TRULICITY 0,75MG Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu; antidiabetika, kromě inzulinů ATC kód: A10BJ05 Mechanismus účinku Dulaglutid je dlouhodobě působící agonista receptoru pro glukagon-like peptid 1 (GLP-1). Molekula se skládá z 2 identických disulfidových řetězců, z nichž každý obsahuje sekvenci modifikovaného humánního GLP-1 analogu kovalentně vázaného na fragment těžkého řetězce (Fc) modifikovaného humánního imunoglobulinu G4 (IgG4) malou peptidovou vazbou. Analogová část GLP-1 dulaglutidu je přibližně z 90% homologní s nativním humánním GLP-1 (7-37). Nativní GLP-1 má biologický poločas 1,5-2 minuty v důsledku degradace působením DPP-4 a renální clearance. Na rozdíl od nativního GLP-1 je dulaglutid rezistentní vůči degradaci působením DPP-4 a má velkou velikost, což zpomaluje absorpci a snižuje renální clearance. Tyto technické vlastnosti vedou k rozpustné formě a prodlouženému biologickému poločasu 4,7 dne, a proto je přípravek vhodný pro subkutánní podávání jednou týdně. Kromě toho byla molekula dulaglutidu vytvořena tak, aby nedošlo k imunitní odpovědi závislé na Fcγ receptoru a aby se snížil imunogenní potenciál. Dulaglutid vykazuje několik antihyperglykemických účinků GLP-1. Při vyšších koncentracích glukózy zvyšuje dulaglutid intracelulární cyklický AMP (cAMP) v pankreatických beta buňkách, což vede k uvolnění inzulinu. Dulaglutid potlačuje sekreci glukagonu, o kterém je známo, že je nepřiměřeně zvýšen u pacientů s diabetem 2. typu. Nižší koncentrace glukagonu vedou ke snížené hepatální produkci glukózy. Dulaglutid také zpomaluje vyprazdňování žaludku. Farmakodynamické účinky Dulaglutid zlepšuje glykemickou kontrolu prostřednictvím trvalého snížení glykémií nalačno, před jídlem a po jídle u pacientů s diabetem 2. typu, počínaje první aplikací dulaglutidu a trvající po celý dávkovací interval při dávkování jedenkrát týdně. Farmakodynamická studie u dulaglutidu prokázala u pacientů s diabetem 2. typu obnovu první fáze sekrece inzulinu na úroveň, která překročila hladiny pozorované u zdravých jedinců na placebu a zlepšila druhou fázi sekrece inzulinu jako odpověď na intravenózní bolus glukózy. Ve stejné studii zvýšila jednorázová dávka 1,5 mg dulaglutidu maximální sekreci inzulinu z β buněk a zlepšila funkci β buněk u pacientů s diabetem mellitem 2. typu v porovnání s placebem. V souladu s farmakokinetickým profilem má dulaglutid farmakodynamický profil vhodný pro podávání jednou týdně (viz bod 5.2 ). Klinická účinnost a bezpečnost Glykemická kontrola Bezpečnost a účinnost dulaglutidu byly hodnoceny v deseti randomizovaných, kontrolovaných studiích fáze 3 zahrnujících 8 035 pacientů s diabetem 2. typu. Z těchto pacientů bylo 1 644 ≥ 65 let, z nichž 174 bylo ≥ 75 let. Tyto studie zahrnovaly 5 650 pacientů léčených dulaglutidem, z nichž 1 558 bylo léčeno přípravkem Trulicity 0,75 mg týdně, 2 862 bylo léčeno přípravkem Trulicity 1,5 mg týdně, 616 bylo léčeno přípravkem Trulicity 3 mg týdně a 614 bylo léčeno přípravkem Trulicity 4,5 mg týdně. Ve všech studiích vedl dulaglutid ke klinicky významnému zlepšení glykemické kontroly podle měření glykosylovaného hemoglobinu A1c (HbA1c). Monoterapie Dulaglutid byl hodnocen v 52týdenní studii s aktivní kontrolou v porovnání s metforminem. Přípravek Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg byl lepší než metformin (1 500-2 000 mg/den) ve snížení HbA1c a významně vyšší podíl pacientů dosáhl cíle HbA1c <7,0 % a ≤ 6,5 % u přípravku Trulicity 1,5 mg a přípravku Trulicity 0,75 mg, v uvedeném pořadí v porovnání s metforminem v týdnu 26. Tabulka 2. Výsledky 52týdenní studie s aktivní kontrolou u monoterapie dulaglutidem v porovnání s metforminem Výchozí HbA1c Průměrná změnaHbA1c Pacienti s cílovým HbA1c Změna FBG Změna tělesnéhmotnosti (%) (%) <7,0 % (%) a ≤6,5 % (%) b (mmol/l) (kg) 26 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=269) 7,63 -0,78 †† 61,5 # 46,0 ## -1,61 -2,29 Dulaglutid 0,75 mgjednou týdně (n=270) 7,58 -0,71 †† 62,6 # 40,0 # -1,46 -1,36 # Metformin1 500-2 000 mg/den (n=268) 7,60 -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,22 52 týdnů Dulaglutid 1,5 mgjednou týdně (n=269) 7,63 -0,70 †† 60,0 # 42,3 ## -1,56 # -1,93 Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=270) 7,58 -0,55 † 53,2 34,7 -1,00 -1,09 # Metformin1 500-2 000 mg/den (n=268) 7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20 † 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro non-inferioritu, †† 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti metforminu, hodnoceno pouze pro HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s metforminem a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) FBG = glykémie nalačno (fasting blood glucose); DCCT = Diabetes Control and Complications Trial (Studie kontroly a komplikací diabetu); IFCC = Mezinárodní federace klinické chemie a laboratorní medicíny (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a 0,75 mg a metforminu byl 0,062, 0,15 a 0,09 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Nebyly pozorovány žádné případy závažné hypoglykémie. Kombinovaná léčba s metforminem Bezpečnost a účinnost dulaglutidu byla hodnocena ve studii kontrolované placebem a aktivní kontrolou (sitagliptin 100 mg denně) trvající 104 týdnů v kombinaci s metforminem. Léčba přípravkem Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg vedla k vyššímu snížení HbA1c v porovnání se sitagliptinem v týdnu 52 spolu s významně vyšším podílem pacientů, kteří dosáhli HbA1c cílů < 7,0 % a ≤ 6,5 %. Tyto účinky trvaly do konce studie (104 týdnů). Tabulka 3: Výsledky 104týdenní studie s placebem a aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání se sitagliptinem Výchozí HbA1c Průměrná změnaHbA1c Pacienti s cílovým HbA1c Změna FBG Změna tělesnéhmotnosti (%) (%) <7,0 % (%) a ≤6,5 % (%) b (mmol/l) (kg) 26 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=304) 8,12 -1,22‡‡,## 60,9** ,## 46,7** ,## -2,38** ,## -3,18** ,## Dulaglutid 0,75 mgjednou týdně (n=302) 8,19 -1,01‡‡,## 55,2** ,## 31,0** ,## -1,97** ,## -2,63** ,## Placebo (n = 177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47 Sitagliptin100 mg jednou týdně (n=315) 8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46 52 týdnů Dulaglutid 1,5 mgjednou týdně (n=304) 8,12 -1,10 †† 57,6 ## 41,7 ## -2,38 ## -3,03 ## Dulaglutid 0,75 mgjednou týdně (n=302) 8,19 -0,87 †† 48,8 ## 29,0 ## -1,63 ## -2,60 ## Sitagliptin100 mg jednou týdně (n=315) 8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,53 104 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=304) 8,12 -0,99 †† 54,3 ## 39,1 ## -1,99 ## -2,88 ## Dulaglutid 0,75 mgjednou týdně (n=302) 8,19 -0,71 †† 44,8 ## 24,2 ## -1,39 ## -2,39 Sitagliptin100 mg jednou týdně (n=315) 8,09 -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,75 †† 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu v porovnání se sitagliptinem, hodnoceno pouze pro HbA1c v 52. a 104. týdnu ‡‡ 1stranná p-hodnota < 0,001 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu v porovnání s placebem, hodnoceno pouze pro HbA1c ** p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s placebem ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání se sitagliptinem a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a 0,75 mg a sitagliptinu byl 0,19, 0,18 a 0,17 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. U dulaglutidu nebyly pozorovány žádné případy závažné hypoglykémie. Bezpečnost a účinnost dulaglutidu byla hodnocena ve studii s aktivní kontrolou (liraglutid 1,8 mg denně) trvající 26 týdnů, u obou v kombinaci s metforminem. Léčba přípravkem Trulicity 1,5 mg vedla k podobnému snížení HbA1c a podílu pacientů dosahujících HbA1c < 7,0 % a ≤ 6,5 % v porovnání s liraglutidem. Tabulka 4. Výsledky 26týdenní studie s aktivní kontrolou u jedné dávky dulaglutidu v porovnání s liraglutidem Výchozí HbA1c Průměrná změna HbA1c Pacienti s cílovým HbA1c Změna FBG Změna tělesné hmotnosti (%) (%) <7,0 % (%) a ≤6,5 % (%) b (mmol/l) (kg) 26 týdnů Dulaglutid 1,5 mgjednou týdně (n=299) 8,06 -1,42 ‡ 68,3 54,6 -1,93 -2,90 # Liraglutid + 1,8 mgdenně (n=300) 8,05 -1,36 67,9 50,9 -1,90 -3,61 ‡ 1stranná p-hodnota p < 0,001, pro noninferioritu dulaglutidu v porovnání s liraglutidem, hodnocená pouze pro HbA1c. # p < 0,05 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s liraglutidem. + Pacienti randomizovaní do liraglutidu zahájili léčbu dávkou 0,6 mg/den. Po 1. týdnu byla dávka titrována na 1,2 mg/den a pak v 2. týdnu na 1,8 mg/den. a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg byl 0,12 epizod/pacienta/rok a u liraglutidu 0,29 epizod/pacienta/rok. Nebyly pozorovány žádné případy závažné hypoglykémie. Kombinovaná léčba s metforminem a derivátem sulfonylurey Ve studii s aktivní kontrolou trvající 78 týdnů byl srovnáván dulaglutid s inzulinem glarginem, kdy oba byly podávány se základní léčbou metforminem a derivátem sulfonylurey. V 52. týdnu prokázal přípravek Trulicity 1,5 mg vyšší snížení HbA1c než inzulin glargin, což trvalo 78 týdnů; zatímco snížení HbA1c u přípravku Trulicity 0,75 mg nebylo horší než u inzulinu glarginu. U přípravku Trulicity 1,5 mg dosáhlo významně vyšší procento pacientů cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % nebo ≤ 6,5 % v 52. a 78. týdnu v porovnání s inzulinem glarginem. Tabulka 5. Výsledky 78týdenní studie s aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání s inzulinem glarginem Výchozí HbA1c Průměrná změnaHbA1c Pacienti s cílovým HbA1c Změna FBG Změna tělesnéhmotnosti (%) (%) <7,0%(%) a ≤6,5%(%) b (mmol/l) (kg) 52 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=273) 8,18 -1,08 †† 53,2 ## 27,0 ## -1,50 -1,87 ## Dulaglutid 0,75 mgjednou týdně (n=272) 8,13 -0,76 † 37,1 22,5 # -0,87 ## -1,33 ## Inzulin glargin + jednou denně(n=262) 8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44 78 týdnů Dulaglutid 1,5 mgjednou týdně (n=273) 8,18 -0,90 †† 49,0 ## 28,1 ## -1,10 # -1,96 ## Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=272) 8,13 -0,62† 34,1 22,1 -0,58 ## -1,54 ## Inzulin glargin + jednou denně (n=262) 8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28 † 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro noninferioritu, †† 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti inzulinu glarginu, hodnoceno pouze pro HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s inzulinem glarginem + Dávky inzulinu glarginu byly upraveny pomocí algoritmu s cílovou hodnotou glykémie nalačno < 5,6 mmol/l a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie dulaglutidu 1,5 mg a 0,75 mg a inzulinu glarginu byl 1,67, 1,67 a 3,02 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. U dulaglutidu 1,5 mg byly pozorovány dva případy závažné hypoglykémie a dva případy závažné hypoglykémie byly pozorovány u inzulinu glarginu. Kombinovaná léčba se sulfonylureou Bezpečnost a účinnost dulaglutidu podávaného jako přídatná léčba k sulfonylmočovině byla zkoumána ve studii kontrolované placebem o délce 24 týdnů. Léčba přípravkem Trulicity 1,5 mg v kombinaci s glimepiridem měla za následek statisticky významné snížení HbA1c ve srovnání s placebem v kombinaci s glimepiridem ve 24. týdnu. U Trulicity 1,5 mg dosáhlo ve 24.týdnu v porovnání s placebem významně vyšší procento pacientů cílového HbA1c < 7,0 % a ≤ 6,5 %. Tabulka 6. Výsledky 24týdenní studie s kontrolou placebem u dulaglutidu jako přídatné terapii ke glimepiridu Výchozí HbA1c Průměrná změnaHbA1c Pacienti s cílovým HbA1c Změna FBG Změna tělesnéhmotnosti (%) (%) <7,0%(%) a ≤6,5% (%) b (mmol/l) (kg) 24 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=239) 8,39 -1,38 ‡‡ 55,3 ‡‡ 40,0 ** -1,70 ‡‡ -0,91 Placebo (n=60) 8,39 -0,11 18,9 9,4 0,16 -0,24 ‡‡ p < 0.001 pro superioritu dulaglutidu ve srovnání s placebem, s celkovou kontrolou chyby typu I ** p < 0.001 pro léčebnou skupinu s dulaglutidem porovnávanou s placebem a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Četnosti výskytů zdokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a u placeba byly 0,90 a 0,04 epizod/pacienta/rok, respektive. Pro dulaglutid ani pro placebo nebyly pozorovány žádné případy závažné hypoglykémie. Kombinovaná léčba s SGLT2 inhibitorem s metforminem nebo bez něj Bezpečnost a účinnost dulaglutidu přidaného k léčbě inhibitorem kotransportéru sodíku a glukózy typu 2 (sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, SGLT2i) (96 % s metforminem a 4 % bez metforminu) byly hodnoceny v 24týdenní studii kontrolované placebem. Výsledkem léčby přípravkem Trulicity 0,75 mg nebo přípravkem Trulicity 1,5 mg v kombinaci s SGLT2i bylo statisticky významné snížení hladin HbA1c ve 24. týdnu, v porovnání s léčbou placebem v kombinaci s SGLT2i. U přípravků Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg významně vyšší procento pacientů dosáhlo cílového HbA1c < 7,0 % a ≤ 6,5 % ve 24. týdnu v porovnání s placebem. Tabulka 7. Výsledky 24týdenní placebem kontrolované studie dulaglutidu přidanému k léčbě SGLT2i HbA1c na počátku studie Střední změna HbA1c Pacienti, kteří dosáhli cílového HbA1c Změna FBG Změna tělesné hmotnosti (%) (%) < 7,0 % (%) a ≤ 6,5 % (%) b (mmol/l) (kg) 24 týdnů Dulaglutid 0,75 mgjednou týdně(n = 141) 8,05 -1,19 ‡‡ 58,8 ‡‡ 38,9 ** -1,44 -2,6 Dulaglutid 1,5 mgjednou týdně(n = 142) 8,04 -1,33 ‡‡ 67,4 ‡‡ 50,8 ** -1,77 -3,1 Placebo (n = 140) 8,05 -0,51 31,2 14,6 -0,29 -2,3 ‡‡ p < 0,001 pro superioritu dulaglutidu v porovnání s placebem, s kontrolovanou celkovou chybou druhu ** p < 0,001 ve skupině léčené dulaglutidem v porovnání s placebem ^ Pacienti, kteří byli vyřazeni z ranodomizované léčby před 24. týdnem byli považováni za nesplňující cíl. a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Míry doložených symptomatických hypoglykémií při užívání dulaglutidu 0,75 mg, dulaglutidu 1,5 mg a placeba byly 0,15 a 0,16 a 0,12 příhod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Jeden pacient hlásil závažnou hypoglykémii při léčbě dulaglutidem 0,75 mg v kombinaci s léčbou SLGT2i, žádný při léčbě dulaglutidem 1,5 mg nebo placebem. Kombinovaná léčba s metforminem a pioglitazonem Ve studii kontrolované placebem a s aktivní kontrolou (exenatid dvakrát denně) v kombinaci s metforminem a pioglitazonem prokázal přípravek Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg superioritu ve snížení HbA1c ve srovnání s placebem a exenatidem s významně vyšším procentem pacientů, kteří dosáhli cílových hodnot HbA1c < 7,0 % nebo ≤ 6,5 % Tabulka 8. Výsledky 52týdenní studie s aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání s exenatidem Výchozí HbA1c Průměrná změnaHbA1c Pacienti s cílovým HbA1c Změna FBG Změna tělesnéhmotnosti (%) (%) <7,0 % (%) a ≤6,5 % (%) b (mmol/l) (kg) 26 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=279) 8,10 -1,51‡‡, †† 78,2** ,## 62,7** ,## -2,36** ,## -1,30** Dulaglutid 0,75 mgjednou týdně (n=280) 8,05 -1,30‡‡/ †† 65,8**/## 53,2**/## -1,90**/## 0,20 */## Placebo (n = 141) 8,06 -0,46 42,9 24,4 -0,26 1,24 Exenatid + 10 μg dvakrát denně(n = 276) 8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07 52 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=279) 8,10 -1,36 †† 70,8 ## 57,2 ## -2,04 ## -1,10 Dulaglutid 0,75 mgjednou týdně (n=280) 8,05 -1,07 †† 59,1 # 48,3 ## -1,58 # 0,44 # Exenatid + 10 μg dvakrát denně (n=276) 8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80 †† 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti exenatidu, hodnoceno pouze pro HbA1c ‡‡ 1stranná p-hodnota < 0,001 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu v porovnání s placebem, hodnoceno pouze pro HbA1c * p < 0.05, ** p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s placebem * p < 0.05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s exenatidem + Dávka exenatidu byla 5 μg dvakrát denně po dobu prvních 4 týdnů a poté 10 μg dvakrát denně a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a 0,75 mg a exenatidu byl 0,19, 0,14 a 0,75 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. U dulaglutidu nebyly pozorovány žádné případy závažné hypoglykémie a dva případy závažné hypoglykémie byly pozorovány u exenatidu podávaného dvakrát denně. Kombinovaná léčba titrovaným bazálním inzulinem s metforminem nebo bez něj Ve 28týdenní placebem kontrolované studii byl přípravek Trulicity 1,5 mg srovnáván s placebem jako přídatnou terapií k titrovanému bazálnímu inzulinu glarginu (88% s metforminem a 12% bez metforminu) pro zjištění účinku na kontrolu glykémie a bezpečnosti. Pro optimalizaci dávky inzulinu glarginu, byly obě skupiny titrovány na cílovou hladinu glukózy v séru <5,6 mmol/l. Průměrná výchozí dávka inzulinu glarginu byla 37 jednotek/den u pacientů, kteří dostávali placebo a 41 jednotek/den u pacientů, kteří dostávali Trulicity 1,5 mg. Počáteční dávky inzulinu glarginu u pacientů s HbA1c <8,0% byly sníženy o 20%. Na konci 28týdenní doby léčení byla dávka 65 jednotek/den upacientů, kteří dostávali placebo a 51 jednotek/den u pacientů, kteří dostávali Trulicity 1,5 mg. Nakonci 28 týdnů vedla léčba přípravkem Trulicity 1,5 mg k statisticky významnému snížení HbA1c v porovnání s placebem a k významně vyššímu procentu pacientů, kteří dosáhli cílového HbA1c < 7.0 % a ≤ 6.5 % (Tabulka 9). Tabulka 9. Výsledky 28týdenní studie dulaglutidu ve srovnání s placebem jako přídatnou léčbou k titrovanému insulinu glarginu Výchozí HbA1c Průměrná změna HbA1c Pacienti s cílovým HbA1c Změna FBG Změna tělesné hmotnosti (%) (%) <7,0 % (%) a ≤6,5 % (%) b (mmol/l) (kg) 28 týdnů Dulaglutid 1.5 mg jednou týdně a inzulin glargin(n=150) 8,41 -1,44 ‡‡ 66,7 ‡‡ 50,0 ** -2,48 ‡‡ -1,91 ‡‡ Placebo jednou týdně a inzulin glargin (n=150) 8,32 -0,67 33,3 16,7 -1,55 0,50 ‡‡ p < 0.001 pro superioritu dulaglutidu ve srovnání s placebem, s celkovou kontrolou chyby typu I ** p < 0.001 pro léčebnou skupinu s dulaglutidem v porovnání s placebem a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Četnost výskytů zdokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a u inzulinu glarginu byly 3,38 epizod/pacienta/rok v porovnání s placebem a inzulinem glarginem 4,38 epizod/pacienta/rok. Pro dulaglutid 1,5 mg v kombinaci s inzulinem glarginem byla jedním pacientem hlášena závažná hypoglykémie a pro placebo nebyla hlášená žádná. Kombinovaná léčba s prandiálním inzulinem s metforminem nebo bez metforminu V této studii ukončili pacienti užívající 1 nebo 2 injekce inzulinu denně před vstupem do studie svůj režim inzulinu před studií a byli randomizováni na dulaglutid podávaný jednou týdně nebo na inzulin glargin podávaný jednou denně v kombinaci s prandiálním inzulinem lispro třikrát denně s metforminem nebo bez metforminu. Ve 26. týdnu byl přípravek Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg superiorní vůči inzulinu glarginu ve snížení HbA1c a jeho účinek přetrvával 52 týdnů. Vyšší procento pacientů dosáhlo cílových hodnot HbA1c < 7,0 % nebo ≤ 6,5 % v týdnu 26 a < 7,0 % v týdnu 52 než u inzulinu glarginu. Tabulka 10. Výsledky 52týdenní studie s aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání s inzulinem glarginem Výchozí HbA1c Průměrná změnaHbA1c Pacienti s cílovým HbA1c Změna FBG Změna tělesnéhmotnosti (%) (%) <7,0%(%) a ≤6,5%(%) b (mmol/l) (kg) 26 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=295) 8,46 -1,64 †† 67,6 # 48,0 # -0,27 ## -0,87 ## Dulaglutid 0,75 mgjednou týdně (n=293) 8,40 -1,59 †† 69,0 # 43,0 0,22 ## 0,18 ## Inzulin glargin + jednou denně(n=296) 8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33 52 týdnů Dulaglutid 1,5 mgjednou týdně (n=295) 8,46 -1,48 †† 58,5 # 36,7 0,08 ## -0,35 ## Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=293) 8,40 -1,42 †† 56,3 34,7 0,41 ## 0,86 ## Inzulin glargin + jednou denně (n=296) 8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,01 2,89 †† 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti inzulinu glarginu, hodnoceno pouze pro HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s inzulinem glarginem + Dávky inzulinu glarginu byly upraveny pomocí algoritmu s cílovou hodnotou glykémie nalačno < 5,6 mmol/l a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a 0,75 mg a inzulinu glarginu byl 31,06, 35,66 a 40,95 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Deset pacientů udávalo závažnou hypoglykémii u dulaglutidu 1,5 mg, sedm u dulaglutidu 0,75 mg a patnáct u inzulinu glarginu. Glykémie nalačno Léčba dulaglutidem vedla k významnému snížení hodnot glykémie nalačno oproti výchozímu stavu. Hlavní účinek na glykémii nalačno se objevil do 2 týdnů. Zlepšení glykémie nalačno přetrvávalo i během nejdelšího trvání studie v délce 104 týdnů. Postprandiální glykémie Léčba dulaglutidem vedla k významným snížením průměrné postprandiální glykémie oproti výchozímu stavu (změny od výchozího stavu do primárního časového bodu - 1,95 mmol/l až - 4,23 mmol/l). Funkce beta buněk Klinické studie s dulaglutidem ukázaly zlepšení funkce beta buněk při měření podle hodnocení modelu homeostázy (HOMA2-% B). Délka účinku na funkci beta buněk se udržela během nejdelšího trvání studie 104 týdnů. Tělesná hmotnost Přípravek Trulicity souvisel s trvalým snížením tělesné hmotnosti v průběhu studií (od výchozího stavu do koncového časového bodu -0,35 kg až -2,90 kg). Změny tělesné hmotnosti u přípravku Trulicity 0,75 mg se pohybovaly od 0,86 kg do -2,63 kg. Snížení tělesné hmotnosti bylo pozorováno u pacientů léčených dulaglutidem bez ohledu na nauzeu, ačkoli snížení bylo numericky vyšší ve skupině s nauzeou. Výsledky léčby udávané pacienty Dulaglutid významně zlepšil celkovou spokojenost s léčbou v porovnání s exenatidem podávaným dvakrát denně. Kromě toho došlo k významně nižší vnímané frekvenci hyperglykémie a hypoglykémie v porovnání s exenatidem podávaným dvakrát denně. Krevní tlak Účinek dulaglutidu na krevní tlak hodnocený pomocí ambulantního monitorování krevního tlaku byl posouzen ve studii u 755 pacientů s diabetem 2. typu. Léčba dulaglutidem poskytla snížení systolického krevního tlaku (STK) (rozdíl -2,8 mmHg v porovnání s placebem) v 16. týdnu. Nedošlo k žádnému rozdílu v diastolickém krevním tlaku (DTK). Podobné výsledky STK a DTK byly prokázány v konečném časovém bodě studie ve 26. týdnu. Kardiovaskulární hodnocení Metaanalýza studií fáze 2 a 3 V metaanalýze studií fáze 2 a registračních studií fáze 3 celkem 51 pacientů (dulaglutid: 26 [n = 3 885]; všechny komparátory: 25 [n = 2 125]) mělo minimálně jednu kardiovaskulární (KV) příhodu (úmrtí v důsledku kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální mozkovou mrtvici nebo hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris). Výsledky ukázaly, že nedošlo k žádnému zvýšení kardiovaskulárního rizika u dulaglutidu v porovnání s kontrolními typy léčby (HR: 0,57; IS: [0,30, 1,10]). Kardiovaskulární studie Dlouhodobá kardiovaskulární studie s přípravkem Trulicity byla placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená klinická studie. Pacienti s diabetem 2. typu byli náhodně přiděleni k léčbě přípravkem Trulicity 1,5 mg (4 949) nebo placebem (4 952) v obou případech přidané ke standardní léčbě diabetu typu (dávka 0,75 mg nebyla v této studii podávána). Medián doby sledování ve studii byl 5,4 roku. Průměrný věk byl 66,2 roku, průměrný BMI byl 32,3 kg/m² a 46,3 % pacientů byly ženy. 3 114 (31,5 %) pacientů mělo prokázané CV onemocnění. Medián výchozí hodnoty HbA1c byl 7,2 %. V rameni s léčbou přípravkem Trulicity byli pacienti ≥ 65 let (n = 2 619) a ≥ 75 let (n = 484) a pacienti s lehkou (n = 2 435), střední (n = 1 031) nebo těžkou (n = 50) poruchou funkce ledvin. Primárním cílem studie byl čas od randomizace do prvního výskytu jakékoliv závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (major adverse cardiovascular events - MACE): kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální mrtvice. Přípravek Trulicity byl v porovnání s placebem superiorní v prevenci MACE (obrázek 1). Ke snížení MACE přispěly všechny jednotlivé komponenty MACE, jak ukazuje obrázek 2. Obrázek 1. Kaplan-Meierovy křivky času do prvního výskytu jednoho z cílových kompozitních parametrů: kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální mrtvice v dlouhodobé dulaglutidové kardiovaskulární studii Obrázek 2. Grafické znázornění (Forest plot) analýzy jednotlivých typů kardiovaskulárních příhod, úmrtí ze všech příčin, a konsistentnosti výsledků u primárního cíle napříč podskupinami U Trulicity vs placebo, přidanými ke standardní léčbě, bylo pozorováno významné a trvající snížení hladin HbA1c od výchozí hodnoty do 60 měsíců (-0,29 % vs 0,22 %; odhadovaný rozdíl mezi léčbami -0,51 % [-0,57; -0,45]; p < 0,001). Pacientů, kterým byla přidána další glykemická intervence, bylo významně méně ve skupině s Trulicity ve srovnání s placebem (Trulicity: 2 086 [42.2 %]; placebo: 2 825 [57,0 %]; p < 0,001). Léčba dulaglutidem 4,5 mg, 3 mg a 1,5 mg v kombinaci s metforminem Bezpečnost a účinnost dulaglutidu 3 mg a 4,5 mg jednou týdně ve srovnání s dulaglutidem 1,5 mg jednou týdně jako přídatné léčby k metforminu byla zkoumána v 52týdenní studii. Po 36 týdnech byl jak přípravek Trulicity 3 mg tak 4,5 mg superiorní vůči Trulicity 1,5 mg ve snížení HbA1c a tělesné hmotnosti. Cílových hodnot HbA1c < 7.0 % nebo ≤ 6.5 % ve 36 týdnech dosáhlo vyšší procento pacientů s Trulicity 3 mg a Trulicity 4,5 mg. Poměr pacientů, kteří dosáhli ≥ 5 % redukce tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty byl 31 %, 40 % a 49 % u Trulicity 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg, v tomto pořadí. Tyto účinky přetrvávaly po dobu 52 týdnů. Tabulka 11. Výsledky aktivní kontrolované studie porovnávající tři dávky dulaglutidu Výchozí HbA1c Průměrná změna HbA1c Pacienti s cílovým HbA1c Změna FBG Změna tělesné hmotnosti (%) (%) < 7,0 %(%) a ≤ 6,5 %(%) b (mmol/l) (kg) 36 týdnů Dulaglutid 1,5 mgjednou týdně(n = 612) 8,64 -1,53 57,0 38,1 -2,45 -3,1 Dulaglutid 3 mgjednou týdně(n = 616) 8,63 -1,71 # 64,7 # 48,4 ‡‡ -2,66 -4,0 # Dulaglutid 4,5 mgjednou týdně(n = 614) 8,64 -1,87 ## 71,5 # 51,7 ‡‡ -2,90 # -4,7 ## 52 týdnů Dulaglutid 1,5 mgjednou týdně(n = 612) 8,64 -1,52 58,6 40,4 -2,39 -3,5 Dulaglutid 3 mgjednou týdně(n = 616) 8,63 -1,71 ‡ 65,4 ‡ 49,2 ‡ -2,70 ‡ -4,3 ‡ Dulaglutid 4,5 mgjednou týdně(n = 614) 8,64 -1,83 ‡‡ 71,7 ‡‡ 51,3 ‡‡ -2,92 ‡‡ -5,0 ‡‡ # p < 0,05, ## p < 0,001 pro superioritu v porovnání s dulaglutidem 1,5 mg, upravená p-hodnota s kontrolovanou celkovou chybou 1. typu ‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 v porovnání s dulaglutidem 1,5 mg a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Výsledky jsou cílené na účinek léčby (analýza založena na smíšených modelech opakovaných měření nebo na podélné logistické regresi). Obrázek 3. Průměrná změna HbA1c (%) a tělesné hmotnosti (kg) od výchozí hodnoty do týdne 52 Četnost dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg byla 0,07; 0,05 a 0,07 epizod/na pacienta/rok v uvedeném pořadí. Závažnou hypoglykémii hlásil jeden pacient s dulaglutidem 1,5 mg, žádný pacient s dulaglutidem 3 mg a jeden pacient s dulaglutidem 4,5 mg. Zvláštní populace Užití u pacientů s poruchou funkce ledvin Ve studii trvající 52 týdnů byly srovnávány přípravky Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg s titrovaným inzulinem glarginem jako přídatnou léčbou k prandiálnímu inzulinu lispro, aby bylo možno zhodnotit účinnost kontroly glykémie a bezpečnost pacientů se středně těžkým až těžkým chronickým onemocněním ledvin (eGFR [podle CKD-EPI] < 60 a ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 ). Pacientům byl při randomizaci vysazen jejich inzulinový režim, který měli před studií. Při výchozím stavu byla celková průměrná eGFR 38 ml/min/1,73 m 2 , 30 % pacientů mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 týdnech byly jakTrulicity 1,5 mg, tak Trulicity 0,75 mg non-inferiorní ve srovnání s inzulinem glarginem ve snižování HbA1c, a tento účinek přetrvával i po 52 týdnech. Cílových hodnot HbA1c < 8,0 % v 26 a v 52 týdnech dosáhlo podobné procento pacientů s oběma dávkami dulaglutidu stejně jako s inzulinem glarginem. Tabulka 12. Výsledky 52týdenní studie s aktivní kontrolou s dvěma dávkami dulaglutidu ve srovnání s inzulinem glarginem (u pacientů se středně těžkým až těžkým chronickým onemocněním ledvin) Výchozí HbA1c Průměrná změnaHbA1c Pacienti s cílovýmHbA1c Změna FBG Změna tělesnéhmotnosti (%) (%) < 8,0% (%) a (mmol/l) (kg) 26 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=192) 8,60 -1,19 † 78,3 1,28 ## -2,81 ## Dulaglutid 0,75 mgjednou týdně (n=190) 8,58 -1,12 † 72,6 0,98 ## -2,02 ## Inzulin glargin + jednou denně (n=194) 8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,11 52 týdnů Dulaglutid 1,5 mgjednou týdně (n=192) 8,60 -1,10 † 69,1 1,57 ## -2,66 ## Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=190) 8,58 -1,10 † 69,5 1,15 ## -1,71 ## Inzulin glargin + jednou denně(n=194) 8,56 -1,00 70,3 -0,35 1,57 † 1stranná p-hodnota < 0,025 pro non-inferioritu dulaglutidu oproti inzulinu glarginu ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem ve srovnání s inzulinem glarginem + Dávkování inzulinu glarginu bylo upraveno pomocí algoritmu s cílovou hodnotou glukózy v plazmě nalačno ≤ 8,3 mmol/l a Hodnota HbA1c 8,0 % (DCCT) odpovídá 63,9 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 10.1 mmol/l) Počty zdokumentovaných symptomatických hypoglykémií u dulaglutidu 1,5 mg a dulaglutidu 0,75 mg a u inzulinu glarginu byly 4,44; 4,34 a 9,62 epizod na pacienta a rok. Žádní pacienti nehlásili případy těžké hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg, šest pacientů je hlásilo u dulaglutidu 0,75 mg a sedmnáct pacientů u inzulinu glarginu. Bezpečnostní profil dulaglutidu u pacientů s poruchou funkce ledvin byl podobný tomu, který byl pozorován v jiných studiích s dulaglutidem. Použití u pediatrické populace Bezpečnost a účinnost dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg jednou týdně u dětí a dospívajících ve věku 10 let a starších byla porovnána s placebem přidaným k dietě a cvičení samotnému, s metforminem nebo bez metforminu a/nebo bazálním inzulinem. Dvojitě zaslepené placebem kontrolované období trvalo 26 týdnů, poté pacienti zařazení k léčbě placebem zahájili 26týdenní otevřenou léčbu dulaglutidem 0,75 mg jednou týdně a pacienti přiřazení k léčbě dulaglutidem pokračovali v otevřené léčbě dulaglutidem v přidělené dávce. Ve 26. týdnu byl dulaglutid ve snížení HbA1c superiorní vzhledem k léčbě placebem. Tabulka 13. Výsledky glykémie u pediatrických pacientů ve věku 10 let a starších s diabetem 2. typu, s nedostatečnou kontrolou glykémie navzdory dietě a cvičení (s metforminem nebo bez metforminu a/nebo bazálním inzulinem) Výchozí HbA1c Průměrná změna HbA1c Pacienti s cílovým HbA1c Průměrná změna FBG Průměrná změnav body mass indexu (%) (%) < 7,0 %(%) a ≤ 6,5 %(%) b (mmol/l) (kg/m 2 ) 26 týdnů Dulaglutid souhrnné výsledky c (n = 103) 8,0 -0,8 ## 51,5 ## 41,8 ‡‡ -1,1 ## -0,1 Dulaglutid 0,75 mgjednou týdně(n = 51) 7,9 -0,6 ## 54,9 ## 43,1 ‡‡ -0,7 # -0,2 Dulaglutid 1,5 mgjednou týdně(n = 52) 8,2 -0,9 ## 48,1 ## 40,4 ‡‡ -1,4 ## -0,1 Placebo jednou týdně(n = 51) 8,1 0,6 13,7 9,8 1,0 0,0 52 týdnů d Dulaglutid souhrnné výsledky c (n = 103) 8,0 -0,4 59,5 45,2 -0,63 0,1 Dulaglutid 0,75 mgjednou týdně(n = 51) 7,9 -0,2 65,0 55,0 -0,21 0,0 Dulaglutid 1,5 mgjednou týdně(n = 52) 8,2 -0,6 54,6 36,4 -0,95 0,1 Placebo/dulaglutid 0,75 mg jednou týdněe (n = 51) 8,1 -0,1 50,0 29,4 0,24 -0,2 # p < 0,05; ## p < 0,001 pro superioritu v porovnání s placebem, upravené p-hodnoty s kontrolovanou celkovou chybou 1. typu. ‡ p < 0,05; ‡‡ p < 0,001 pro superioritu v porovnání s placebem. a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) c Kombinované výsledky pro Trulicity 0,75 mg and 1,5 mg. Porovnání dvou dávek společně a jednotlivě s placebem bylo předem specifikováno kontrolovanou celkovou chybou 1. typu. d Odhady účinnosti v primárním cílovém bodě (26 týdnů) jsou založeny na odhadu léčebného režimu, zatímco odhady na konci otevřeného prodloužení (52 týdnů) jsou založeny na odhadu účinnosti. e Pacienti zařazení k léčbě placebem v úvodním 26týdenním dvojitě zaslepeném období zahájili pro následnou 26týdenní otevřenou periodu léčbu dulaglutidem 0,75 mg jednou týdně.