ALYFTREK 125MG/50MG/10MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX33 Mechanismus účinku VNZ a TEZ jsou korektory CFTR, které se váží na různá místa proteinu CFTR a mají aditivní účinek při usnadnění zpracování a přenosu selektivních mutantních forem (včetně F508del-CFTR) v buňce, čímž zvyšují množství proteinu CFTR na buněčném povrchu, ve srovnání s jednotlivými molekulami samostatně.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ D-IVA zvyšuje pravděpodobnost otevírání kanálu (tzv. gating) tvořeného proteinem CFTR na buněčném povrchu. Kombinovaným účinkem VNZ, TEZ a D-IVA je zvýšení množství a funkce CFTR na povrchu buněk, což vede ke zvýšené aktivitě CFTR měřené jak pomocí transportu chloridových iontů zprostředkovaného CFTR in vitro tak pomocí stanovení chloridů v potu (SwCl) u osob s CF. Test transportu chloridových iontů při CFTR ve folikulárních buňkách štítné žlázy potkanů (Fischer Rat Thyroid, FRT) exprimujících mutantní CFTR Odpověď mutantního proteinu CFTR na D-IVA/TEZ/VNZ při transportu chloridových iontů byla zjišťována v elektrofyziologických studiích v Ussingově komoře s použitím panelu buněčných linií FRT transfekovaných jednotlivými mutacemi CFTR. D-IVA/TEZ/VNZ zvýšil transport chloridových iontů v buňkách FRT exprimujících selektivní mutace CFTR. V podmínkách in vitro byl práh reakce CFTR na transport chloridových iontů stanoven jako čisté zvýšení nejméně o 10 % běžné hodnoty oproti výchozí hodnotě, protože je prediktivní nebo lze reálně očekávat, že předpoví klinickou odpověď. U jednotlivých mutací nesouvisí velikost čisté změny oproti výchozímu stavu transportu chloridových iontů zprostředkovaného CFTR in vitro s velikostí klinické odpovědi. Na základě in vitro údajů získaných s využitím FRT buněk je pravděpodobné, že přítomnost jedné mutace v genu pro CFTR citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ povede u pacientů s CF ke klinické odpovědi. V tabulce 4 jsou uvedeny mutace CFTR zahrnuté do indikace k léčbě přípravkem Alyftrek. Výskyt mutací CFTR uvedených v této tabulce nemá nahrazovat diagnózu cystické fibrózy, ani být jediným určujícím faktorem při předepisování léčby. Tabulka 4: Mutace CFTR identifikované jako citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ na základě klinických nebo in vitro údajů 1140-1151dup E116Q H147del N1088D S1118F S1159F ⁎ S1159P # S1188L S1251N ⁎ S1255P S13F S13P S158N S182R S18I S18N S308PS341P S364P 1461insGAT E1221V H147P N1195T 1507_1515del9 E1228K H199Q N1303I 2055del9 E1409K H199R N1303K ¶ 2183A→G E1433K H199Y N186K 2789+5G→A † E193K # H609L N187K 2851A/G E217G H609R N396Y 293A→G E264V H620P N418S 3007del6 E282D H620Q N900K 3131del15 E292K H939R # P1013H 3132T→G3141del9 E384KE403D # H939R;H949L‡ P1013LP1021L 3143del9 E474K H954P P1021T 314del9 E527G I1023R P111L 3195del6 E56K # I105N P1372T Tabulka 4: Mutace CFTR identifikované jako citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ na základě klinických nebo in vitro údajů 3199del6 E588V # I1139V # P140S S434P S492F S50P S519G S531P S549I S549N ⁎ S549R ⁎ S557F S589I S589N # S624R S686Y S737F # S821G S898R S912L # S912L;G1244 V ‡ S912T S945L ⁎ S955P S977F # S977F;R1438 W ‡ T1036N # T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K T164P T338I # T351I T351ST351S;R851L‡T388M T465I T465N T501A T582S T604I T908N T990I V1008D V1010D V1153E # V11I V1240G # V1293G # V1293I V1415FV201M # 3272-26A→G † E60K # I1203V P205S # 3331del6 E822K # I1234L P439S 3410T→C E831X † I1234Vdel6a P499A 3523A→G E92K # a P574H 3601A→C F1016S # I125T P5L # 3761T→G F1052V # I1269N # P67L # 3791C/T F1074L # I1366N # P750L 3849+10kbC→T † F1078S I1366T P798S 3850G→A F1099L # I1398S P988R 3978G→C F1107L I148L P99L 4193T→G F191V # I148N Q1012P 546insCTA # 548insTAC F200IF311del # I148T;H609R‡ Q1100PQ1209P 711+3A→G † F311L # I175V # Q1291H A1006E # F312del I331N Q1291R # A1025D F433L I336K ⁎ Q1313K A1067P F508C;S1251N ‡ # I336L Q1352H A1067T # F508del ⁎ I444S Q151K A1067V F508del;R1438W ‡ I497S Q179K A107G F575Y # I502T ⁎ Q237E # A1081V F587I I506L Q237H # A1087P F587L I506T Q237P A120T # F693L(TTG) I506V Q30P A1319E F87L I506V;D116 Q359K/T360K ‡ A1374D F932S 8G ‡ Q359R # A141D G1047D I521S Q372H A1466S G1047R I530N Q452P A155P G1061R I556V Q493L A234D # G1069R # I586V Q493R A234V G1123R I601F # Q552P A238V G1173S I601T Q98P A309D G1237V I618N Q98R # A349V # A357T G1244E ⁎ G1244R I618T # I86M R1048GR1066C A455E ⁎ G1247R I980K # R1066G A455V G1249E K1060T # R1066H ⁎ A457T G1249R # K162E R1066L A462P G1265V K464E R1066M A46D G126D # K464N R1070P A534E G1298V K522E R1070Q # A554E # G1349D # K522Q R1070W # A559T G149R K951E R1162Q A559V G149R;G576A;R66 L1011S R117C A561EA566D 8C ‡ G178E # L102R L102R;F101 R117C;G576A;R668C‡ A613T G178R # 6S ‡ R117G # A62P G194R # L1065P R117H A72D G194V # L1065R R117L # A872E G213E L1077P ⁎ R117L;L997F ‡ c.1367_1369dupTT G213E;R668C ‡ L1227S R117P # G G213V L1324P # R1239S C225R G226R L1335P # R1283G C491R G239R L137P R1283M # C590Y G253R L137R R1283S # Tabulka 4: Mutace CFTR identifikované jako citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ na základě klinických nebo in vitro údajů C866Y G27E G27R G314E # G314R G424S G437D G451V G461R G461V G463V G480C G480D G480S G500D G545R G551A G551D ⁎ G551R G551S # G576A;R668C ‡ # G576A;S1359Y ‡ G622D # G622V G628A G628R G85E ⁎ G85V G91R G930E G970D # G970S G970V H1054D ⁎ H1079P H1085P H1085R H1375N H1375P # H139L H139R H146R L1388P R1438W V232A D110E # L1480P # R248K V232D # D110H # L159S R258G # V317A D110N L15P # R297Q V322M D1152AD1152H ⁎ L15P;L1253F‡ R31L # R334L # V392GV456A D1270N # L165S R334Q # V456F D1270Y L167R R347H # V520F D1312G L206W ⁎ R347L # V520I D1377H D1445N L210P L293P R347P ⁎ R352Q ⁎ V562I;A1006E‡ D192G # L327P R352W # V562L D192N L32P R516G V591A D373N L333F R516S V603F D426N L333H R553Q # V920L D443Y # L346P # R555G V920M D443Y;G576A;R66 8C ‡ # L441PL453S R560S R560T V93DW1098C ⁎ D513G L467F R600S W1282G D529G L558F R709Q W1282R ⁎ D565G L594P R74Q # W202C D567N L610S R74Q;R297Q ‡ W361R D572N L619S R74Q;V201M;D127 W496R D579G # L633P 0N ‡ Y1014C # D58H L636P R74W # Y1032C # D58V L88S R74W;D1270N ‡# Y1032N D614G # L927P R74W;R1070W;D12 Y1073C D651H L967F;L109 70N ‡ Y1092H D651N 6R ‡ R74W;S945L ‡ Y109C D806G L973F R74W;V201M ‡# Y109H D924N # M1101K ⁎ R74W;V201M;D127 Y109N # D979A 0N‡# Y122C M1101R D979V # M1137R R74W;V201M;L997 Y1381H D985H F‡ Y161C M1137V D985Y M1210K R751L # Y161D D993A M150K R75L Y161S # D993G M150R R75Q;L1065P ‡ Y301C D993Y M152L R75Q;N1088D ‡ Y517C E1104K M152V # R75Q;S549N ‡ Y563N ⁎ E1104V M265R # R792G # Y569C E1126K M348K R792Q Y89C E116K # M394L R810G Y913C M469V R851L Y913S M498IM952I # R933G # S1045Y Y919C M952T # S108F M961L Existují pacienti s CF, u nichž se vyskytují dvě vzácné non-F508del CFTR mutace neuvedenév tabulce 4. Pokud se u nich nevyskytují dvě mutace třídy I (nulové mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR) (viz bod 4.1 ), mohou odpovídat na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Alyftrek, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem. Tabulka 4: Mutace CFTR identifikované jako citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ na základě klinických nebo in vitro údajů Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem.⁎ Mutace podpořené klinickými údaji.† Nekanonické sestřihové mutace, u nichž je účinnost extrapolována z klinických údajů jiných modulátorů CFTR, protože tyto mutace nelze podrobit testu na FRT buňkách ‡ Komplexní/složené mutace, kdy jedna alela genu CFTR má více mutací; mohou existovat nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele. ¶ Údaje o N1303K jsou extrapolovány na základě klinických dat o IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a podpořeny údaji z testu na lidském bronchiálním epitelu (Human Bronchial Epithel, HBE). # Mutace extrapolované na základě testu provedeného na buňkách FRT s TEZ/IVA nebo IVAv monoterapii, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi.Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT s D-IVA/TEZ/VNZ, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi. Farmakodynamické účinky Účinky na množství chloridů v potu Ve studii 121-102 (osoby s CF, heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace CFTR, která předpokládá buď žádnou produkci proteinu CFTR, nebo protein CFTR, který nepřenáší chloridové ionty a není citlivý na jiné modulátory CFTR (IVA a TEZ/IVA) in vitro), byl rozdíl v léčbě D-IVA/TEZ/VNZ ve srovnání s IVA/TEZ/ELX pro průměrnou absolutní změnu SwCl od výchozí hodnoty do 24. týdne -8,4 mmol/l (95% CI: -10,5; -6,3; p < 0,0001). Ve studii 121-103 (osoby s CF, homozygotní nosiči mutace F508del, heterozygotní nosiči mutace F508del a buď mutace vrátkování (gating), nebo mutace s reziduální funkcí, nebo alespoň jedna mutace citlivá na IVA/TEZ/ELX bez mutace F508del) byl rozdíl v léčbě D-IVA/TEZ/VNZ ve srovnání s IVA/TEZ/ELX pro průměrnou absolutní změnu SwCl od výchozí hodnoty do 24. týdne -2,8 mmol/l (95% CI: -4,7; -0,9; p = 0,0034). V kohortě B1 studie 121-105 (osoby s CF ve věku 6 let až méně než 12 let s alespoň jednou mutací, která je citlivá na IVA/TEZ/ELX) byla průměrná absolutní změna SwCl od výchozího stavu do 24. týdne -8,6 mmol/l (95% CI: -11,0; -6,3). Účinky na kardiovaskulární systém Účinek na QT interval Při expozicích odpovídajících až 6násobku expozic pozorovaných při maximální doporučené dávce VNZ a dávkách odpovídajících až 3násobku maximálních doporučených dávek TEZ a D-IVA nebyl interval QT/QTc u zdravých subjektů prodloužen v žádném klinicky relevantním rozsahu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF ve věku 12 let a starších byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, studiích fáze 3 kontrolovaných IVA/TEZ/ELX (studie 121-102 a 121-103). Farmakokinetický profil, bezpečnost a účinnost D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF ve věku 6 až méně než 12 let jsou podloženy důkazy ze studií D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF ve věku 12 let a starších (studie 121-102 a 121-103) a dalšími údaji z otevřené studie fáze 3 (kohorta B1 studie 121-105). Studie 121-102 a 121-103 Studie 121-102 byla 52týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie IVA/TEZ/ELX u osob s CF, heterozygotních nosičů mutace F508del a mutace CFTR, která předpokládá buď žádnou produkci proteinu CFTR, nebo protein CFTR, který nepřenáší chloridové ionty a nereaguje na jiné modulátory CFTR [IVA a TEZ/IVA] in vitro. Celkem 398 osobám s CF ve věku 12 let a starším byl podáván IVA/TEZ/ELX během 4týdenního zaváděcího období a poté byly randomizovány k podávání D-IVA/TEZ/VNZ nebo IVA/TEZ/ELX během 52týdenního léčebného období. Průměrný věk byl 30,8 let (rozmezí 12,2 let až 71,6 let; 14,3 % mladších 18 let), 41 % žen a 59 % mužů. Po 4týdenním zaváděcím období byla průměrná výchozí hodnota ppFEV 1 67,1 procentního bodu (rozmezí: 28,0 až 108,6), průměrné skóre CFQ-R RD na počátku bylo 84,4 (rozmezí 22,2 až 100) a průměrná hodnota SwCl na počátku byla 53,9 mmol/l (rozmezí: 10,0 mmol/l až 113,5 mmol/l). Studie 121 103 byla 52týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie IVA/TEZ/ELX u osob s CF, které měly jeden z následujících genotypů: homozygotní nosiči mutace F508del, heterozygotní nosiči mutace F508del a buď mutace vrátkování (gating), nebo mutace s reziduální funkcí, nebo alespoň jedna mutace citlivá na IVA/TEZ/ELX bez mutace F508del. Celkem 573 osobám s CF ve věku 12 let a starším byl podáván IVA/TEZ/ELX během 4týdenního zaváděcího období a poté byly randomizovány k podávání D-IVA/TEZ/VNZ nebo IVA/TEZ/ELX během 52týdenního léčebného období. Průměrný věk byl 33,7 let (rozmezí 12,2 let až 71,2 let; 13,8 % mladších 18 let), 48,9 % žen a 51,1 % mužů. Po 4týdenním zaváděcím období byla průměrná výchozí hodnota ppFEV 1 66,8 procentního bodu (rozmezí: 36,4 až 112,5), průměrné skóre CFQ-R RD na počátku bylo 85,7 (rozmezí 27,8 až 100) a průměrná hodnota SwCl na počátku byla 42,8 mmol/l (rozmezí: 10,0 mmol/l až 113,3 mmol/l). V obou studiích primární cílový parametr hodnotil non-inferioritu absolutní změny ppFEV 1 od výchozí hodnoty do 24. týdne. Klíčový sekundární cílový parametr hodnotil superioritu v průměrné absolutní změně SwCl od výchozí hodnoty do 24. týdne. Souhrn klíčových výsledků účinnosti pro studie 121-102 a 121-103 viz tabulka 5. Tabulka 5: Analýzy účinnosti ze studií 121-102 a 121-103 Analýza * Statistika Studie 121-102 Studie 121-103 D-IVA/TEZ/ VNZn = 196 IVA/TEZ/ELX n = 202 D-IVA/TEZ/ VNZn = 284 IVA/TEZ/ELX n = 289 Primární Výchozí ppFEV 1 (procentní body) Průměr (SD) 67,0 (15,3) 67,2 (14,6) 67,2 (14,6) 66,4 (14,9) Absolutní změna ppFEV 1 od výchozí hodnoty do 24. týdne(v procentních bodech) n 187 193 268 276 LS průměr (SE) 0,5 (0,3) 0,3 (0,3) 0,2 (0,3) 0,0 (0,2) Rozdíl LS průměrů, 95% CI 0,2 (-0,7; 1,1) 0,2 (-0,5; 0,9) p-hodnota (jednostranná) non-inferiority † < 0,0001 < 0,0001 Klíčové sekundární Výchozí hodnota SwCl (mmol/l) Průměr (SD) 53,6 (17,0) 54,3 (18,2) 43,4 (18,5) 42,1 (17,9) Absolutní změna SwCl od výchozí hodnoty do24. týdne (mmol/l) n 185 194 270 276 LS průměr (SE) -7,5 (0,8) 0,9 (0,8) -5,1 (0,7) -2,3 (0,7) Rozdíl LS průměrů, 95% CI -8,4 (-10,5; -6,3) -2,8 (-4,7; -0,9) p-hodnota (oboustranná) < 0,0001 0,0034 Tabulka 5: Analýzy účinnosti ze studií 121-102 a 121-103 Analýza * Statistika Studie 121-102 Studie 121-103 D-IVA/TEZ/ VNZn = 196 IVA/TEZ/ELX n = 202 D-IVA/TEZ/ VNZn = 284 IVA/TEZ/ELX n = 289 Další sekundární § Počet plicních exacerbací do52. týdne Počet příhod 67 90 86 79 Roční incidence příhod 0,32 0,42 0,29 0,26 Rozdíl v incidenci, 95% CI -0,10 (-0,24; 0,04) 0,03 (-0,07; 0,13) Absolutní změna skóre CFQ-R RD od výchozí hodnoty do24. týdne (body) n 186 192 268 270 LS průměr (SE) 0,5 (1,1) -1,7 (1,0) -1,2 (0,8) -1,2 (0,8) Rozdíl LS průměrů, 95% CI 2,3 (-0,6; 5,2) -0,1 (-2,3; 2,1) ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty; CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); CFQ-R RD revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire – revised); SwCl: chloridy v potuPoznámka: Analýzy byly založeny na úplném souboru pro analýzu (full analysis set, FAS). FAS byl definován jako všechny randomizované subjekty se zamýšlenou mutací alely CFTR, jimž byla podána alespoň 1 dávka studijní léčby.* Pro stanovení výchozího stavu léčby bylo použito 4týdenní zaváděcí období léčby IVA/TEZ/ELX.† Předem stanovené meze non-inferiority byly -3,0 procentního bodu.§ Nebylo kontrolováno z hlediska multiplicity. Ve studiích 121-102 a 121-103 se průměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě ppFEV 1 a absolutní změna oproti výchozí hodnotě chloridů v potu ve 24. týdnu udržely až do 52. týdne. Studie 121-105 Studie 121-105 byla otevřená studie u osob s CF s alespoň jednou mutací citlivou na IVA/TEZ/ELX. Kohorta B1 hodnotila bezpečnost, snášenlivost a účinnost D-IVA/TEZ/VNZ u celkem 78 osob s CF ve věku 6 až méně než 12 let (průměrný věk 9,1 roku (rozmezí 6,2 až 12,0 roku), 43,6 % žen, 56,4 % mužů) během 24týdenního období léčby. V kohortě B1 všichni účastníci na začátku léčby užívali IVA/TEZ/ELX. Průměrná výchozí hodnota ppFEV 1 při užívání IVA/TEZ/ELX byla 99,7 procentního bodu (rozmezí: 29,3 až 146,0), průměrné skóre CFQ-R RD na počátku při užívání IVA/TEZ/ELX bylo 84,8 (rozmezí 16,7 až 100) a průměrná hodnota SwCl na počátku při užívání IVA/TEZ/ELX byla 40,4 mmol/l (rozmezí: 11,5 mmol/l, 109,5 mmol/l). V kohortě B1 ve studii 121-105 byly primárními cílovými parametry bezpečnost a snášenlivost. Cílové parametry účinnosti zahrnovaly absolutní změnu ppFEV 1 , absolutní změnu SwCl, absolutní změnu skóre respirační domény CFQ-R a počet plicních exacerbací (PEx) do 24. týdne. Souhrn klíčových výsledků účinnosti je uveden v tabulce 6. Tabulka 6: Analýzy účinnosti, studie 121-105 (kohorta B1) Analýza Statistika D-IVA/TEZ/VNZ n = 78 Sekundární účinnost Výchozí hodnota ppFEV 1 Průměr (SD) 99,7 (15,1) Výchozí hodnota SwCl Průměr (SD) 40,4 (20,9) Absolutní změna hodnoty ppFEV 1 odvýchozí hodnoty do 24. týdne (procentní body) LS průměr (95% CI) 0,0 (-2,0; 1,9) Absolutní změna SwCl od výchozí hodnoty do 24. týdne (mmol/l) LS průměr (95% CI) -8,6 (-11,0; -6,3) Tabulka 6: Analýzy účinnosti, studie 121-105 (kohorta B1) Analýza Statistika D-IVA/TEZ/VNZ n = 78 Sekundární účinnost Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R od začátku studie do 24. týdne (body) LS průměr (95% CI) 3,9 (1,5; 6,3) Počet plicních exacerbací do 24. týdne Roční incidence příhod 0,15 CI: Interval spolehlivosti; ppFEV 1 : hodnota usilovně vydechnutého objemu vzduchu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty; SD: směrodatná odchylka; CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s D-IVA/TEZ/VNZ u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě cystické fibrózy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).