňkách pigmentového epitelu sítnice a konvertuje all-trans-retinol na 11-cis-retinol, z něhož se během cyklu vidění následně tvoří 11-cis-retinal, který má funkci chromoforu. Tyto kroky jsou rozhodující pro biologickou konverzi fotonu na elektrický signál v sítnici. Mutace genu RPE65 způsobuje snížení nebo absenci aktivity RPE65 all-trans-retinyl izomerázy, blokuje cyklus vidění a vede ke ztrátě zraku. Hromadění toxických prekurzorů způsobuje postupnou ztrátu buněk pigmentového epitelu sítnice a následné odumírání fotoreceptorů. Jedinci s bialelickou retinální dystrofií spojenou s mutací genu RPE65 vykazují během dětství nebo dospívání ztrátu zraku zahrnující zhoršení parametrů zrakových funkcí jako je ostrost vidění a zorné pole, což nakonec vede k úplně slepotě. Injekce voretigenu neparvoveku do subretinálního prostoru vede k transdukci cDNA kódující normální lidský protein RPE65 do buněk retinálního pigmentového epitelu (genová terapie), a poskytuje možnost obnovit cyklus vidění. Klinická účinnost a bezpečnost Dlouhodobá bezpečnost a účinnost přípravku Luxturna byly hodnoceny ve studii bezpečnosti a stanovení (eskalace) dávky fáze 1 (101), ve které byla 12 subjektům jednostranně podána subretinální injekce voretigenu neparvoveku; v následné studii (102), ve které byl voretigen neparvovek podán do druhého oka 11 z 12 subjektů účastnících se předchozí studie; v jednoleté otevřené, kontrolované studii fáze 3 (301), ve které bylo 31 subjektů randomizováno ve dvou studijních centrech; a v pokračování studie fáze 3, kdy 9 subjektů z kontrolní skupiny přešlo do skupiny intervenční. Klinického programu se zúčastnilo celkem 41 subjektů (81 injikovaných očí [jeden subjekt ve studii fáze 1 nesplňoval kritéria pro druhou injekci]). Všem účastníkům byla klinicky diagnostikována Leberova kongenitální amauróza, někteří mohli mít předchozí nebo další klinickou diagnózu, včetně retinitis pigmentosa. U všech účastníků byly potvrzeny bialelické mutace genu RPE65 a zjištěn dostatek životaschopných retinálních buněk (oblast sítnice o tloušťce >100 mikronů na zadním pólu oka, odhadnuto dle OCT). Studie fáze 3 Studie 301 byla otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie. Zahrnuto bylo 31 subjektů, 13 mužů a 18 žen. Průměrný věk byl 15 let (rozmezí 4 až 44 let), včetně 64 % pediatrických pacientů (n=20, věk od 4 do 17 let) a 36 % dospělých (n=11). U všech subjektů byla diagnostikována Leberova kongenitální amauróza podmíněná mutací genu RPE65, která byla potvrzena genetickou analýzou na certifikovaném pracovišti. K subretinální aplikaci voretigenu neparvoveku bylo randomizováno 21 subjektů. Průměrná zraková ostrost (LogMAR) prvního oka těchto subjektů před léčbou byla 1,18 (směrodatná chyba 0,14). Jeden subjekt ukončil studii před léčbou. Do kontrolní (neintervenční) skupiny bylo randomizováno 10 subjektů. Průměrná zraková ostrost prvního oka těchto subjektů před léčbou byla 1,29 (směrodatná chyba 0,21). Jeden subjekt z kontrolní skupiny odvolal souhlas a ze studie byl vyřazen. Devět subjektů, které byly randomizovány do kontrolní skupiny, po jednom roce sledování přešlo k subretinální aplikaci voretigenu neparvoveku. Do každého oka byla aplikována jedna subretinální injekce 1,5 × 10 11 vektorových genomů voretigenu neparvoveku v celkovém objemu 300 μl. Odstup mezi injekčním podáním do očí každého subjektu byl 6-18 dnů. Primární cílový parametr studie fáze 3 sledoval průměrnou změnu v oboustranném testu pohybu při různých intenzitách osvětlení (binocular multi-luminance mobility testing, MLMT) od výchozí hodnoty do jednoho roku mezi intervenční a kontrolní skupinou. MLMT byl navržen tak, aby sledoval změny ve funkčním vidění, zvláště pak schopnost subjektu správně a v přiměřeném tempu projít dráhu při různých intenzitách osvětlení prostředí. Tato schopnost subjektu závisí na jeho zrakové ostrosti, zorném poli a rozsahu nyktalopie (šerosleposti), což jsou funkce specificky ovlivněné onemocněním sítnice v důsledku mutace genu RPE65. Ve studii fáze 3 bylo při MLMT použito sedm intenzit osvětlení od 400 luxů do 1 luxu (což odpovídá například jasně osvícené kanceláři až bezměsíčné letní noci). Testování každého subjektu bylo natáčeno a hodnoceno nezávislými hodnotiteli. Pozitivní hodnota změny vyjadřuje zvládnutí testu MLMT při nižší intenzitě osvětlení, lux skóre 6 odráží maximální možné zlepšení MLMT. Byly testovány také další tři sekundární cílové parametry: prahová citlivost na světlo na celém zorném poli (FST) za použití bílého světla, změna hodnoty MLMT pro první léčené oko a zraková ostrost (VA). Před začátkem léčby prošly subjekty testem pohybu při intenzitě osvětlení prostředí 4-400 luxů. Tabulka 4 Změna hodnoty MLMT: po jednom roce v porovnání s výchozí hodnotou (ITT populace: n=21 intervence, n=10 kontrola) Změna hodnoty MLMT Rozdíl (95% CI)intervence-kontrola p-hodnota za použití obou očí 1,6 (0,72; 2,41) 0,001 za použití pouze prvního léčeného oka 1,7 (0,89; 2,52) 0,001 za použití pouze druhého léčeného oka 2,0 (1,14; 2,85) < 0,001 CI – interval spolehlivosti V léčené skupině došlo k významnému zlepšení jednostranné hodnoty MLMT, podobně jako oboustranné hodnoty MLMT (viz tabulka 4). Obrázek 2 ukazuje účinek léčivého přípravku během tříletého období ve skupině léčené voretigenem neparvovekem i účinek v kontrolní skupině po přechodu k podání subretinální injekce voretigenu neparvoveku. Významné zlepšení v oboustranných hodnotách MLMT bylo pozorováno ke dni 30 ve skupině léčené voretigenem neparvovekem a bylo udrženo po zbývajících 3 roky sledování, v porovnání s žádnou změnou v kontrolní skupině. Nicméně, po přechodu k podání subretinální injekce voretigenu neparvoveku vykázaly subjekty z kontrolní skupiny podobnou odpověď jako subjekty ve skupině léčené voretigenem neparvovekem. kontrolní skupina s přechodem na léčbu (N = 9) původní léčená skupina (N = 20) změna oboustranné hodnoty MLMT BL D30 D90 D180 J1 XBLXD30 XD90 XD180 studijní kontrola J2 XJ1 J3 XJ2 Obrázek 2 Změna oboustranné hodnoty MLMT versus čas před/čas po expozici voretigen neparvovekem Každý rámeček představuje středních 50 % distribuce změny hodnoty MLMT. Vertikální přerušované linky představují dalších 25 % pod a nad rámečkem. Horizontální čára v každém rámečku ukazuje medián. Tečka v každém rámečku ukazuje průměr. Nepřerušovaná linka spojuje průměrné změny hodnot MLMT během kontrol v léčené skupině. Tečkovaná linka spojuje průměrné změny hodnot MLMT během kontrol v kontrolní skupině, včetně pěti kontrol v prvním roce bez voretigenu neparvoveku. Kontrolní skupině byl voretigen neparvovek podán po jednom roce pozorování. BL (Baseline): výchozí hodnota; D30, D90, D180: 30, 90 a 180 dní od začátku studie; J1, J2, J3: jeden, dva a tři roky od začátku studie. XBL; XD30; XD90; XD180: výchozí hodnota, 30, 90 a 180 dní od začátku studie pro kontrolní skupinu s přechodem na léčbu; XJ1; XJ2: jeden a dva roky od začátku studie pro kontrolní skupinu s přechodem na léčbu. Výsledky testování citlivosti na světlo na celém zorném poli v prvním roce studie (bílé světlo [Log10(cd.s/m 2 )]) jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5 Testování citlivosti na světlo na celém zorném poli Testování citlivosti na světlo na celém zorném poli – první léčené oko (ITT) Intervence, n = 21 Výchozí hodnota Rok 1 Změna n 20 20 19 Průměr (SE) -1,23 (0,10) -3,44 (0,30) -2,21 (0,30) Kontrola, n = 10 n 9 9 9 Průměr (SE) -1,65 (0,14) -1,54 (0,44) 0,12 (0,45) Rozdíl (95% CI) (intervence-kontrola)-2,33 (-3,44; -1,22), p<0,001 Testování citlivosti na světlo na celém zorném poli – druhé léčené oko (ITT) Intervence, n = 21 Výchozí hodnota Rok 1 Změna n 20 20 19 Průměr (SE) -1,35 (0,09) -3,28 (0,29) -1,93 (0,31) Kontrola, n = 10 n 9 9 9 Průměr (SE) -1,64 (0,14) -1,69 (0,44) 0,04 (0,46) Rozdíl (95% CI) (intervence-kontrola)-1,89 (-3,03; -0,75), p=0,002 Testování citlivosti na světlo na celém zorném poli zprůměrované na obě oči (ITT)Rozdíl (95% CI) (intervence-kontrola): -2,11 (-3,19; -1,04), p<0,001 SE – směrodatná chybaCI – interval spolehlivosti Dosažené zlepšení citlivosti na světlo v celém zorném poli přetrvávalo i po třech letech po podání voretigenu neparvoveku. Jeden rok po podání voretigenu neparvoveku došlo v intervenční skupině ke zlepšení zrakové ostrosti alespoň o 0,3 LogMAR u 11/20 (55 %) prvních léčených očí a u 4/20 (20 %) druhých léčených očí. Kontrolní skupina nevykázala žádné takové zlepšení zrakové ostrosti ani u prvního ani u druhého oka.