ELAHERE 5MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčba, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo. ATC kód: L01FX26 Mechanismus účinku Mirvetuximab soravtansin je konjugát protilátka-léčivo. Protilátka je upravený IgG1 zacílený na folátový receptor alfa (FRα). Úlohou protilátkové části je vazba na FRα exprimovaný na povrchu buněk karcinomu ovaria. DM4 je inhibitor mikrotubulů navázaný na protilátku prostřednictvím štěpitelného linkeru. Po vazbě na FRα dochází k internalizaci mirvetuximabu soravtansinu a následnému intracelulárnímu uvolnění DM4 proteolytickým štěpením. DM4 narušuje mikrotubulární síť v buňce, což vede k zastavení buněčného cyklu a apoptotické smrti buňky. Farmakodynamické účinky Elektrofyziologie srdce Při schválené doporučené dávce nezpůsobil mirvetuximab soravtansin na základě výsledků analýzy koncentrace-QTc průměrné prodloužení intervalu QTc o > 10 msec. Klinická účinnost a bezpečnost Studie IMGN853-0416 (MIRASOL) Účinnost a bezpečnost mirvetuximabu soravtansinu byly hodnoceny ve studii IMGN853-0416, multicentrické, otevřené, aktivně kontrolované, randomizované, dvouramenné studii fáze 3, do které byly zařazeny pacientky s pokročilým high grade serózním epiteliálním karcinomem ovaria, primárním karcinomem peritonea nebo tubárním karcinomem rezistentním k léčbě na bázi platiny, jejichž nádory (včetně archivní tkáně) byly FRα pozitivní podle FOLR1 (FOLR1-2.1) testu RxDx (≥ 75 % životaschopných nádorových buněk se střední (2) a/nebo silnou (3) intenzitou membránového barvení pomocí imunohistochemie (IHC)). Onemocnění rezistentní k léčbě na bázi platiny bylo definováno jako EOC, který recidivoval do 6 měsíců od poslední dávky platiny. Ze studie byly vyloučeny pacientky s onemocněním primárně refrakterním k léčbě na bázi platiny, pacientky s ECOG ≥ 2 a pacientky s aktivními nebo chronickými poruchami rohovky, očními chorobami vyžadujícími trvalou léčbu, periferní neuropatií stupně ≥ 2 nebo neinfekční ILD/pneumonitidou. Pacientky byly randomizovány v poměru 1:1 k podávání buď přípravku ELAHERE v dávce 6 mg/kg AIBW intravenózně (n=227) v 1. den každého třítýdenního cyklu, nebo jedné z následujících chemoterapií (n=226) podle rozhodnutí zkoušejícího před randomizací: Paklitaxel (Pac) v dávce 80 mg/m 2 podávaný jednou týdně v průběhu 4týdenního cyklu, Pegylovaný liposomální doxorubicin (pegylated liposomal doxorubicin, PLD) v dávce 40 mg/m 2 podávaný každé 4 týdny, Topotekan (Topo) v dávce 4 mg/m 2 podávaný 1., 8. a 15. den každé 4 týdny nebo 5 po sobě jdoucích dnů v dávce 1,25 mg/m 2 1. až 5. den každého 21denního cyklu. Randomizace byla stratifikována podle počtu předchozích linií léčby (1 vs. 2 vs. 3) a podle chemoterapie dle volby zkoušejícího (Investigator’s Choice Chemotherapy, IC Chemo) (Pac vs. PLD vs. Topo). Léčba byla podávána až do progrese onemocnění, úmrtí, odvolání souhlasu nebo nepřijatelné toxicity. Primárním parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (progression free survival, PFS) na základě hodnocení zkoušejícího podle kritérií RECIST 1.1. Klíčovými sekundárními parametry účinnosti byly objektivní míra odpovědi (objective response rate, ORR) a celkové přežití (overall survival, OS). Celkově bylo randomizováno 453 pacientek. Medián věku byl 63 let (rozmezí: 29 až 88 let) a pacientky byly převážně bělošky (66 %; 12 % byly Asijky). Většina pacientek (80 %) měla karcinom ovaria epiteliálního původu; 11 % tubární karcinom; 8 % primární karcinom peritonea; všechny (100 %) měly nálezy serózní histologie vysokého stupně. Přibližně polovina pacientek (47 %) podstoupila 3 předchozí systémové terapie, 39 % podstoupilo 2 předchozí linie a 14 % pacientek 1 předchozí linii. Většině pacientek byl v minulosti podáván inhibitor poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP) (55 %) a bevacizumab (62 %). Interval bez platiny po poslední linii léčby byl ≤ 3 měsíce u 41 % pacientek a 3 až 6 měsíců u 58 % pacientek. Padesát pět procent (55 %) pacientek mělo výkonnostní stav ECOG 0 a 44 % ECOG 1. Primární analýza prokázala statisticky významné zlepšení PFS a OS u pacientek randomizovaných k léčbě přípravkem ELAHERE ve srovnání s chemoterapií IC. Tabulka 5 shrnuje výsledky účinnosti studie IMGN853-0416 (MIRASOL). Tabulka 5 Výsledky účinnosti studie IMGN853-0416 Parametr účinnosti přípravek ELAHERE n=227 chemotherapie IC n=226 Přežití bez progrese (PFS) podle hodnocení zkoušejícího Počet událostí (%) 176 (77,5) 166 (73,5) Medián, měsíce (95% IS) 5,62 (4,34; 5,95) 3,98 (2,86; 4,47) Poměr rizik (95% IS) 0,65 (0,521; 0,808) p-hodnota < 0,0001 Celkové přežití (OS) Počet událostí (%) 90 (39,6) 114 (50,4) Medián, měsíce (95% IS) 16,46 (14,46; 24,57) 12,75 (10,91; 14,36) Poměr rizik (95% IS) 0,67 (0,504; 0,885) p-hodnota 0,0046* Datum ukončení sběru údajů 6. března 2023. *: předem stanovená hranice účinnosti = 0,01313, dvoustranná (upraveno podle pozorovaného počtu úmrtí 204). Kaplanovy-Meierovy křivky pro zkoušejícím hodnocené PFS (medián následného sledování 11,2 měsíce) a OS (medián následného sledování 13,1 měsíce) jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2. Obrázek 1 Kaplanova-Meierova křivka pro přežití bez progrese podle léčebného ramene ve studii MIRASOL (intent-to-treat populace) Přežití bez progrese (%) mirvetuximab soravtansin IC chemo Čas v měsících Počet pacientek v riziku Mirvetuximab soravtansin 227 151 89 38 18 10 3 3 1 IC chemo 226 98 48 19 5 3 2 1 0 Obrázek 2 Kaplanova-Meierova křivka pro celkové přežití podle léčebného ramene ve studii MIRASOL (intent-to-treat populace) IC chemo mirvetuximab soravtansin Celkové přežití (%) Čas v měsících Počet pacientek v riziku Mirvetuximab soravtansin 227 204 175 128 82 53 28 15 9 4 0 IC chemo 226 185 157 107 68 39 18 9 5 2 0 Při další deskriptivní analýze s mediánem následného sledování 20,3 měsíce byly výsledky OS konzistentní s primární analýzou. Imunogenita Často byly zjištěny protilátky proti léku (anti-drug antibodies, ADA). Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost, nicméně údaje jsou stále omezené. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ELAHERE u všech podskupin pediatrické populace v léčbě karcinomu ovaria, léčbě tubárního karcinomu a léčbě karcinomu peritonea (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).